激素的治療ppt課件

糖皮質(zhì)激素的概念和分類 糖皮質(zhì)激素的作用機理 糖皮質(zhì)激素的藥理作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素的用藥原則,糖皮質(zhì)激素的概念和分類,糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)為腎上腺皮質(zhì)激素的一種，是臨床最為常用的類固醇激素。 按作用時間的長短可分為： 短效 氫化可的松、可的松 中效 潑尼松、潑尼松龍 、甲潑尼龍 、曲安西龍(去炎松) 長效 地塞米松 、倍他米松,C6甲基化： 親脂性,快速到達作用靶位 組織滲透, 靶器官濃度高 迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)： 糖皮質(zhì)激素作用 鹽皮質(zhì)激素作用 加強抗炎活性,C11位羥基化： 才具有抗炎作用 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化 肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化 無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效,C9位氟化： 抗炎活性 對HPA軸的抑制 肌肉毒性 同時增加療效和副作用,糖皮質(zhì)激素,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH2OH,21,9,CH3,CH3,氫化可的松,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH2OH,21,9,CH3,CH3,強的松龍,強的松,O,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH2OH,21,9,CH3,CH3,F,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH2OH,21,9,CH3,CH3,地塞米松,C1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性減弱 C6甲基化 迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加 C9未氟化 HPA軸抑制弱 肌肉毒性少 C11羥基化 使其無需肝臟轉(zhuǎn)化， 減輕肝臟負擔(dān),11,20,6,17,21,9,甲強龍/美卓樂分子結(jié)構(gòu)的 特點和優(yōu)勢,臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點,Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,美卓樂為線性蛋白結(jié)合，其游離部分是與劑量成正比的。 強的松龍為非線性蛋白結(jié)合，其游離部分與蛋白結(jié)合率有關(guān) 并受其影響，尤其在劑量低于10mg.,糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合率比較,強的松龍,美卓樂,fi,100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0,1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77,10,0,1,5,美卓樂為線性蛋白結(jié)合，其游離部分是與劑量成正比的。 強的松龍為非線性蛋白結(jié)合，其游離部分與蛋白結(jié)合率有關(guān) 并受其影響，尤其在劑量低于10mg.,糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合率比較,Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,美卓樂的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加 對強的松龍而言，血漿清除率隨著時間的延長而明顯增加,糖皮質(zhì)激素的血漿清除率比較,Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點,糖皮質(zhì)激素的概念和分類 糖皮質(zhì)激素的作用機理 糖皮質(zhì)激素的藥理作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素的用藥原則,糖皮質(zhì)激素的細胞作用機理,基因性調(diào)控 經(jīng)典作用途徑 由糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) 通過調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用 發(fā)揮效應(yīng)相對較慢 非基因性調(diào)控 可能有多種受體、激酶、信號分子參與 效應(yīng)發(fā)生時間短，往往在數(shù)秒到數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生作用,糖皮質(zhì)激素基因性調(diào)控機制,糖皮質(zhì)激素受體（GCR） 廣泛分布于各類細胞的胞漿內(nèi) 通過激素-受體復(fù)合物影響靶基因轉(zhuǎn)錄 現(xiàn)已知10-100個基因啟動子中具有糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GC response elements, GRE）位點 直接上調(diào)或下調(diào)靶基因轉(zhuǎn)錄 間接通過核轉(zhuǎn)錄因子(如NF-B)影響相關(guān)基因表達 影響轉(zhuǎn)錄后過程 mRNA翻譯、蛋白質(zhì)合成及蛋白質(zhì)分泌,NF-B調(diào)節(jié)的基因,細胞因子: TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF 免疫受體: Ig 鏈、TCR、IL-2R、MHC I、II 粘附分子: ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1 其它: NOS, 金屬蛋白酶,糖皮質(zhì)激素的概念和分類 糖皮質(zhì)激素的作用機理 糖皮質(zhì)激素的藥理作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素的用藥原則,糖皮質(zhì)激素的藥理作用,抗炎作用 早期：減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應(yīng)； 后期：抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥 。 免疫抑制作用 對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用 抗休克 多用于嚴重休克，超大劑量時有效，尚有爭論 其他作用 刺激造血 興奮中樞 促進胃酸和胃蛋白酶分泌增多 ,糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機理,抑制促炎癥因子 IL-1 IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF 減少炎癥部位白細胞聚集 通過抑制促炎癥因子、NK-B抑制黏附因子 E-selectin, VCAM-1, ICAM-1 抑制烷酸產(chǎn)物 如白三烯（leukotriene） 降低血管通透性,糖皮質(zhì)激素的抗炎機制研究進展,Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.,認識糖皮質(zhì)激素的抗炎機制,Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.,糖皮質(zhì)激素與受體高度結(jié)合通過三種機制發(fā)揮抗炎作用： 直接基因調(diào)控 激素-受體復(fù)合物進入細胞核，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄 間接基因調(diào)控 激素-受體復(fù)合物調(diào)節(jié)其他糖皮質(zhì)激素-反應(yīng)基因，包括激素-受體復(fù)合物與NF-B的相互作用等 非基因調(diào)控 糖皮質(zhì)激素通過膜相關(guān)受體和二級信使產(chǎn)生作用,糖皮質(zhì)激素的 抗炎機制,Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.,黑線表示激活 紅線表示抑制 紅色虛線表示抑制 紅X表示阻斷mRNA產(chǎn)生,綠線表示激活 紅線表示抑制 虛線表示抑制,糖皮質(zhì)激素的抗炎信號傳導(dǎo)機制,Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.,糖皮質(zhì)激素的概念和分類 糖皮質(zhì)激素的作用機理 糖皮質(zhì)激素的藥理作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素的用藥原則,糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用,替代療法 用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 嚴重感染或炎癥 嚴重急性感染 ：應(yīng)用有效的抗菌藥物治療感染的同時，可用糖皮質(zhì)激素作輔助治療-尚有爭論 防止某些炎癥后遺癥 ：早期應(yīng)用可防止疤痕粘連的發(fā)生 自身免疫性疾病及過敏性疾病 自身免疫性疾病 ：風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎小球腎炎等 ，異體器官移植手術(shù)后的抗排異反應(yīng) 過敏性疾病 ：蕁麻疹、支氣管哮喘和過敏性休克等,糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用（續(xù)）,抗休克治療 感染中毒性休克時，有效抗菌的同時，及早、短時間突擊使用大劑量糖皮質(zhì)激素 血液病 急性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復(fù)發(fā) 局部應(yīng)用 接觸性皮炎、濕疹等,糖皮質(zhì)激素最常用的臨床疾病,糖皮質(zhì)激素,哮喘,自體免疫疾病,美國 成人：2190萬 兒童：890萬,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 Graves病 腎小球腎炎 1型糖尿病 多發(fā)性硬化病 SLE 銀屑病 ,膿毒癥,Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.,糖皮質(zhì)激素的概念和分類 糖皮質(zhì)激素的作用機理 糖皮質(zhì)激素的藥理作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素的用藥原則,糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用,原發(fā)性及某些繼發(fā)性腎小球疾病的病因和發(fā)病機理涉及很多免疫學(xué)范疇，目前以糖皮質(zhì)激素治療為主； 激素的治療機理主要為抗炎作用，其次為免疫抑制作用 原發(fā)性腎病綜合征 急進性腎炎 IgA腎病表現(xiàn)為腎病綜合征者及腎功能惡化較快者 狼瘡性腎炎 血管炎腎損害 過敏性紫癜引起的腎損害 肺出血-腎炎綜合征,何敏華, 葉任高. 醫(yī)師進修雜志. 2002;25(2):57-9.,原發(fā)性腎小球疾病,繼發(fā)性腎小球疾病,糖皮質(zhì)激素：腎病治療的重要藥物,T淋巴細胞,生長,激素受體,單核巨噬細胞,免疫反應(yīng),免疫復(fù)合物 沉積,組織 損傷,啟動 炎性反應(yīng),IL1，2，3，6,TNF-a,INF-a,炎癥因子轉(zhuǎn)錄,P,釋放 炎癥介質(zhì),糖皮質(zhì)激素的概念和分類 糖皮質(zhì)激素的作用機理 糖皮質(zhì)激素的藥理作用 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素的用藥原則,糖皮質(zhì)激素的常見用法,一般劑量長期療法 結(jié)締組織病、腎小球腎炎、頑固性支氣管哮喘等 小劑量替代療法 用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后 大劑量沖擊療法 搶救危重癥 治療累及重要臟器的活動性自身免疫性或過敏性疾病 隔日療法 將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予 ，符合皮質(zhì)激素的分泌的晝夜節(jié)律性,腎臟病的激素治療：沖擊治療,超大劑量、脈沖式靜脈注射 用于重癥和進展迅速疾病，快速糾正嚴重免疫炎癥反應(yīng) 優(yōu)點是不抑制HPA軸，也不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松 適應(yīng)癥: 急進性腎炎(型、型、型) 重癥狼瘡性腎炎(型、型) 重癥紫癜性腎炎 系統(tǒng)性血管炎 腎移植超急性/急性排異 甲強龍沖擊治療方案： 500-1000 mg/d3d 間隔3-5天繼續(xù)第2、3個療程 強的松 1.5-2.0 mg/kg/d或 美卓樂 1.2-1.6 mg/kg/d,MP沖擊治療是皮質(zhì)激素治療的特殊手段,極短時間內(nèi)超過通?？诜┝?0倍的用量，充分發(fā)揮其抗炎及免疫抑制效應(yīng)，抑制細胞因子、粘附分子和趨化因子等多種炎癥介質(zhì)的釋放，使炎癥反應(yīng)可以控制； 其作用快速、強大，甚至直接誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡，減少抗體形成,沖擊療法,激素療法,血漿中激素濃度對比,(pg/dl),1.000,500,100,50,10,9 12 3 6 9 12 3 6 9,AM,N,PM,MN,AM,20mg,20mg,20mg,PSL,甲強龍沖擊治療的給藥方式,給藥的各種方式 - 1 g 甲強龍連續(xù)三天靜脈給藥 - 1 g 甲強龍連續(xù)三次靜脈隔日給 - 1 g 甲強龍每月一次靜脈給藥， 連續(xù)3至6個月 1 g 稀釋于 100 - 250 cc 生理鹽水， 緩慢給藥 (至少30)，嚴密觀察，注意心血管系統(tǒng)癥狀。,唯一適用于沖擊治療的糖皮質(zhì)激素,甲強龍沖擊治療的優(yōu)勢,MP在眾多GC中，與GR親和力最強，是潑尼松的23倍，潑尼松龍的6倍，大劑量MP可迅速抑制一些酶的活性，并使激素特異性受體達到飽和 （腎臟病與透析腎移植雜志2002.11（5）：440） 大劑量MP治療獲得良好療效，并非僅是劑量增加的效果，而可能是另一種性質(zhì)不同的非基因效應(yīng)在起重要作用 （Arthritis Rheum 1998.41.761）,嚴格掌握沖擊治療的適應(yīng)癥 把握沖擊治療的最佳時機 沖擊前最好明確病理類型，擇情用藥 沖擊前查心臟、相關(guān)檢查電解質(zhì)、肝功，防止由低鉀及電解質(zhì)紊亂引發(fā)惡性心律失常及急性心衰，避免肝功進一步損害 沖擊前最好使用胃粘膜保護劑，避免消化道潰瘍 惡性高血壓患者應(yīng)在沖擊前控制血壓在較平穩(wěn)狀態(tài) 感染患者沖擊前應(yīng)控制感染，沖擊后仍需使用抗生素一段時間 年齡大于65歲以上患者慎用,甲強龍沖擊療法的注意事項,腎臟病的激素治療：一般治療,標準劑量、長程口服 用于治療大多數(shù)免疫性疾病，維持長期緩解 適應(yīng)癥: 腎病綜合征（MCD、MsPGN、MN、FSGS） 急進性腎炎（型、型、型） 狼瘡性腎炎 紫癜性腎炎 系統(tǒng)性血管炎 腎移植慢性排異,腎臟病的激素治療：一般治療,用法： 誘導(dǎo)緩解：強的松1 mg/kg/d（或美卓樂0.8 mg/kg/d ）， 分次口服，連續(xù)8-12周 維持緩解：強的松1015 mg/d（或美卓樂 812 mg/d ）， 頓服，連續(xù)612月/ 終生,David Czock et al. Clin Pharmacokinet 2005:44(1):61- 98,糖皮質(zhì)激素的劑量范圍,糖皮質(zhì)激素的用藥原則,根據(jù)病因，藥物作用特點的個體化給藥方案 原則 起始量要足 減藥要緩 維持要長,起始量要足 潑尼松1mg(kgd)或美卓樂1mg(kgd)作為起始量 體重在國內(nèi)常采用平均體重法， 即(身高-105+實際體重)2 口服8周，必要時延長至12周 以清晨頓服為好，這樣符合激素分泌的晝夜節(jié)律性，從而能減輕激素的不良反應(yīng),糖皮質(zhì)激素的用藥原則(一),減藥要緩 通常大劑量激素使用8周后，便須減量 每周減量為原先每日劑量的5 10 當劑量減至20mgd左右時癥狀易復(fù)發(fā)，更應(yīng)緩慢減藥，劑量愈小，