抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究.ppt

抗抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究,抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究,湖南省人民醫(yī)院藥學(xué)部 黃艾平 主任藥師,從分子構(gòu)效關(guān)系回顧抗血栓藥的發(fā)展及P2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 從基因水平探討氯吡格雷近期的幾個(gè)熱點(diǎn)問題 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) 原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到2、3期臨床試驗(yàn),抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板經(jīng)過5個(gè)步驟，促使血栓形成 粘附 激活 聚集 收縮 吸附,粘附的血小板被激活,激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜構(gòu)成的塊狀物,2,1,3,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.,在激活及血凝塊形成過程中， 血小板形態(tài)的改變,Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.,流動(dòng)的 圓盤狀血小板,滾動(dòng)的 球形血小板,半球狀血小板,血凝塊形成,攤開的血小板,血小板激活， 釋放ADP,激肽釋放酶,前激肽釋放酶,HMWK,XII,XIIa,HMWK,XI,HMWK,XIa,Ca,IX,IXa,IXa-VIIa復(fù)合物,VIIIa,IIa,VIIIa,VIIa-III復(fù)合物,Xa,凝血酶原激活物,II,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,III,Ca,組織損傷,X,Va,V,IIa,Ca,a,Ca,IIa,Ca 磷脂,Ca 磷脂,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),蛋白C,活性蛋白C,血管內(nèi)皮細(xì)胞,口服抗凝藥作用點(diǎn) 、 、 、 、 ,肝素作用點(diǎn) a、 a、 a、 a,可被活性蛋白C下調(diào) a、 a、 a,藥理學(xué) 第八版 人民衛(wèi)生出版社,抗血小板藥物 Antiplatelets,1，血栓素 A2 抑制劑 阿司匹林(ASA) 2，磷酸二酯酶抑制劑 雙嘧達(dá)莫 西洛他唑 3，ADP-受體P2Y12阻滯劑 氯吡格雷（波立維） 噻氯匹定（抵克力得） 4，血小板纖維蛋白原受體阻滯劑 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滯劑阿昔單抗、依替巴肽（Eptifibatide）、替羅非班（Tirofiban）、Integrelin、拉米非班（Lamifiban）等,6,P2Y12受體阻斷劑分類,噻吩并吡啶類：氯吡格雷 前藥、不可逆 ATP類似物: 坎格瑞洛 直接活性藥、可逆、競(jìng)爭(zhēng)性 環(huán)戊三唑嘧啶類：替格瑞洛 直接活性藥、可逆、非競(jìng)爭(zhēng)性,7,P2Y12受體抑制劑的演化,第三代： 普拉格雷,1991,1997,2009,2011,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. Epub ahead of print,III期研究階段,Thienopyridines,環(huán)戊三唑嘧啶類,噻吩并吡啶類P2Y12阻斷劑,9,前藥(起效慢、變異大)、不可逆,10,ATP (內(nèi)源性P2Y12競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑),替格瑞洛 環(huán)戊三唑嘧啶類,咪唑 + 嘧啶= 嘌呤,噻吩并吡啶類在P2Y12受體上的作用位點(diǎn),11,PNAS 2006;103(29):1106911074,半胱氨酸,注：hCE為人羧酸酯酶；UDPGT為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶； N-dealkylation為N-脫烷基化；,P2Y12受體拮抗劑代謝途徑,85,P2Y12受體拮抗劑代謝途徑,替格瑞洛,普拉格雷,氯吡格雷,肝細(xì)胞內(nèi),Angiolillo DJ 4:411414,CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月,Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259,血小板抑制劑的靶點(diǎn),GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受體; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2,化學(xué)結(jié)構(gòu)差異：決定藥效學(xué)優(yōu)勢(shì),氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷同屬于P2Y12受體抑制劑。P2Y12 受體是與Gi蛋白偶聯(lián)的血小板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受體之一。當(dāng)ADP與P2Y12受體結(jié)合后，抑制了腺苷酸環(huán)化酶的活化，降低了血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，通過信號(hào)途徑擴(kuò)大了血小板的激活反應(yīng)，促進(jìn)血小板的分泌和聚集以及血栓素A2（TXA2）的生成。而P2Y12受體抑制劑正是通過阻斷ADP 的激活，發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。 值得一提的是，盡管P2Y12 受體抑制劑通常被認(rèn)為是同一類藥物，但其化學(xué)結(jié)構(gòu)上是有差異的。氯吡格雷和普拉格雷同屬噻吩并吡啶類；而替格瑞洛則屬于一個(gè)新分類環(huán)戊基三唑嘧啶類。同時(shí)，由于受體結(jié)合形式和部位的不同，以及激活和代謝途徑的差異，導(dǎo)致三種藥物在藥效學(xué)和臨床療效上也存在差異。 PRINCIPLE-TIMI 44研究和ONSET/OFFSET研究分別比較了普拉格雷與氯吡格雷、替格瑞洛與氯吡格雷的藥效學(xué)差異。結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛能更快、更強(qiáng)地抑制血小板聚集。 在ONSET/OFFSET研究中，180 mg 負(fù)荷劑量替格瑞洛與600 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷30分鐘內(nèi)的血小板聚集抑制率（IPA）分別為41%和8%；給予負(fù)荷劑量2h后，替格瑞洛組98%患者達(dá)到50%IPA，而氯吡格雷組僅31%的患者能達(dá)到。 TRITON-TIMI 38 研究和PLATO研究則分別比較了普拉格雷與氯吡格雷、替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)ACS 患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛更有效降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率。 在PLATO 研究中，經(jīng)過12個(gè)月的治療，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可進(jìn)一步顯著降低ACS患者心血管死亡/心肌梗死/卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)16%。此外，這兩項(xiàng)研究均證明，基因多態(tài)性可對(duì)氯吡格雷的療效產(chǎn)生顯著影響，但普拉格雷和替格瑞洛則不受基因多態(tài)性影響。 在TRITON-TIMI 38研究中，接受氯吡格雷治療且攜帶功能缺失等位基因患者的心血管死亡/心梗/卒中發(fā)生率高達(dá)12.1%，顯著高于無攜帶者組的8%（P=0.01）。 可見，深入了解P2Y12受體抑制劑的不同作用機(jī)制，有助于我們?cè)谂R床實(shí)踐中更好地選擇抗血小板藥物,P2Y12受體拮抗劑的藥理特性,17,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,從分子構(gòu)效關(guān)系回顧抗血栓藥的發(fā)展及P2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 從基因水平探討氯吡格雷近期的幾個(gè)熱點(diǎn)問題 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) 原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到2、3期臨床試驗(yàn),抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究,近期關(guān)于氯吡格雷的熱點(diǎn)問題,19,氯吡格雷抵抗 PPIs干擾氯吡格雷代謝引發(fā)療效降低 氯吡格雷的胃腸道反應(yīng) 氯吡格雷/阿司匹林/PPIs聯(lián)用問題 氯吡格雷代謝的影響因素（CYP2C19的底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑） 基因多態(tài)性 氯吡格雷抵抗的對(duì)策,三類抗血小板藥品激活代謝途徑,CYP2C19,氯吡格雷,酯化,CYP3A4,活化,血小板P2Y12受體,普拉格雷,膽堿酯酶,酯化,CYP3A4,活化,血小板P2Y12受體,替格瑞洛,血小板P2Y12受體,替格瑞洛,CYP3A4,代謝,活性代謝產(chǎn)物,無活性代謝產(chǎn)物,UDPGT為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶,氯吡格雷：P2Y12 受體的不可逆抑制劑,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010.,aIPA 數(shù)據(jù)來自O(shè)NSET/OFFSET 研究,S,N,O,Cl,OCH3,N,HS,COOH,O,Cl,OCH3,CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月,氯吡格雷抵抗,1,氯吡格雷抵抗(Clopidogrel resistance),又稱為氯吡格雷無反應(yīng)(Clopidogrel nonresponse)或氯吡格雷低反應(yīng)(Clopidogrel low response); 2,定義:自2002年首次發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)穩(wěn)定性心絞痛患者,對(duì)相同劑量氯吡格雷反應(yīng)卻不一以來,相繼有多個(gè)報(bào)導(dǎo);2003年正式提出,氯吡格雷抵抗的概念,但迄今尚無共識(shí)的定義;目前多以Gurbel等提出的:用藥前以5mol/L ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率基礎(chǔ)值與用藥后差值10%,視為氯吡格雷抵抗; 3,發(fā)生率:4%30%(給藥后24h); J Am Coll Cardiol 2005;45:11571164,22,氯吡格雷抵抗的潛在機(jī)制,外源性機(jī)制 患者依從性差; 劑量不足; 代謝性相互作用(主要是CYP2C19、,23,CYP3A4抑制劑)。,氯吡格雷抵抗的潛在機(jī)制,內(nèi)源性機(jī)制 基因變異 P2Y12受體的基因多態(tài)性(主要是H2單元型,對(duì)ADP極敏感); CYP2C19 （CYP2C12、13、14、15、16基本無活性，CYP2C19*2、*3、*4、*5、*6、CYP2C17活性很低）、CYP3A4的基因多態(tài)性(主要是3A5*3); 增加ADP的釋放; 血小板活化途徑改變; 抑制兒茶酚胺(如腎上腺素)介導(dǎo)的血小板活化無效; 血小板聚集更大程度地依賴于P2Y1受體; P2Y12受體非依賴性途徑上調(diào),如凝血酶、血栓素A2、膠原等,增加血小板的活化。,24,PPIs干擾氯吡格雷代謝引發(fā)療效降低,25,PPI為什么使氯吡格雷減效?,1，氯吡格雷為一前體藥物,必須經(jīng)CYP2C19代謝才能活化 2，PPI既是CYP2C19的底物,又是CYP2C19的強(qiáng)效抑制劑,同服可抑制其生物轉(zhuǎn)換為有活性的代謝物; 3，PPI與氯吡格雷同服,因OMP也是CYP2C19的底物可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性消耗CYP2C19，同時(shí)抑制CYP2C19,大大減少了氯吡格雷代謝轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物 4，如患者的CYP2C19為基因多態(tài)型如 CYP2C19*2, 其表型藥酶活性很低、甚至無活性,稱為PM型,氯吡格雷很難活化，從而不能發(fā)揮抑制血小板的功能;,26,氯吡格雷的胃腸道反應(yīng),1,本品亦可抑制胃腸黏膜的血小板生長(zhǎng)因子PDGF和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF等,故長(zhǎng)期服用可致胃腸道潰瘍;一項(xiàng)納入2777例上消化道出血患者和5532例正常人對(duì)比,發(fā)現(xiàn)服用氯吡格雷75mg/d者上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)校正后RR為2.8;(95%CI1.94.2);服用阿司匹林100mg/d者為2.7 ;(95%CI2.03.6); 2,根據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)，美國胃腸病學(xué)學(xué)院和美國心臟病學(xué)院的建議，所有心臟病發(fā)作后接受阿司匹林治療的60歲以上的病人都應(yīng)服用質(zhì)子泵抑制劑，以防止胃出血。由于心臟病發(fā)作后，氯吡格雷和阿司匹林往往一起使用，因此,全世界數(shù)百萬患者都同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷。研究者們估計(jì)，考慮到心臟病發(fā)作后接觸的各種藥物，約有5%15%的服用氯吡格雷的早期住院的心梗患者，可能遇到這種因藥物相互作用導(dǎo)致的不良后果。由于質(zhì)子泵抑制劑的普遍使用，每年導(dǎo)致成千上萬例的額外的心梗復(fù)發(fā)。研究者們表示，其實(shí)，服用氯吡格雷的患者需要接受質(zhì)子泵抑制劑治療時(shí)，只需選擇性服用泮托拉唑，所有這一切是可以避免的。,27,氯吡格雷/阿司匹林/PPIs聯(lián)用問題,1,In the MATCH trial, aspirin with clopidogrel was no more effective than clopidogrel alone in preventing vascular events after ischaemic stroke or TIA (16% vs 17%), but caused more life-threatening bleeding (3% vs. 1%) 2,美國心臟協(xié)會(huì)，美國胃腸病學(xué)學(xué)院和美國心臟病學(xué)院的建議，所有心臟病發(fā)作后接受治療的60歲以上的病人都應(yīng)服用質(zhì)子泵抑制劑，以防止胃出血。,氯吡格雷是一個(gè)前藥 Clopidogrel is a prodrug,29,氯吡格雷是一個(gè)前藥,Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:9299. Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175.,遺傳多態(tài)性可能會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷反應(yīng)的變異性,氯吡格雷的代謝與作用機(jī)制,主要被CYP2C19代謝的藥物(底物),抗?jié)兯?奧美拉唑（5氧化,80） 蘭索拉唑（5氧化,50%） 埃索拉唑（5氧化,50%） 泮托拉唑 （5氧化,50%） 雷貝拉唑 （5氧化,1020%） 抗抑郁藥 阿米替林（N去甲基） 氯米帕明（N去甲基） 丙咪嗪 （N去甲基） 西酞普蘭（Citalopram,N去甲基）,33,其他被CYP2C19代謝的藥物(底物),氯吡格雷 、埃斯西酞普蘭 、氟硝西泮 、地西泮、氟西汀、多慮平 、奮乃靜 、 嗎氯貝胺 、舍曲林 、曲米帕明 、 美芬妥英、 卡立普多 、環(huán)磷酰胺 、異環(huán)磷酰胺 、奈非那韋 、氯 胍、 R-華法林 、普萘洛爾 、甲苯磺丁脲 、 伏立康唑 、 伊曲韋林 、苯妥英 、 美沙酮 、雷尼替汀、 他莫昔芬,34,CYP2C19抑制劑,抗?jié)兯?奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索拉唑、潘托拉唑、 雷貝拉唑(最弱);西咪替丁 抗抑郁藥:氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀(弱)、舍曲林(弱); 抗癲癇藥:丙戊酸、奧卡西平、非氨酯、托吡酯(弱); 調(diào)脂藥:氟伐他汀、洛伐他汀 抗真菌藥:氟康唑、酮康唑 其他:胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕藥、氯雷他定。,35,CYP2C19誘導(dǎo)劑,卡馬西平,利福平,潑尼松，苯巴比妥,36,什么是基因多態(tài)性? (Genetic Polymorphisms),基因多態(tài)性是指一個(gè)基因位點(diǎn)上存在一種以上的等位基因(allele),最常見的形式為單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Genetic Polymorphisms, SNPs,唸Snips)和重復(fù)序列多態(tài)性(2個(gè)以上等位基因).,37,什么是基因多態(tài)性?,38,人類最常見的基因變異形式是基因多態(tài)性，基因多態(tài)性(Genetic Polymorphisms)是藥物基因組學(xué)的分子基礎(chǔ),即單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Genetic Polymorphisms, SNPs)是藥物基因組學(xué)的標(biāo)志之一; 基因變異所致表型的多樣性SNP,包括單個(gè)堿基的缺失和插入,以及單個(gè)堿基的置換;人類是一個(gè)具有多態(tài)性的群體,某種變異發(fā)生在1人群時(shí),即為基因多態(tài)性,1即為自然變異; 基因的多態(tài)性導(dǎo)致藥物反應(yīng)的多樣性，從而為從基因組水平研究藥物反應(yīng)的個(gè)體差異奠定了基礎(chǔ); 藥物基因組學(xué)也就是研究患者的藥物效應(yīng)個(gè)體差異與基因多態(tài)性的關(guān)系。,氯吡格雷的吸收/代謝/轉(zhuǎn)運(yùn) 及其受體均可發(fā)生基因多態(tài)性,39,基因多態(tài)性表現(xiàn)在何處?,藥物代謝酶;如影響藥物代謝的細(xì)胞色素4等的多態(tài)性; 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白:如影響藥物吸收、分布和排泄的-糖蛋白的多態(tài)性; 受體或靶位:如腎上腺素能受體的多態(tài)性; 離子通道;如鈣離子通道的多態(tài)性; 免疫系統(tǒng):如HLA 這些也均稱為生物標(biāo)記物(Biomarkers)。 這些多態(tài)性的存在導(dǎo)致了藥物治療中的藥效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異。,40,CYP450基因多態(tài)性,P450的基因(遺傳)多態(tài)性（Genetic polymorphism）使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和2B6。目前分為四種表型： 正常代謝型（Extensive metabolizer， EM,占75-85%） 活性缺乏型（Poor metabolizer, PM,占5-10%） 超速代謝型（Ultrarapid metabolizer, UM,占1-10%) 中間代謝型（Intermediate metabolizer ,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間） 。 在人群中有1的人群發(fā)生基因變異即可稱為基因多態(tài)性。,41,激活和代謝途徑的差異： 避免基因多態(tài)性的影響,氯吡格雷和普拉格雷均為前體藥物，須在肝細(xì)胞色素P450酶（CYP）作用下代謝為活性代謝產(chǎn)物方可發(fā)揮抑制血小板效應(yīng)。此外，這兩種噻吩并吡啶類藥物之間也存在著差異：氯吡格雷在肝內(nèi)需經(jīng)兩步代謝，并涉及更多的CYP 酶，尤其是CYP2C19，因此其療效與安全性常受到CYP2C19基因多態(tài)性的影響；而普拉格雷在肝內(nèi)僅需一步代謝，與氯吡格雷相比起效更為迅速。 替格瑞洛為非前體藥物，無須經(jīng)肝臟代謝激活，藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有活性，直接作用于P2Y12受體。因此，它不但可快速強(qiáng)效地抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集，而且其有效性不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性影響。這一點(diǎn)在臨床上非常重要，因?yàn)榛蚨鄳B(tài)性是氯吡格雷反應(yīng)變異性的主要原因之一，可導(dǎo)致其抗血小板效應(yīng)難以預(yù)測(cè)。當(dāng)患者服用氯吡格雷低反應(yīng)時(shí)，會(huì)增加血栓風(fēng)險(xiǎn)；而高反應(yīng)則會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。,CYP2C19基因多態(tài)性的分布,Clin. Pharmacol. Ther 1996; 60: 661 Clin. Pharmacol. Ther 1992; 51:388 Pharmacogenetics 1999 ;9,:539,EM : 強(qiáng)代謝者 PM : 弱代謝者,CYP2C19 日本人 中國人 高加索人 HomEM 34.9% 38.2% 72.6% HetEM 46.3% 47.2% 25.3% PM 18.8% 14.6% 2.1%,臨床研究表明日本人的AUC大于美國人50%60%,43,氯吡格雷抵抗/相互作用的對(duì)策,1,增加劑量; 2,更換新藥:如普拉格雷、替格瑞洛; 3,加用糖蛋白b/a受體阻滯劑,如依替非巴肽等; 4,選用雷貝拉唑消除不良的藥物相互作用; 5,適當(dāng)調(diào)整治療方案。,44,氯吡格雷的潛在局限性,抗血小板作用起效緩慢 人群中的高度差異性反應(yīng) ，25-30%的患者血小板抑制水平極低 總體血小板抑制水平一般 ， 平均抑制血小板聚集作用(IPA) 為55% 血小板抑制的非可逆性 (噻吩并吡啶類特點(diǎn)) 增加了患者出血的 風(fēng)險(xiǎn),氯吡格雷起效慢,PCI術(shù)前氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量預(yù)治療6個(gè)小時(shí)方顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn),CREDO研究: 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，入組了2116例擇期PCI或有高度意向行PCI治療的患者，隨機(jī)分組在PCI術(shù)前3-24小時(shí)接受氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量或安慰劑治療，術(shù)后氯吡格雷75mg/d治療28天，兩組均接受阿司匹林治療。,Steinhubl SR, et al. JAMA. 2002 Nov 20;288(19):2411-20.,隨機(jī)化后天數(shù),10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0,0,7,14,21,28,術(shù)前3-6小時(shí)給予氯吡格雷負(fù)荷劑量預(yù)處理（n=452）,死亡、心梗、緊急靶血管血運(yùn)重建 (%),無氯吡格雷預(yù)處理（n=915）,5.8%,8.3%,7.9%,術(shù)前6小時(shí)給予氯吡格雷負(fù)荷劑量預(yù)處理（n=414）,RRR 38.6% （P= 0.05）,指南要求嚴(yán)格的直接PCI救治時(shí)間,2013年ACCF/AHA STEMI指南,2012年ESC STEMI指南,OGara PT,et al. Circulation. 2013; 127: e362-425. Steg PG,et al. Eur Heart J. 2012; 33: 2569-619.,氯吡格雷應(yīng)用1年內(nèi) 約40%患者持續(xù)存在血小板高反應(yīng),Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-1794.,TRILOGY ACS 血小板功能亞組研究：是一項(xiàng)比較ACS(UA或NSTEMI)患者經(jīng)氯吡格雷或普拉格雷治療后血小板反應(yīng)性和臨床結(jié)果的研究，共有1286例患者隨機(jī)給予普拉格雷，1278例患者隨機(jī)給予氯吡格雷。主要療效終點(diǎn)為30個(gè)月內(nèi)心血管死亡、心肌梗死、卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)事件。,PRU230的患者比例（%）,時(shí)間點(diǎn),探尋更理想的P2Y12 阻斷劑,49,增加IPA水平?,減少變異性?,加速起效時(shí)間?,圖例說明，無真實(shí)數(shù)據(jù),需要時(shí)作用及時(shí)中止？,從分子構(gòu)效關(guān)系回顧抗血栓藥的發(fā)展及P2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 從基因水平探討氯吡格雷近期的幾個(gè)熱點(diǎn)問題 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) 原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到2、3期臨床試驗(yàn),抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究,替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑 (CPTP),替格瑞洛,直接起效的 P2Y12 受體拮抗劑 直接起效; 無需代謝激活 較氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受體的效應(yīng) 第一個(gè)可逆性結(jié)合的口服ADP 受體拮抗劑 給藥間期體循環(huán)中活性成分持續(xù)存在 與氯吡格雷相比，血小板抑制作用更為強(qiáng)效、一致,CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月,Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.,替格瑞洛: 無需代謝激活以形成活性藥物,氯吡格雷: 前藥; 需要代謝以形成活性藥物,CYP-依賴 氧化 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19,CYP-依賴 氧化 CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6,活性復(fù)合物 中間代謝產(chǎn)物 前藥,替格瑞洛,氯吡格雷,結(jié)合,P2Y12,替格瑞洛: 無需肝臟代謝激活,血小板,ADP,二磷酸腺苷 van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565,替格瑞洛 與P2Y12 受體結(jié)合,CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月,受體結(jié)合形式的差異：可逆性結(jié)合，安全性更高,化學(xué)結(jié)構(gòu)上的差異導(dǎo)致不同的受體結(jié)合形式，從而影響藥物的臨床表現(xiàn)。氯吡格雷和普拉格雷在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是噻吩并吡啶類藥物，具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其活性代謝產(chǎn)物上的活性巰基可與P2Y12受體胞外半胱氨酸殘基Cys17 和Cys270 之間形成二硫鍵（共價(jià)鍵），與P2Y12受體不可逆結(jié)合，導(dǎo)致受體結(jié)構(gòu)改變并永久失活。 而替格瑞洛是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物（CPTP），與P2Y12受體可逆性結(jié)合，沒有構(gòu)象改變，與受體解離后還能留下完整的受體 恢復(fù)正常血小板功能需要生成新的血小板，這一過程需要710天（血小板壽命）。不可逆性結(jié)合導(dǎo)致抗血小板藥物停藥后抑制效應(yīng)仍能持續(xù)數(shù)日，從而提高圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)。而替格瑞洛與受體可逆性結(jié)合，不但能更快地發(fā)揮抑制血小板聚集效應(yīng)，而且在末次劑量的24小時(shí)內(nèi)，隨著血藥濃度的下降，抑制作用快速衰減，血小板功能也隨之快速恢復(fù)。由此可見，替格瑞洛的抑制血小板聚集效應(yīng)具有可預(yù)見性，更為安全可靠,替格瑞洛快速且可逆地與P2Y12受體結(jié)合,55,Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.,與P2Y12受體結(jié)合，替格瑞洛達(dá)到的50%結(jié)合和解離時(shí)間分別為3.8 0.9 min 和 13.5 1.9 min,125,100,75,50,25,0,0,10,20,30,40,50,60,t1/2,125,100,75,50,25,0,0,10,20,30,40,50,60,t1/2,時(shí)間(分鐘),時(shí)間(分鐘),特異性結(jié)合 (%),特異性結(jié)合 (%),K 結(jié)合,K 解離,替格瑞洛停藥后，血小板活性恢復(fù)更快,56,ONSET/OFFSET研究為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究的結(jié)果，入選123例穩(wěn)定性冠心病(CAD)患者，在服用阿司匹林75 100 mg qd的基礎(chǔ)上，57例患者持續(xù)服用倍林達(dá)，180mg負(fù)荷量劑量，再予90 mg bid 維持；54例患者持續(xù)服用氯吡格雷， 600mg負(fù)荷劑量，再予75mg qd維持；12例患者服用安慰劑，用藥時(shí)間6周，觀察對(duì)各組患者血小板聚集的抑制作用,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585.,替格瑞洛 vs 氯吡格雷： *P0.0001, P0.005, P0.05,0,8,24,48,72,120,160,240,*,*,*,血小板聚集抑制率,末次維持劑量,時(shí)間（小時(shí)）,數(shù)據(jù)來自穩(wěn)定性CAD患者； *倍林達(dá)的適應(yīng)癥為ACS，無在穩(wěn)定性冠心病患者中使用的適應(yīng)癥,替格瑞洛 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),Husted S , et al. Cardio Ther. 2009;27:259-274; Butler K et al, Can J Clin Pharmacol. 2008;15:e684-e685 Abstract 562; Teng R. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:487-496. Data on File, Investigators Brochure.,CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月,臨床藥理學(xué): 替格瑞洛和氯吡格雷,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010. PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010.,從分子構(gòu)效關(guān)系回顧抗血栓藥的發(fā)展及P2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 從基因水平探討氯吡格雷近期的幾個(gè)熱點(diǎn)問題 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) 原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到2、3期臨床試驗(yàn),抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究,替格瑞洛的臨床研發(fā),ONSET/OFFSET 在穩(wěn)定性 CAD患者中進(jìn)行的II期研究(n=123) 與氯吡格雷相比，起效更迅速，療效更強(qiáng)，更為一致性的抗血小板作用 RESPOND 在穩(wěn)定性 CAD患者中進(jìn)行的II期研究(n=98) 無論在氯吡格雷應(yīng)答者還是無應(yīng)答者中，轉(zhuǎn)換至替格瑞洛治療均可快速地產(chǎn)生更強(qiáng)效的血小板抑制作用 它可以克服氯吡格雷無應(yīng)答，并為應(yīng)答者提供增量效應(yīng) 替格瑞洛有效減少 血小板高反應(yīng)（HPR）患者不良反應(yīng)的發(fā)生率 主要終點(diǎn)事件為陰性,1:ONSET/OFFSET: 穩(wěn)定性CAD患者的藥效學(xué)(n=123),(n=62),(n=61),替格瑞洛,氯吡格雷,2:血小板聚集抑制: 起效(n=116),替格瑞洛 (n=54),氯吡格雷(n=50),安慰劑(n=12),時(shí)間 (小時(shí)),血小板聚集抑制（%）,*P0.0001 替格瑞洛 vs 氯吡格雷,負(fù)荷劑量,替格瑞洛在穩(wěn)定性CAD患者180mg 的負(fù)荷劑量 氯吡格雷在穩(wěn)定性CAD患者中600mg 的負(fù)荷劑量,*,*,*,*,Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,*,*,維持劑量(T),3：替格瑞洛或氯吡格雷在負(fù)荷劑量給藥30分鐘后的血小板聚集抑制（n=104),在接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性CAD*患者中，替格瑞洛被證明可快速發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng) 在接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性CAD*患者中，替格瑞洛180mg被證實(shí)較氯吡格雷600mg更快速發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)1 替格瑞洛可維持較高的IPA 水平達(dá)28 小時(shí)(87%89%)1,2 替格瑞洛快速起效，30分鐘即顯著增加IPA,1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. 2. BRILIQUE EU Label 2010.,替格瑞洛 180-mg 負(fù)荷劑量 (n=54),氯吡格雷 600-mg 負(fù)荷劑量 (n=50),血小板聚集抑制(%),41% IPA 30 分鐘時(shí),8% IPA 30分鐘時(shí),P0.0001,100,RESPOND: 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性CHD患者(n=98),隨機(jī) V2,V4,0 周,V3 + 1 天,2 周 (2 天),V3,4 周 (2 天),14-天 洗脫期,V5,包括氯吡格雷應(yīng)答者，300-mg 氯吡格雷負(fù)荷劑量 無應(yīng)答者：血小板絕對(duì)變化10%; 應(yīng)答者：血小板絕對(duì)變化10%,部分交叉,交叉,AZD6140 180/90 mg bid,氯吡格雷 600/75 mg qd,AZD6140 180/90 mg bid,氯吡格雷 600/75 mg qd,AZD6140 180/90 mg bid,氯吡格雷 600/75 mg qd,氯吡格雷 75 mg qd,AZD6140 90 mg bid,AZD6140 180/90 mg bid,氯吡格雷 600/75 mg qd,所有 受試者 (n=57)為 氯吡格雷 應(yīng)答者,所有 受試者 (n=41) 為 氯吡格雷 無應(yīng)答者,應(yīng)答者*,無應(yīng)答者*,篩選 V1*, 1428 天,Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.,CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月,RESPOND: 無應(yīng)答者的治療反應(yīng),100,75,13,75,13,0,100 80 60 40 20 0,患者 (%),10%,30%,50%,替格瑞洛組有更大比例的患者出現(xiàn)血小板反應(yīng)性絕對(duì)下降(p0.05),ADP, 二磷酸腺苷; LTA,透光凝集法. Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.,LTA法測(cè)量的血小板反應(yīng)性的絕對(duì)降幅 (20 M ADP),(n=21),(n=20),CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月,*p0.0001, p0.001, p0.05. Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.,IPA (20 M ADP-誘導(dǎo)的最大聚集