長效CCB的藥理與臨床解析.ppt

長效CCB的藥理與臨床解析,主要內(nèi)容,一.長效CCB的差異 DHP類鈣拮抗劑的藥動學(xué)差異 DHP類鈣拮抗劑的藥效學(xué)差異 CCB的藥劑學(xué)差異 二. 藥物相互作用 三. 光學(xué)異構(gòu)體問題 四. 不同CCB臨床獲益不同,一.長效二氫吡啶類鈣拮抗藥的演化,DHP類鈣拮抗劑的藥動學(xué)差異,藥代動力學(xué)特性,Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,緩釋制劑,可溶性外膜,不溶性外膜,可崩解的基質(zhì),不可崩解的基質(zhì),普通制劑,普通片的崩解、溶出示意圖,崩解時限： 15分鐘 主要吸收部位：小腸上段,完整的藥片,迅速崩解,分散溶出,緩釋片釋放示意圖,常用技術(shù)： 膜控釋、骨架控釋 (不能掰開) 主要吸收部位： 小腸下段、結(jié)腸,緩慢釋放，持續(xù)20小時以上,普通片劑與緩釋制劑的在體內(nèi)滯留時間的限速因素,緩釋片在胃腸道的轉(zhuǎn)運,Abrahamsson B, et al. International Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229-35.,胃排空： 3 5 小時 小腸傳輸： 3 小時 結(jié)腸傳輸：8-14 小時 總計傳輸：14 22 小時,緩釋制劑的藥代動力學(xué)易受多種因素影響：個體差異增大,理想藥物,緩釋劑與食物同服,副作用增加,血壓控制作用減弱,血藥濃度,食物,胃腸道動力,PH值,患者依從性,緩釋劑的藥代動力學(xué)易受,胃腸道環(huán)境的影響,影響緩釋劑藥代動力學(xué)的,可能因素,參考文獻：Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991,Morning Peak Phenomena of HBP 高血壓 “晨峰現(xiàn)象”,Time of day,Blood pressure (mm Hg),18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00,Time of awakening,Sleep,180,160,140,120,100,80,Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 1983,Morning peak crisis of BP & heart events 血壓的“晨峰”現(xiàn)象與心血管事件的“清晨危險”,心肌缺血 myocardial ischemia 心肌梗死 myocardial infarction 心源性猝死 Cardiogenic sudden death 中風(fēng) stroke,Elliott WJ。 Am J hypertens 2001;14:291S-295S,清晨!,不同長效鈣拮抗劑 對早晨血壓升高速率的影響(mmHg/h),硝苯地平 控釋片,氨氯地平,非洛地平 緩釋片,維拉帕米 緩釋片,收縮壓,治療前,治療后,8.013.6 7.772.1 9.014.5 4.502.1,7.132.8 5.802.2+ 8.594.1 4.803.5,舒張壓,治療前,治療后,7.013.5 5.07 2.2 9.05 3.1 5.10 2.8,7.60 2.1 3.83 1.5+ 7.23 2.9 6.20 3.9,+ 相對于基線 P 0.05,C. Macchiarulo et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253,120,130,140,150,160,9,11,13,15,17,19 clock time,21,23,1,3,5,7,100,90,70,80,Amlodipine ABPM: Morning & Evening Dosing,Blood Pressure (mmHg),Systolic BP,Diastolic BP,Placebo Morning Dosing Evening Dosing,Mengden et al 1993,漏服對氨氯地平 和非洛地平緩釋片血藥濃度的影響,*,Systolic BP (mmHg),Ongtengco et al 2002,12 8 4 0,Amlodipine Nifedipine GITS,SYSTOLIC,Amlodipine Nifedipine GITS,Diastolic BP (mmHg),DIASTOLIC,6 4 2 0,Amlodipine & Nifedipine GITS - Response to Missed Doses: A Randomised Trial in Asian Patients,Increase in Mean 24hr ABP after Cessation of Treatment,*,* p0.005 * p0.0001 compared to amlodipine,長效,氨氯地平漏服后T/P比值 仍大于50%,Meredith PAJ, 1993.,55%,53%,68%,67%,0-24h,24-48h,T/P比值,服絡(luò)活喜的病人如何自己監(jiān)測BP？,DHP類鈣拮抗劑的藥效學(xué)差異,電壓依賴性鈣通道的類型與特點,Ca2+通道亞型,二氫吡啶類CCB的主要作 用位點 阻斷后產(chǎn)生降壓療效,大量分布于交感神經(jīng)末梢 阻斷后調(diào)控交感神經(jīng)活性阻斷去甲腎上腺素,L,N,更多獲益,絡(luò)活喜同時阻斷L/N型鈣通道,雙通道阻滯,L N,絡(luò)活喜同時作用于L、N型鈣通道,硝苯地平、非洛地平僅阻斷L-型Ca2+通道,0,50,100,硝苯地平,絡(luò)活喜,非洛地平,通道阻滯率(%),N-型,L-型,JPET 1999;291:464473,Furukawa等的研究是二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑對L亞型外其他亞型鈣離子作用的離體試驗 絡(luò)活喜同時阻斷L-型、N-型Ca2+通道， 而硝苯地平、非洛地平僅阻斷L-型Ca2+通道,硝苯地平,非洛地平,絡(luò)活喜,交感神經(jīng)興奮,姚泰主編，生理學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，2001,交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致心率增加、冠脈缺血及左室肥厚,研究證明：絡(luò)活喜 不增加心率,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平控釋片 (n=15),絡(luò)活喜(n=15),治療后心率較基線的改變(次/分),Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,高血壓和左室肥大或左室舒張功能障礙,男性 絡(luò)活喜 5mg/天和硝苯地平控釋片20-40mg/天，6個月后觀察心率變化,絡(luò)活喜治療6月后心率較基線顯著降低達2次/分 與基線相比硝苯地平控釋片心率顯著增加1.6次/分,1.6次/分 P0.05,2次/分 P0.05,心率過快是心血管死亡的獨立危險因素和預(yù)測因素1,絡(luò)活喜 說明書明確指出不影響心率,1.Fox K,et al.Lancet. 2008,6;372(9641):807-16. 2.絡(luò)活喜中文說明書.,3.硝苯地平控釋片中文說明書 4.非洛地平緩釋片中文說明書,CCB藥劑學(xué)差異,符合質(zhì)量標準的 同一種藥物為何會產(chǎn)生藥效差異?,藥學(xué)服務(wù)與研究 2006；2（6）：133,藥學(xué)服務(wù)與研究 2006；2（6）:133,結(jié)論 各廠家氨氯地平片的溶出參數(shù)間存在顯著差異(P0.01)，臨床用藥時應(yīng)加以注意。,二. 藥物相互作用,國內(nèi)說明書相關(guān)數(shù)據(jù),氨氯地平迄今未見藥物相互作用報道,從1例特殊病例看藥物相互作用對降壓療效的影響,患者男性,68歲。2006年3月27日因“咳嗽、咳痰、發(fā)熱1周”入院。診斷:高血壓,高血壓腎病,慢性腎功能不全,肺部感染,肝硬化,脾切除術(shù)后。 治療: 硝苯地平 30 mg每日晨服(qm),卡托普利 25 mg tid,特拉唑嗪 2 mg每晚服(qn),復(fù)方可樂定 150 g q8h。血壓控制在150160/7090 mmHg時. 2006年4月11日患者轉(zhuǎn)入呼吸科,加用三聯(lián)抗結(jié)核藥物:利福平0.45 g qm,異煙肼 0.3 g qm,乙胺丁醇 0.75 g qm; 4月14日血壓控制不理想,調(diào)整藥物劑量為: 硝苯地平30 mg q12h,復(fù)方可樂定 150 g q6h,卡托普利 25 mg qid ,特拉唑嗪2 mg qn。調(diào)整藥物使用劑量后血壓波動在140160/6075 mmHg之間,并于5月6日出院。 該患者因血壓控制不佳(220230/7090 mmHg)于5月下旬再次入院。改用硝普鈉針劑 30 g/min, 硝普鈉減量后,患者血壓再次快速升至200 mmHg以上。抗結(jié)核藥物似乎對部分降壓藥物的效果有影響,但呼吸科會診認為暫不停用利福平,故停用硝苯地平而改用氨氯地平 10 mg bid。改藥后10天左右血壓呈下降趨勢,并逐步降至150155/6070 mmHg,隨后出院。,2007-01-25,Scholz H, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1997;10: 869-72,硝苯地平,Vd(L/Kg),氨氯地平,非洛地平,尼群地平,地爾硫卓,表觀分布容積(Vd)是體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值 (Vd=D / C ),可反映藥物的分布特征,硝苯地平,氨氯地平,帶正電荷的氨基側(cè)鏈,非洛地平,氨氯地平結(jié)構(gòu)獨特，真正分子長效,氨氯地平的長效由其本身分子結(jié)構(gòu)決定,氨氯地平的化學(xué)結(jié)構(gòu),氨氯地平與細胞膜的作用受電荷平衡影響,NORVASC US PI.,氨氯地平的長半衰期主要 由于組織分布廣,半衰期= 0.693 分布容積 / 清除率,藥 物 氨氯地平 硝苯地平,分布容積(L/kg) 21 1.4,清除率(mg/min/kg) 5.9 7.0,半衰期 (hour) 48 2.6,15倍,18倍,1.2倍,結(jié)論,氨氯地平主要分布于全身組織，血藥濃度低 其清除的主要限速因素是從周邊組織返回肝臟的速度,而不是代謝酶的催化容量被底物飽和 極低的肝臟中藥物濃度使氨氯地平不易與其他藥物發(fā)生代謝性相互作用,高分布容積的藥物( Vd2 L/kg ),難以通過血液透析清除 透析病人不必調(diào)整劑量 過量中毒病人透析無益,三. 光學(xué)異構(gòu)體問題,異構(gòu)體藥物:優(yōu)勢對映體,藥物作用的靶點對配體(藥物)具有立體選擇性(stereoselectivity) 消旋異構(gòu)體的兩個對映體因其空間結(jié)構(gòu)上的不同，機體的酶和受體常常對其中一個光學(xué)異構(gòu)體有特殊的親和力與作用。,Eutomer = 優(yōu)勢對映體 Distomer = 劣勢對映體,開發(fā)單一異構(gòu)體藥物的5種經(jīng)典模式,其中一個異構(gòu)體活性更強，另一個異構(gòu)體可能是： - 無活性 - 活性較弱 - 對活性的異構(gòu)體有拮抗作用 - 有另一種不同的適應(yīng)證治療作用 導(dǎo)致不良反應(yīng),Pfizer 未開發(fā) L-氨氯地平 拆分制備無成本優(yōu)勢 沒有優(yōu)于消旋體的證據(jù),J.E.Arrowsmith（Pfizer Central Research）等在J.Med.Chem中描述了應(yīng)用對映異構(gòu)體分離技術(shù)分拆氨氯地平兩個手性結(jié)構(gòu)，同時，在此基礎(chǔ)上充分比較了左旋、右旋及消旋體的藥理活性。也就是說在絡(luò)活喜研發(fā)之初，輝瑞公司就具有相關(guān)的分離技術(shù)，同時進行了充分的研究后選擇了消旋體氨氯地平。,輝瑞絡(luò)活喜消旋體拆分 中國專利申請?zhí)?5192238.6 公開號1144523,苯磺酸氨氯地平：保留消旋結(jié)構(gòu),1、Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 2、Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3,絡(luò)活喜,苯磺酸左旋氨氯地平,苯磺酸右旋氨氯地平,絡(luò)活喜兼?zhèn)?降壓和內(nèi)皮保護,絡(luò)活喜能顯著延緩頸動脈粥樣硬化進展,0.02,0.03,0.01,0.00,-0.01,絡(luò)活喜組(n=417),安慰劑組(n=408),頸動脈內(nèi)膜中層厚度變化(mm),P0.007,-0.013,+0.033,基線,-0.02,0.04,Pitt B,et al.Circulation. 2000;102(13):1503-10,多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲試驗 825名血管造影證實“ 有癥狀的” 冠心病患者，血壓正常(SBP129.4mmHg， DBP78.8mmHg) 隨機給予絡(luò)活喜或安慰劑5-10mg/天治療，隨訪3年,觀察絡(luò)活喜對動脈粥樣硬化進展的影響,絡(luò)活喜改善頸動脈粥樣硬化優(yōu)于ARB,Ikeda H,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(1):50-3.,0.10,0.15,0.05,0.00,0.05,絡(luò)活喜組(n=58),ARB組(n=46),絡(luò)活喜顯著減少伴2型糖尿病 高血壓患者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度，而ARB無此作用,頸動脈內(nèi)膜中層厚度變化(mm),開放、隨機試驗,104例合并2型糖尿病的日本高血壓患者 隨機給予絡(luò)活喜 2.5-5mg/天或ARB組氯沙坦(25-50mg/天)、坎地沙坦 (4-8mg/ 天) 、纈沙坦(40-80mg/天)或替米沙坦(20-40mg/天) 觀察絡(luò)活喜和ARB對患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度變化的影響,P0.05,-0.046,+0.080,基線,四. 不同CCB臨床獲益不同,絡(luò)活喜減少冠心病事件，優(yōu)于ARB,1%,VS.安慰劑,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿劑/受體阻滯劑,薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件發(fā)生危險降低(%),薈萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,薈萃分析顯示，絡(luò)活喜減少冠心病事件優(yōu)于ARB,與ACEI未見統(tǒng)計學(xué)差異,2006年發(fā)表于Hypertension雜志 對ALLHAT 、ASCOT 、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多項絡(luò)活喜研究進行的薈萃分析 分析絡(luò)活喜與其他類降壓藥物相比對卒中和冠心病時間的預(yù)防作用,薈萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336),薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),31%,P=0.031,P=0.009,18%,4%,P=0.26,P=0.89,薈萃分析: ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257),40%,18%,16%,14%,P=0.038,P=0.004,P=0.032,P=0.002,VS.安慰劑,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿劑/受體阻滯劑,薈萃分析:PREVE