廣東省2011年住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)第十四章不良反應(yīng).ppt

中山大學(xué)藥學(xué)院 王雪丁 2007.5.13,第十四章 藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病,藥物臨床試驗(yàn)?zāi)康?療效評價（、期及隨機(jī)對照試驗(yàn)） 安全性評價臨床不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析（、期試驗(yàn)、隨機(jī)對照試驗(yàn)及生物等效性研究）,第一節(jié) 藥品不良反應(yīng)概念、分類及影響因素 一、藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction, ADR）的定義 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法規(guī)定藥品不良反應(yīng)的定義是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 廣義的藥品不良反應(yīng)則包括藥品質(zhì)量、超量、用藥途徑與方法不當(dāng)?shù)纫?，與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。,不良事件（Adverse Event， AE） 藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，事件不一定與藥物有因果關(guān)系。 藥源性疾病（Drug induced disease）因藥物不良反應(yīng)致使機(jī)體器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。,二、ADR的種類及其臨床表現(xiàn) （一）副作用（Side effect）： 藥物在治療劑量下，引起的與防治目的無關(guān)的引起不適的作用 副作用與治療作用在一定條件下可以轉(zhuǎn)化 如阿托品，解痙與抑制腺體分泌 乙醚麻醉時抑制腺體分泌,（二）毒性反應(yīng)（Toxic effect）： 藥物引起機(jī)體病理變化，是藥物的固有作用，與劑量明顯相關(guān)。 急性毒性（acute toxicity）：用藥后短時間發(fā)生 硝苯地平引起頭脹、頭痛及心悸等癥狀 慢性毒性（chronic toxicity）： 藥物長期使用產(chǎn)生蓄積 藥物引起的肝、腎功能損害,（三）繼發(fā)反應(yīng)（secondary effect）： 繼發(fā)于藥物治療作用之后的、對機(jī)體有損害的作用 例如： 應(yīng)用廣譜抗生素后，引起正常菌群失調(diào)而致的真菌感染 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質(zhì)功能減退,（四）后效應(yīng)（After effect）： 指停藥后，血藥濃度已降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在 如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥引起的“宿醉” 。,（五）變態(tài)反應(yīng)（Allergic reaction） 又稱超敏反應(yīng)。它是機(jī)體受同一抗原再次刺激后發(fā)生的一種表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應(yīng)。 藥物變態(tài)反應(yīng)的共同特點(diǎn)： 有的病人血內(nèi)可發(fā)現(xiàn)抗體，并可在皮試時引起陽性反應(yīng)； 藥物不同，但癥狀相同，最常見者為發(fā)熱、皮疹，一般不嚴(yán)重，但也可引起過敏性休克或其他嚴(yán)重反應(yīng)； 反應(yīng)的發(fā)生與劑量無明顯相關(guān)，常用量或極少量（如皮試）都可發(fā)生； 病人出現(xiàn)該藥的變態(tài)反應(yīng)前常有與該藥的接觸史； 過敏體質(zhì)者較易發(fā)生。,變態(tài)反應(yīng)的類型,型變態(tài)反應(yīng)（速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)） 特點(diǎn)：發(fā)生的快，第二次接觸同種變應(yīng)原后，常在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)引起休克或死亡。但在此期間內(nèi)若搶救及時，癥狀消失的也快。參與該反應(yīng)的抗體是IgE。補(bǔ)體不參與該反應(yīng)。只產(chǎn)生功能障礙，不破壞細(xì)胞，但常引起過敏性休克。有明顯的個體差異。 吸附在肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的IgE抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合，引起細(xì)胞釋放組胺、白三烯等生物活性物質(zhì)，導(dǎo)致小動脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、漿液滲出，以及平滑肌收縮、驚攣等。主要病變部位是皮膚、呼吸道、消化道、心血管系統(tǒng)；引起蕁麻疹，過敏性哮喘，過敏性胃腸炎；若作用于全身，則會引起休克或死亡。,型變態(tài)反應(yīng) （溶細(xì)胞型變態(tài)反應(yīng)） 特點(diǎn)：參與該反應(yīng)的抗體是IgG(少有IgM、IgA)。補(bǔ)體參與反應(yīng)過程，故常導(dǎo)致血細(xì)胞溶解現(xiàn)象發(fā)生。 在型變態(tài)反應(yīng)中，細(xì)胞表面抗原或吸附在細(xì)胞表面的抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合，在補(bǔ)體參與下使細(xì)胞溶解或損傷，或由巨噬細(xì)胞將其吞噬裂解，最常累及的是紅細(xì)胞(如溶血性貧血、新生兒溶血癥等)；其次是粒細(xì)胞或血小板(如氨基比林引起的粒細(xì)胞減少癥等)。,型變態(tài)反應(yīng) （免疫復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng)） 特點(diǎn)：IgG(少有IgM)抗體參與該反應(yīng)。由于補(bǔ)體參于該反應(yīng)，?？蓪?dǎo)致較為嚴(yán)重的組織損傷。 非細(xì)胞性抗原在血循環(huán)中與相應(yīng)抗體結(jié)合，形成免疫復(fù)合物。其中小分子的免疫復(fù)合物(小于19S)可通過腎小球?yàn)V過排出體外；大分子的免疫復(fù)合物(大于19S)可被吞噬細(xì)胞吞噬、消化；而只有中等大小的免疫復(fù)合物(19S)，即不能通過腎小球?yàn)V過排出，也不被吞噬。較長時間循環(huán)于血流中，沉積在血管壁或基底膜，激活補(bǔ)體，吸引中性粒細(xì)胞聚集并釋放溶酶體酶，造成免疫復(fù)合物沉積部位的組織損傷。病變以水腫、細(xì)胞浸潤、出血壞死為主。,型變態(tài)反應(yīng)（遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)） 特點(diǎn)：與抗體無關(guān)。是由致敏T細(xì)胞與相應(yīng)抗原結(jié)合后釋放出的各種淋巴因子所造成的以單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，以及細(xì)胞變性壞死為主要特征的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。該類反應(yīng)發(fā)生遲緩，從第二次接觸同種抗原到發(fā)病約需4872小時。多數(shù)無個體差異，不易發(fā)生過敏性休克。 型變態(tài)反應(yīng)從實(shí)質(zhì)上講，是機(jī)體為了消滅再次侵入的病原微生物及其他變應(yīng)原而采取的防御措施，但由于反應(yīng)過于強(qiáng)烈，造成了組織損傷。一般說來，具有傳染性變態(tài)反應(yīng)的人都具有細(xì)胞免疫的能力。,常見病例及防治方法,注射青霉素引起過敏性休克的原因？如何防治？ 常在病人再次注射青霉素后數(shù)秒至數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生癥狀?；颊叱霈F(xiàn)全身發(fā)癢、煩燥不安、皮疹、胸悶、呼吸困難、面色蒼白、血壓下降、神志不清、大小便失禁，以致死亡。青霉素降解產(chǎn)物青霉素烯酸極易與體內(nèi)的組織蛋白結(jié)合成為完全抗原，刺激機(jī)體的BC，經(jīng)12周的分化增殖，產(chǎn)生大量相應(yīng)抗體IgE，使機(jī)體致敏。當(dāng)機(jī)體再次注射時，青霉素抗原會迅速與吸附在細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的酶類，使細(xì)胞釋放各種生物活性物質(zhì)，并使血漿中激肽、乙酰膽堿大量積累，導(dǎo)致過敏性休克發(fā)生。,要防止青霉素過敏性休克發(fā)生，必須做到如下三點(diǎn)： (1)檢出過敏體質(zhì)者。給患者皮內(nèi)注入青霉素0.1ml(2050)，20分鐘后觀察，如出現(xiàn)局部變態(tài)反應(yīng)，證明患者為過敏體質(zhì)，不能注射青霉素。 (2)對已注射青霉素的過敏體質(zhì)者，采用切斷或干擾其反應(yīng)的某個環(huán)節(jié)，防止變態(tài)反應(yīng)發(fā)生。如向患者體內(nèi)輸入生物活性物質(zhì)拮抗藥、解除痙攣、減少腺體分泌、降低血管透性藥物等，使機(jī)體的生理功能恢復(fù)正常。 (3)青霉素如配成溶液，624小時即可大部分降解，為防止其降解產(chǎn)物出現(xiàn)，最好使用新配制的溶液。,（六）特異質(zhì)反應(yīng)（idosyncratic reaction） 由于個體生化機(jī)制異常所致，與遺傳因素有關(guān)，故又稱為特異性遺傳性素質(zhì)反應(yīng) 例如：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉類或磺胺藥時，引起溶血反應(yīng)。,(七)藥物依賴性(dependence): 反復(fù)使用某種藥物后停藥時可出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥 精神依賴性為反復(fù)使用某種藥物停藥后強(qiáng)烈要求繼續(xù)服藥，以達(dá)到精神上欣快感。(如吸煙) 身體依賴性為反復(fù)使用某種藥物，停后引起生理功能的改變而產(chǎn)生戒斷癥狀，要求繼續(xù)服藥。(如阿片、海洛因),（八）致癌作用（carcinogenesis）： 指有些化學(xué)藥品長期使用誘發(fā)惡性腫瘤的作用 （九）致畸作用（teratogenesis）： 指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎 畸胎的特征與藥物的理化性質(zhì)、孕婦用藥時間和藥物的藥理作用密切相關(guān) (十) 其他:首劑效應(yīng)、停藥反跳等,三、ADR分型： 目的：揭示引起反應(yīng)藥物間的相互關(guān)系，認(rèn)識同類反應(yīng)的共同因素，采取相似措施進(jìn)行預(yù)防和治療，并可促進(jìn)藥物流行病學(xué)研究。,A型(量變型異常)： 由正常藥理作用增強(qiáng)所致。 特點(diǎn)：可預(yù)測，常與劑量有關(guān)，發(fā)生率高，死亡率低，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，如副作用、毒性作用、后效應(yīng)等 B型(質(zhì)變型異常)：與正常藥理作用完全無關(guān)的異常反應(yīng) 特點(diǎn)：難預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高，如過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等 C型： 長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，無明確時間關(guān)系，難預(yù)測。影響因素復(fù)雜，如致癌作用、致畸作用等。,四、藥品不良反應(yīng)的影響因素 (一) 藥物方面： 1.藥物質(zhì)量： 2.藥物制劑： 3.藥物長期應(yīng)用引起的藥理作用： 如阿霉素引起心臟毒性， 皮質(zhì)激素使毛細(xì)管變性出血(皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑)。,（二）機(jī)體因素： 1種族： 遺傳多態(tài)現(xiàn)象（genetic polymorphism）氧化多態(tài)性、S-甲基化多態(tài)性和乙?；鄳B(tài)性 2性別： 部分藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率存在性別差異，如藥物性皮炎男:女（3:2）； 保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏男:女（1:3）,3.年齡： 4個體差異： 藥效學(xué)：幻燈片 24 藥動學(xué)：幻燈片 24 5病理狀態(tài)：,藥效學(xué)：機(jī)體功能狀態(tài)的改變會明顯影響藥物敏感性， 如巴比妥類藥物中毒時，能耐受較高劑量的中樞興奮藥，暴發(fā)性痢疾時能耐受較高劑量的阿托品 藥動學(xué): （1）胃腸道疾病:影響藥物的吸收； （2）心血管疾?。河绊懰幬镂?、分布、代謝排泄； （3）肝臟損害:可影響藥物的活化或代謝消除； （4）腎功能損害:有些藥物排泄明顯減慢、半衰期延長,(三)用藥方面: 1.藥物相互作用(Drug interaction) 藥效學(xué)： 如使用排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素的患者血鉀水平偏低，心臟對洋地黃類藥物更敏感，易引起心率失常；癲癇病人用抗癲癇藥物預(yù)防發(fā)作期間，因利血平可降低驚厥閥，若同用，易使癲癇發(fā)作。,藥動學(xué)： 抑制肝藥酶的藥物與其他需要肝藥酶代謝的藥物伍用時，易出現(xiàn)毒性反應(yīng)： 如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制cyp1A2活性，當(dāng)與茶堿類平喘藥聯(lián)用時，在常用量下出現(xiàn)茶堿中毒； 抗真菌藥及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，當(dāng)與阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用時，可引起心電圖QT間期延長，嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速而死亡。,ADR嚴(yán)重分級,根據(jù)病人的主觀感受、是否影響治療進(jìn)程及對病人健康所造成的客觀后果，ADR分為： 輕度：病人可忍受，不影響治療進(jìn)程，不需特別處理，對病人康復(fù)無影響。 中度：病人難以忍受，需要撤藥或做特殊處理，對病人康復(fù)有直接影響。 重度：危及病人生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理,嚴(yán)重藥品不良反應(yīng) （或不良事件） 指因服用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng),引起死亡 致癌、致畸、致出生缺陷 對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘 對器官功能產(chǎn)生永久損傷 導(dǎo)致住院或住院時間延長,第二節(jié) 藥品不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷和處理 藥品不良反應(yīng)個案的確定主要從臨床觀察獲得的資料進(jìn)行分析 罕見藥品不良反應(yīng)的整體評價采用流行病學(xué)分析方法研究。,（一）診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù) 1此反應(yīng)在過去有無結(jié)論性的報告 2此反應(yīng)是否在用該藥后發(fā)生 3停藥后或給拮抗藥后反應(yīng)是否減輕 4再給藥后反應(yīng)是否又出現(xiàn) 5其它的原因也可引起該反應(yīng) 6給安慰劑后該反應(yīng)是否出現(xiàn) 7在體液內(nèi)是否有引起毒性的藥濃度 8藥物劑量的增減是否反應(yīng)也