細胞信號轉導異常與疾病.ppt

細胞信號轉導異常與疾病,第一節(jié) 細胞信號轉導系統(tǒng)概述,細胞通訊（cell communication）：指一個細胞發(fā)出的信息通過介質傳遞到另一個細胞產生相應反應的過程。 細胞通訊主要有三種方式： 1 細胞間隙連接 2 膜表面分子接觸通訊 3 化學通訊,,信號轉導（signal transduction）： 指外界信號（如光、電、化學分子）與細胞細胞表面受體作用，通過影響細胞內信使的水平變化，進而引起細胞應答反應的一系列過程。 不同信號轉導通路之間存在交差對話（cross talk),一、細胞信號轉導的基本過程和機制,信號的接受和轉導 細胞信號分子： 生物細胞所接受的信號既可以使物理信號（光、熱、電流），也可以是化學信號，但是在有機體間和細胞間的通訊中最廣泛的信號是化學信號。 從產生和作用方式來看可分為內分泌激素、神經遞質、局部化學介導因子和氣體分子等四類。 受體：核受體 膜受體,控制信號轉導蛋白活性的方式： 1.通過配體調節(jié) 2.通過G蛋白調節(jié),G蛋白分子開關,3.通過可逆磷酸化調節(jié),信號對靶蛋白的調節(jié),最重要的方式是可逆性的磷酸化調節(jié),膜受體介導的信號轉導通路舉例,以GPCR介導的信號轉導通路為例,Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLC G12 激活小G 蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白,腎上腺素能受體 胰高血糖素受體,激活Gs增加AC活性,cAMP,PKA,促進心肌鈣轉運 心肌收縮性增強,增加肝臟 糖原分解,進入核內PKA 激活靶基因轉錄,使許多Pr特定Ser/Thr殘基磷酸化從而調節(jié)物質代謝和基因表達,1.通過Gs，激活AC，并引發(fā)cAMP-PKA途徑,2.通過Gi，抑制AC活性，導致cAMP水平降低，導致 與Gs相反的效應,3.通過Gq蛋白，激活PLC，產生雙信使DAG和IP3,4.G蛋白-其他磷脂酶途徑 5.激活MAPK家族成員的信號通路 6.PI-3K-PKB通路,7.離子通道途徑,二、細胞信號轉導系統(tǒng)的調節(jié),主要介紹受體調節(jié) 1.受體數量的調節(jié) 向下調節(jié)：受體數量減少 向上調節(jié)：受體數量增多 機制： 受體合成速度和/或分解速度變化 膜受體介導的內吞與受體的再循環(huán) 受體的位移或活性部位的暴露 配體與受體之間還存在異源性調節(jié),2.受體親和力調節(jié) 受體磷酸化與脫磷酸化,Gs,P,低pH,受體去磷酸化,PKA,GRK,內吞,再循環(huán),溶酶體,降解,當體內某種激素/配體劇烈變化時，受體的改變可緩 沖激素/配體的變動，以減少有可能導致的代謝紊亂和對 細胞的損害。但過度或長時間刺激，使靶細胞對配體反 應性改變，可導致疾病的發(fā)生或促進疾病的發(fā)展；亦可 造成長期應用某一藥物時出現藥效減退。, 脫敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能減退， 對特定配體的反應性減弱。 高敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能增強， 對特定配體的反應性增強。,第二節(jié) 信號轉導異常的原因和機制,一、信號轉導異常的原因 生物學因素 通過Toll樣受體介導 在病原體感染和炎癥反應中起重要作用 干擾細胞內信號轉導通路 如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病,TLR (Toll-like Receptor),果蠅中與胚胎發(fā)育有關的編碼蛋白 TLR4（1998），哺乳動物與宿主免疫有關的同源蛋白,跨膜受體 胞外部分：富含亮氨酸重復序列 胞內部分：與IL-1受體相似,C pG-DNA,真菌、酵母、細菌、螺旋體、支原體脂蛋白,LPS,病毒 dsRNA,TLR-7,9,TLR-1,6,10?,TLR-2,TLR-4,TLR-3,MyD88,MyD88 TIRAP,(TRIF?) MyD88 TIRAP,TRIF,IRAK TRAF6,MAPKK,MAPK (ERK, P38, JNK),IKK,IRF-3,IB/NFB,MyD88依賴性炎癥基因轉錄,MyD88非依賴性誘導干擾素基因轉錄,IFN ,IFN,TNF,IL-1,IL-6,Cell 1,IFN /,TNF,IL-1,IL-6,TNFR1 (P55),TNFR2 (P75),IL-1R,IL-6R,IFNR,TRADD,FADD,RIP TRAF2,TRAF2 TRAF1,Caspase,細胞 凋亡,TAK1 TAB1,NFB,IRAK TRAF6,IKK,NFB,MAPKK,MAPK,AP-1 JUN,JAK1,2 TyK2,STAT 1,3,APRF,JAK1 TyK2,STAT 1,2,4,ISGE STAT AAF,INF,炎癥和 細胞激活,型急性期蛋白,型急性期蛋白,Cell 2,圖4 TLR及其下游通路假設,?,霍亂弧菌產生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性 的催化Gs亞基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪 失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆激活 狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至 正常的100倍以上，導致小腸上皮細胞膜蛋白構型改變， 大量氯離子和水分子持續(xù)轉運入腸腔 ，引起嚴重腹瀉 和脫水。, 理化因素,體內某些信號轉導成分是致癌物的作用靶點 機械刺激 電離輻射, 遺傳因素,染色體異常 信號轉導蛋白基因突變,信號轉導蛋白數量改變 信號轉導蛋白功能改變 失活性突變 如TSHR的失活性突變 TSH抵抗征 功能獲得性突變 如TSHR的失活性突變 甲亢,顯性負性作用（dominant negative effect）：某些 信號轉導蛋白突變后不僅自身無功能， 還能抑制或阻斷野生型信號轉導蛋白的 作用。這種作用被稱為顯性負性作用。 具有顯性負性作用的突變體被稱為顯性 負性突變體（dominant negative mutant)。,組成型激活突變（constitutively activated mutation） 某些信號轉導蛋白在突變后獲得了自 發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力。,免疫學因素,受體抗體產生的原因和機制 自身免疫性疾?。阂蝮w內產生抗受體的自身抗體而引起的疾病。 重癥肌無力 自身免疫性甲狀腺病 抗受體抗體的產生機制尚不清楚 抗受體抗體的類型： 刺激型抗體 阻斷型抗體,刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉導通路，使靶細胞功能亢進。 如Graves病。 阻斷型抗體：該抗體與受體結合后，可阻斷受體與配體的結合，從而阻斷受體介導的信號轉導通路的效應，導致靶細胞功能低下。 如橋本病、重癥肌無力。,內環(huán)境因素,二、信號轉導異常的發(fā)生環(huán)節(jié),無論是配體、受體或受體后信號轉導通路的任何一個環(huán)節(jié)出現障礙都可能會影響到最終效應，使細胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導致疾病。 以尿崩癥為例 ADHV2 受體位于遠端腎小管或集合管上皮細胞膜上，當ADH與受體結合時 激活Gs AC活性 PKA 使微絲微管磷酸化 促進位于胞漿內的水通道蛋白插入集合管上皮細胞管腔側膜 管腔內水進入細胞 腎小管腔內的尿液濃縮 按逆流倍增機制 尿量減少,尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個環(huán)節(jié)異常導致： ADH分泌減少 中樞性尿崩癥 ADH-V2受體變異 腎小管上皮細胞水通道蛋白（AQP2）異常,集合管上皮細胞對ADH的反應性降低,家族性尿崩癥,不同受體介導的信號轉導通路存在cross-talk 并非所有的信號轉導蛋白異常都能導致疾病,第三節(jié) 細胞信號轉導異常與疾病,一、受體、信號轉導障礙與疾病 受體數量減少 受體親和力降低 受體阻斷型抗體的作用 受體功能所需的協同因子或輔助因子缺陷 受體功能缺陷 受體后信號轉導蛋白的缺陷,特定信號轉導過程減弱或中斷,激素抵抗征, 雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征,原因和機制： AR減少和失活性突變,AIS可分為：,男性假兩性畸形 特發(fā)性無精癥和少精癥 延髓脊髓性肌萎縮,胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病,1.遺傳性胰島素受體異常，包括 受體合成減少 受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸 受體TPK活性降低，如甘氨酸1008 突變?yōu)槔i氨酸，胞內區(qū) TPK結構異常 2.自身免疫性胰島素受體異常 血液中存在抗胰島素受體的抗體,二、受體、信號轉導過度激活與疾病,某些信號轉導蛋白過度表達 某些信號轉導蛋白組成型激活突變 刺激型抗受體抗體,分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有3040%是由于編 碼Gs的基因突變所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨 酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些 突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增 多，垂體細胞生長和分泌功能活躍。,信號轉導通 路過度激活,如肢端肥大癥和巨人癥,三、多個環(huán)節(jié)的信號轉導異常與疾病,腫瘤 1.促細胞增殖的信號轉導過強 生長因子產生增多 多種腫瘤組織能分泌生長因子 受體的改變 某些生長因子受體表達異常增多 如多種腫瘤組織中發(fā)現有編碼EGFR的原癌基因c-erb-B的擴增及EGFR的過度表達 突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實有RTK的組成型激活,細胞內信號轉導蛋白的改變 如小G蛋白Ras的基因突變 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過度激活 導致細胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。 2.抑制細胞增殖的信號轉導過弱,生長抑制因子受體減少、喪失 受體后信號轉導通路異常,細胞的生長負調控機制減弱或喪失,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,