驗(yàn)證培訓(xùn)資料演示文檔

.,培訓(xùn)資料,2009年6月,.,主要內(nèi)容,清潔驗(yàn)證工藝驗(yàn)證原料藥GMP認(rèn)證的相關(guān)內(nèi)容,.,清潔驗(yàn)證,通過(guò)在與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面取樣并對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)（化學(xué)及微生物），以確保設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標(biāo)達(dá)到清潔要求所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。為一種特定的清潔程度能始終符合預(yù)先的清潔標(biāo)準(zhǔn)建立高度的保證。,.,清潔驗(yàn)證的意義,降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)使得產(chǎn)品受污染報(bào)廢的可能性最小降低市場(chǎng)投訴降低藥監(jiān)部門或其他機(jī)構(gòu)檢查不合格的風(fēng)險(xiǎn)延長(zhǎng)設(shè)備的使用壽命,.,設(shè)備類型的劃分,專用設(shè)備生產(chǎn)一種產(chǎn)品非專用設(shè)備生產(chǎn)幾種產(chǎn)品或用于幾個(gè)工序主要設(shè)備生產(chǎn)過(guò)程中的主要設(shè)備次要設(shè)備儀器和器具,.,清潔驗(yàn)證的內(nèi)容,清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么如何制定清潔程序清潔規(guī)程要點(diǎn)清潔驗(yàn)證的策略最差情況確定取樣及檢驗(yàn)方法殘留物限度的確定清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容再驗(yàn)證,.,清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么,驗(yàn)證的是清潔程序（清潔方法）的有效性，確認(rèn)設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標(biāo)達(dá)到清潔要求所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn),.,如何制定清潔程序,產(chǎn)品分組,下列產(chǎn)品可作為一組采用相同的清潔程序：類似的毒性類似的處方在清洗溶劑中有類似的溶解特性設(shè)備分組,下列設(shè)備可采用相同的清潔程序清潔：證明清潔驗(yàn)證的等效性相同的幾何形狀相同的構(gòu)造設(shè)備材料的構(gòu)成相同不同的尺寸,.,如何制定清潔程序,生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間要求設(shè)備連續(xù)使用的最長(zhǎng)時(shí)間 清潔后設(shè)備的儲(chǔ)存和條件已清潔設(shè)備的最長(zhǎng)存放時(shí)間設(shè)備的清潔狀況標(biāo)識(shí)過(guò)清潔有效期設(shè)備的處理設(shè)備使用前的檢查裝配要求,.,清潔驗(yàn)證的策略,決定的條件產(chǎn)品分組設(shè)備分組最差情況確定取樣位置選擇限度計(jì)算選擇分析方法,.,最差情況的確定（清潔程序相同）,最難清洗產(chǎn)品活性物質(zhì)的溶解度（水/清洗劑）劑型活性物質(zhì)在產(chǎn)品中的濃度輔料的物理及化學(xué)性質(zhì)一些特殊的工藝過(guò)程（加熱、勻化、混合等）清洗工的經(jīng)驗(yàn)最難清洗設(shè)備設(shè)備的構(gòu)造/材料/尺寸,.,最差情況的確定（產(chǎn)品組）,殘留物限度的確定最小批量最具有活性的產(chǎn)品最大日服用劑量,.,取樣及檢驗(yàn)方法,首先確認(rèn)清潔程序被嚴(yán)格執(zhí)行清潔后設(shè)備的目檢化學(xué)檢驗(yàn)棉簽擦拭取樣, 確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度沖洗溶劑取樣，確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度，適用于棉簽無(wú)法取樣的部件最終沖洗水取樣，確定殘留在設(shè)備表面所有水溶性物質(zhì)及清潔劑的殘留量,.,取樣及檢驗(yàn)方法,微生物檢驗(yàn)棉簽取樣檢驗(yàn)最終沖洗水取樣檢驗(yàn)總有機(jī)碳(TOC)測(cè)試測(cè)量擦洗或沖洗后的水樣中總有機(jī)碳的量,.,取樣點(diǎn)的確定,取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：設(shè)備最難清洗部位，如：篩網(wǎng)處、彎曲連接處等關(guān)鍵部位，如：灌裝頭、攪拌槳表面等最有代表性部位結(jié)構(gòu)材料的不同部位,.,清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn)的確定,取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：取樣點(diǎn)的方便性和重現(xiàn)性設(shè)備的總尺寸繪制取樣地圖,.,棉簽擦拭取樣,取樣面積，通?？扇?5cm2或100cm2擦拭方法，將棉簽頭按在取樣表面上平穩(wěn)而緩慢地擦拭。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)棉簽用另一面擦拭，但與上次擦拭移動(dòng)方向垂直，見(jiàn)下圖。,.,棉簽擦拭取樣,取樣回收率(取樣效率)是指每次從取樣表面“能回收的”產(chǎn)品量的比例。如果100g物質(zhì)被放置在與取樣表面相同的材料上，棉簽擦拭后再分析，你會(huì)發(fā)現(xiàn)只“回收”了50g。取樣回收率(取樣效率)80的回收率是理想的，如過(guò)低應(yīng)進(jìn)行調(diào)整（調(diào)整取樣溶劑等）。實(shí)際計(jì)算可接收限度時(shí)，取樣效率常取50，這樣更安全。多次取樣回收率的RSD不大于20%,.,微生物取樣,對(duì)難以接觸的表面用棉簽取樣對(duì)平直表面用RODAC板微生物取樣應(yīng)在化學(xué)取樣前進(jìn)行注：RODAC板 疊式生物測(cè)定計(jì)數(shù)板,.,清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法,檢驗(yàn)方法對(duì)于分析物是特定的檢驗(yàn)方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證專屬性靈敏度精密度線性范圍回收率（取樣和檢驗(yàn)）,.,設(shè)備內(nèi)總表面積,與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備總表面積不能只考慮單個(gè)設(shè)備，而應(yīng)考慮產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中所接觸的整個(gè)設(shè)備鏈的面積過(guò)高估計(jì)設(shè)備表面積是保險(xiǎn)的,.,清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容,背景描述設(shè)備界定清潔程序描述（編號(hào)）驗(yàn)證的目的產(chǎn)品組及其相關(guān)數(shù)據(jù)選擇驗(yàn)證產(chǎn)品（最難清潔的產(chǎn)品）規(guī)定驗(yàn)證次數(shù)確定取樣計(jì)劃和方法確定取樣點(diǎn)（圖示說(shuō)明）確定檢驗(yàn)方法/檢驗(yàn)儀器確定可接受標(biāo)準(zhǔn)偏差處理方法職責(zé),.,再驗(yàn)證,當(dāng)發(fā)生下列情形之一時(shí)，需進(jìn)行清潔程序的再驗(yàn)證：清潔方法、清潔劑或消毒劑發(fā)生改變產(chǎn)品組發(fā)生改變或產(chǎn)品批量改變，導(dǎo)致加入更難清潔的產(chǎn)品或可接收限度改變（嚴(yán)格）設(shè)備組發(fā)生改變或設(shè)備構(gòu)型改變清潔規(guī)程或清潔驗(yàn)證規(guī)程有定期再驗(yàn)證的要求,.,工藝驗(yàn)證,工藝驗(yàn)證的目的 引用FDA的說(shuō)法，藥品需要滿足病人的需要，即安全性和有效性，并具有鑒別、劑量、純度和質(zhì)量特性。這是通過(guò)適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品研發(fā)和工藝驗(yàn)證達(dá)到的。,.,工藝驗(yàn)證指南,FDA在2008年11月的Guidance for Industry“Process Validation：General Principles and Practices”.EMEA (歐洲共同體藥物評(píng)審委員會(huì)) 2001年頒布的指南“Note for Guidance on Process Validation,.,工藝驗(yàn)證指南,FDA在2008年的指南中把工藝驗(yàn)證定義為“收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來(lái)確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一的生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所發(fā)生的一系列活動(dòng)”。并把工藝驗(yàn)證活動(dòng)描述為三個(gè)階段。,.,工藝驗(yàn)證指南,第1階段：工藝設(shè)計(jì)；在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中得到的知識(shí)確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。第2階段：工藝確認(rèn)；在這一階段，對(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)工藝進(jìn)行確認(rèn)，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。第3階段：持續(xù)工藝核實(shí)；工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。,.,工藝驗(yàn)證指南,歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容1、PROCESS VALIDATION SCHEMEDescription of process with a summary of critical processing steps or critical parameters（參數(shù)） to be monitored （監(jiān)測(cè)）during validationFinished Product Specification（release）Analytical MethodsIn Process Controls Proposed（建議） with Acceptance Criteria（標(biāo)準(zhǔn)）Additional testing intended to be carried out (e.g. with proposed acceptance criteria and analytical validation as appropriate)（附加測(cè)試）Sampling plan where , when and how the samples are takenDetails of methods for recording and evaluation（評(píng)價(jià)） of results Proposed Timeframe,.,工藝驗(yàn)證指南,歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容1、PROCESS VALIDATION REPORTBatch Analytical DataCertificates of AnalysisBatch Production RecordsReport on unusual findings,modifications or changes found necessary with appropriate rationale(偏差分析)Corrective actions and any changes proposed （偏差改正）Conclusions,.,工藝驗(yàn)證內(nèi)容,驗(yàn)證方案ICH Q7A（12.20）應(yīng)當(dāng)有書面的驗(yàn)證方案，闡明如何進(jìn)行某個(gè)工藝的驗(yàn)證，驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準(zhǔn)。ICH Q7A（12.21）驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定驗(yàn)證的關(guān)鍵工序和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，所要進(jìn)行的驗(yàn)證類型（回顧性驗(yàn)證、預(yù)驗(yàn)證、同步驗(yàn)證）和工序運(yùn)轉(zhuǎn)的次數(shù)。,.,工藝驗(yàn)證內(nèi)容,驗(yàn)證的實(shí)施和數(shù)據(jù)收集需要在驗(yàn)證方案批準(zhǔn)之后有關(guān)人員經(jīng)過(guò)必要的培訓(xùn)確認(rèn)有關(guān)的設(shè)備/設(shè)施、儀器儀表都經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)男ｒ?yàn)實(shí)施驗(yàn)證工藝數(shù)據(jù)的采集分析數(shù)據(jù)采集：取樣是關(guān)鍵（按照計(jì)劃取樣）,.,工藝驗(yàn)證內(nèi)容,驗(yàn)證報(bào)告和評(píng)估ICH Q7A 12.22：應(yīng)當(dāng)擬定一份能交叉引用驗(yàn)證方案的驗(yàn)證報(bào)告，概括得到的結(jié)果。說(shuō)明發(fā)現(xiàn)的任何偏差并作出必要的結(jié)論，包括為整改而需做的變更。ICH Q7A 12.23：任何對(duì)驗(yàn)證方案的偏離都應(yīng)當(dāng)歸檔備案，并做適當(dāng)說(shuō)明。驗(yàn)證報(bào)告必須由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準(zhǔn)。,.,工藝再驗(yàn)證,再驗(yàn)證的分類藥監(jiān)部門或法規(guī)要求，或其他市場(chǎng)藥監(jiān)部門要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證發(fā)生變更時(shí)的“改變”性再驗(yàn)證每隔一段時(shí)間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證,.,強(qiáng)制性再驗(yàn)證,例如：無(wú)菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)強(qiáng)制檢定的計(jì)量?jī)x器,.,“改變”性再驗(yàn)證,原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變或包形式改變?cè)O(shè)備的改變生產(chǎn)處方的修改或批量的改變常規(guī)檢測(cè)表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象,.,“定期”再驗(yàn)證,在設(shè)備及規(guī)程沒(méi)有變更的情況下也要進(jìn)行定期再驗(yàn)證，一般一到兩年進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧性驗(yàn)證。,.,工藝驗(yàn)證和其他驗(yàn)證的關(guān)系,對(duì)于藥品生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，工藝驗(yàn)證是核心。工藝驗(yàn)證VS設(shè)備驗(yàn)證工藝驗(yàn)證VS公共系統(tǒng)驗(yàn)證工藝驗(yàn)證VS檢驗(yàn)方法驗(yàn)證（儀器確認(rèn)/校驗(yàn)）工藝驗(yàn)證VS清潔方法驗(yàn)證（工藝要求）,.,原料藥GMP認(rèn)證相關(guān)內(nèi)容,中間體或原料藥的混批,.,中間體或原料藥的混批,在ICHQ7文件中，混合是指把具有相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料組合在一起產(chǎn)生一種均勻的中間體或原料藥。把單個(gè)批次中的組分進(jìn)行中間過(guò)程的混合（例如從一個(gè)結(jié)晶批次中收集數(shù)次離心載料）或把幾個(gè)批次的組分混合在一起進(jìn)行進(jìn)一步加工被視為生產(chǎn)工藝的一部分，而不被視為混合。,.,中間體或原料藥的混批,超標(biāo)（oos）批次不能為了達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而與其他批次混合。每個(gè)進(jìn)入混批的批次必須是按照既定工藝生產(chǎn)的，在混批前依次進(jìn)行過(guò)檢驗(yàn)并證明符合適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,.,中間體或原料藥的混批,本條要點(diǎn)：（1）這里的OOS包括物理和化學(xué)性質(zhì)兩個(gè)方面的超標(biāo)，這一規(guī)定十分有必要，因?yàn)?“混合”的物料在混合前如果已經(jīng)達(dá)到相同的質(zhì)量，混合后不會(huì)發(fā)生物理或化學(xué)性質(zhì)上的變化，這就保證了物料的均一性。（2）需要進(jìn)行混合的物料在混合前必須采用相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)（不一定全檢），檢驗(yàn)項(xiàng)目必須是能夠體現(xiàn)混合后不會(huì)發(fā)生變化的那些項(xiàng)目?；旌虾筮€需要對(duì)可能發(fā)生變化的項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。（3）嚴(yán)格按照混批操作規(guī)程操作，包括隔離OOS批次，防止出現(xiàn)混批后的OOS。,.,中間體或原料藥的混批,可以接受的混批操作有（但不限于）：混合小批次以加大批次；混合幾批相同中間體或原料藥的尾料（即相對(duì)小量的孤立批次）形成一個(gè)單個(gè)批次。,.,中間體或原料藥的混批,解讀：對(duì)于中間體或原料藥而言，ICHQ7中列舉的這兩種情況可以比較容易的達(dá)到混批的均勻性，因?yàn)槎紒?lái)自相同質(zhì)量規(guī)格的物料。但是這兩種情況下產(chǎn)生的新批次的批號(hào)和有效期是有區(qū)別的。第一種是同期（近期）生產(chǎn)的同一產(chǎn)品，混合后采用獨(dú)立的商業(yè)批號(hào)，有效期按最后混合日期確定。第二種適用于不同時(shí)期的同一產(chǎn)品，混合后采用獨(dú)立的商業(yè)批號(hào)，有效期按最早生產(chǎn)的批次來(lái)確定。由于尾料的存放時(shí)間可能會(huì)比較長(zhǎng)，物料的物化性質(zhì)可能發(fā)生改變，需要在混批前后進(jìn)行額外的檢測(cè)或重加工。上述兩種混批方式可以結(jié)合：例如第一批的尾料和第二批的正批混合。,.,中間體或原料藥的混批,混合工藝需要妥善控制和記錄，混合的批次在適當(dāng)?shù)那闆r下需要檢測(cè)其與既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合性。混合過(guò)程的批記錄需要具備針對(duì)組成混和批的每單個(gè)批次的可追溯性。如果混合對(duì)穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響，需要對(duì)混合后最終批次進(jìn)行穩(wěn)定性檢測(cè)?；炫挠行诨驈?fù)測(cè)期需要根據(jù)混批中最早的尾批或批次制定。,.