免疫抑制劑 匯總.ppt

免疫抑制劑的臨床應(yīng)用 韓利杰 目錄 免疫抑制劑概述他克莫司和環(huán)孢素A糖皮質(zhì)激素嗎替麥考酚酸酯環(huán)磷酰胺來(lái)氟米特 195019601970198019902000 X線照射抗T細(xì)胞抗體OKT3和其他單抗 環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素 環(huán)孢素 咪唑立賓普樂(lè)可復(fù)霉酚酸酯西羅莫司抗 CD25單克隆抗體抗 IFN單克隆抗體 FK778FTY720CTLA 4 Ig 免疫抑制劑發(fā)展簡(jiǎn)史 移植物抗宿主病 病理生理學(xué) 抗原識(shí)別T細(xì)胞活化 增殖分化效應(yīng)階段 免疫反應(yīng)的3條信號(hào)通路和各種免種免疫抑制劑的作用靶點(diǎn) IL 2R G G0 G1 S G2 M G1 G0 糖皮質(zhì)激素CTLA 4 Fc 融合蛋白紫外線 環(huán)孢素AFK506糖皮質(zhì)激素 雷帕霉素 硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立賓霉酚酸酯布喹那 環(huán)磷酰胺X射線 抗原活化 IL 2response DNAsynthase Mitosis 抗體 TCRCD3 CD4 8CD45RB 抗IL 2R細(xì)胞毒藥物 IL 2R Cytokinesynthesis 免疫抑制劑 抗體類(lèi)藥物 T細(xì)胞 免疫抑制劑在T細(xì)胞分化周期中的作用位點(diǎn) IL 2是T細(xì)胞的生長(zhǎng)因子 對(duì)T細(xì)胞的活化增殖是必需的 常見(jiàn)免疫抑制劑簡(jiǎn)要分類(lèi)非生物制劑 1 免疫親合素結(jié)合類(lèi)a Calcineurin抑制劑 CsA FK506b TOR抑制劑 雷帕霉素及類(lèi)似藥物2 抑制細(xì)胞分裂 核酸代謝a 非選擇細(xì)胞毒藥物 CTXb 淋巴細(xì)胞選擇性 MMF Mizoribine leflunomide3 NaturalSubstancea 糖皮質(zhì)激素類(lèi)b 雷公藤內(nèi)酯醇 Triptolide 1 抗體類(lèi) 針對(duì)B細(xì)胞 T細(xì)胞 a 多克隆抗淋巴細(xì)胞 ALG 抗胸腺球蛋白b 鼠單抗 抗 CD3 OKT3 抗 CD4 OKT4 抗LFA 抗 ICAMc 人鼠嵌合 抗CD25單抗 巴利昔單抗 d 人源化 抗 IL2R chain CD25 單抗 達(dá)珠單抗 抗CD52抗體 阿侖單抗 2 融合蛋白質(zhì) Fusionproteins 球蛋白類(lèi) CTLA 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4lg 毒素類(lèi) IL2toxin3 細(xì)胞因子及其受體TNF受體抗體 生物制劑 親免素結(jié)合劑 immunophilinbindingagents 概述 親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì) 三種類(lèi)型 環(huán)孢親和素 環(huán)孢素A FK結(jié)合蛋白 FK506 西羅莫司 雷帕霉素 微小菌素 概述 環(huán)孢菌素是20世紀(jì)70年代從美國(guó)和挪威土壤中分離出來(lái)的真菌 多孢木霉菌 分泌的11個(gè)氨基酸組成的環(huán)形肽 他克莫司是從鏈霉菌屬 筑波鏈霉菌 分離出來(lái)的一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑 環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶 calcineurin Cn 抑制劑 廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病 以及自身免疫性疾病 作用機(jī)制 CsA結(jié)合親環(huán)素 其中可溶性蛋白親免素A CyP A 是CsA的主要靶點(diǎn) FK506結(jié)合FK506結(jié)合蛋白 FKBPs 其中可溶性蛋白 FKBP12 為FK506在T細(xì)胞上的主要靶點(diǎn) 在細(xì)胞漿中形成高親和力的復(fù)合體CsA CyP A和FK506 FKBP 通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶 calcineurin Cn 活性 而抑制促炎細(xì)胞因子基因表達(dá) Ca2 依賴的T細(xì)胞活化亦可被抑制 Cn是T細(xì)胞信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子 CsA與親環(huán)素 FK506與FKBP結(jié)合形成復(fù)合物 在鈣調(diào)素 鈣調(diào)蛋白的作用下 抑制活化T細(xì)胞核因子 NF AT 的去磷酸化 使其不能進(jìn)入細(xì)胞核 影響IL 2轉(zhuǎn)錄 減少I(mǎi)L 2產(chǎn)生 作用機(jī)制 1 特異性地抑制輔助T淋巴細(xì)胞活性 但不抑制抑制性T淋巴細(xì)胞的活性 并促進(jìn)其增殖 2 抑制B淋巴細(xì)胞的活性 減少抗體生成 3 選擇性抑制T淋巴細(xì)胞分泌IL 2 INF 亦能抑制單核巨噬細(xì)胞分泌IL 1 作用機(jī)制 FK506vsCsA FK506能更有效地抑制IL 10的產(chǎn)生 CsA刺激TGF 的產(chǎn)生 FK506抑制TGF 的產(chǎn)生 FK506免疫抑制作用是CsA的100倍 FK506具備擬激素效應(yīng) 不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其作用 也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù) 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收 脂溶性 空腹FK506吸收速率和程度最大 飲食降低生物利用度 葡萄柚汁可增加CNI的吸收 用藥1 3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值 代謝 均由肝臟代謝 細(xì)胞色素P450 3A 90 經(jīng)膽汁排泄 僅6 2 經(jīng)腎臟排泄 其中0 1 1 以原形排出 肝功能不全者需調(diào)整劑量 細(xì)胞色素P4503A強(qiáng)抑制劑 酮康唑 伊曲康唑 克拉霉素 和強(qiáng)誘導(dǎo)劑 利福平 鈣通道阻滯劑會(huì)增加血藥濃度 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 毒副作用 腎毒性 最常見(jiàn)的副作用 約有2 6 的患者因此中斷治療 神經(jīng)毒性 頭痛 震顫 睡眠障礙 高血壓 10 的患者出現(xiàn)高血壓 高脂血癥 高鉀血癥 牙齦增生 多毛和痤瘡 環(huán)孢素A 疲勞 胃腸道功能紊亂 肝損害 感染 增加細(xì)菌 真菌 病毒感染風(fēng)險(xiǎn) 尤其是巨細(xì)胞病毒 腫瘤 發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤 尤其是皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加 腎毒性 血管損傷 內(nèi)皮細(xì)胞損傷 血栓性微血管病血管收縮 入球小動(dòng)脈收縮為主 系統(tǒng)性高血壓腎內(nèi)血管收縮腎小球低灌注 低濾過(guò) GFR下降慢性腎間質(zhì)纖維化與CsA增加TGF 表達(dá)有關(guān) FK506對(duì)TGF 的表達(dá)影響小 腎毒性相對(duì)小 CsA與FK506的異同 CsAFK免疫抑制作用 抑制強(qiáng)度 IL2抑制作用 對(duì)CD4的作用 對(duì)CD8的作用 naive primed 對(duì)IL10的作用 副作用 多毛 齒齦增生 高血壓 腎毒性 高膽固醇血癥 高血糖 神經(jīng)系統(tǒng) 對(duì)TGF 的作用 提高TGF 抑制TGF 受體 西羅莫司 西羅莫司抑制由抗原和細(xì)胞因子 白介素IL 2 IL 4和IL 15 激發(fā)的T淋巴細(xì)胞的活化和增殖 它亦抑制抗體的產(chǎn)生 在細(xì)胞中 西羅莫司與免疫嗜素 即FK結(jié)合蛋白 12 FKBP 12 結(jié)合 生成FKBP 12免疫抑制復(fù)合物 此復(fù)合物與西羅莫司BA分子 mTOR 一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶 結(jié)合并抑制其活性 從而抑制細(xì)胞周期中G1期向S期的發(fā)展 糖皮質(zhì)激素 Glucocorticoid 糖皮質(zhì)激素的問(wèn)世 EdwardCalvinKendall 1886 1972 TadeusReichstein 1897 1996 PhilipShowalterHench 1896 1965 由于發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生理效應(yīng) 共同獲得了1950年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 1935年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)糖皮質(zhì)激素可的松 1949年應(yīng)用于臨床 概念 糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類(lèi)激素的總稱 結(jié)構(gòu)及藥理作用 糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是具有21個(gè)碳原子的典型固醇結(jié)構(gòu) 其代表是皮質(zhì)醇 影響物質(zhì)代謝過(guò)程抗炎 免疫抑制等 糖 抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用 促進(jìn)糖原異生 血糖升高 糖耐量下降蛋白質(zhì) 抑制合成 促進(jìn)分解 皮膚變薄 傷口不易愈合 肌肉質(zhì)量減少 肌萎縮 骨基質(zhì)減少 骨質(zhì)疏松 兒童骨骼發(fā)育停滯 對(duì)代謝的影響 脂肪 促進(jìn)脂肪分解 使血漿中游離脂肪酸濃度升高 脂肪再分布 四肢脂肪減少 面部和軀干脂肪增多 滿月臉 水牛背 水電解質(zhì) 水 鈉排泄減少 鉀 鈣排泄增多 對(duì)代謝的影響 抑制IL2的合成 從而阻止T細(xì)胞的活化 降低毛細(xì)血管通透性 促使水腫消退及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少 減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連 抑制趨化因子的產(chǎn)生 干擾巨噬細(xì)胞吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化 抑制磷脂酶2的作用 使前列腺素和白三烯的合成減少 阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化 抑制中性蛋白酶 膠原酶和彈性蛋白酶的作用 抗炎作用 T細(xì)胞 引起T細(xì)胞減少T細(xì)胞再分布至骨髓促進(jìn)未成熟和活化T細(xì)胞凋亡 抑制T細(xì)胞的抗原遞呈抑制巨噬細(xì)胞合成IL 1抑制MHCII類(lèi)抗原的表達(dá) 抑制T細(xì)胞的活化抑制IL 2的合成和作用抑制IL 3 4 6和干擾素 等 免疫抑制作用 B細(xì)胞能抑制B細(xì)胞的增殖 大劑量時(shí)抑制抗體的產(chǎn)生 促進(jìn)抗體降解 對(duì)B細(xì)胞的作用相對(duì)較弱 糖皮質(zhì)激素分類(lèi)按照半衰期分為長(zhǎng)效 中效 短效激素 抗炎強(qiáng)度基本與半衰期正相關(guān) 不同糖皮質(zhì)激素免疫抑制強(qiáng)度與抗炎強(qiáng)度之間無(wú)相關(guān)性 甲潑尼龍 地塞米松 氫化可的松 潑尼松 可的松112 210 60 抗炎與免疫抑制 Relativeimmunosuppressivepotencyofvariouscorticosteroidsmeasuredinvitro 1983 Langhoff 作用機(jī)制 小劑量時(shí) 糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)TNF IL 1 IL 2 IL 6和ICAM 1等mRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá) 起效較慢 大劑量時(shí) 通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng) 與膜受體結(jié)合后 影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能 發(fā)揮生化效應(yīng) 起效快 糖皮質(zhì)激素通過(guò)細(xì)胞膜 與其受體形成糖皮質(zhì)激素 受體復(fù)合物 直接進(jìn)入細(xì)胞核 在細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNA位點(diǎn) 糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件 結(jié)合 繼而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄 合成各種蛋白質(zhì) 糖皮質(zhì)激素 受體復(fù)合物通過(guò)非基因活化途徑 產(chǎn)生抗炎癥蛋白 糖皮質(zhì)激素 受體復(fù)合物不僅抑制靶基因的激活 同時(shí)還影響轉(zhuǎn)錄后的細(xì)胞過(guò)程 包括RNA翻譯 蛋白質(zhì)合成及分泌 藥代動(dòng)力學(xué) 正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約20mg 由下丘腦 垂體軸 HPA 促腎上腺皮質(zhì)激素 ACTH 控制 具有晝夜生物節(jié)律 凌晨血漿內(nèi)濃度最低 隨后血濃度升高 上午8點(diǎn)左右血濃度最高 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律 根據(jù)半衰期不同分成短效 中效和長(zhǎng)效 短效 生物半衰期6 12h 如可的松 氫化可的松 中效 生物半衰期12 36h 如潑尼松 潑尼松龍 甲潑尼龍 長(zhǎng)效 生物半衰期48 72h 如地塞米松 倍他米松 糖皮質(zhì)激素種類(lèi) 內(nèi)源性 不同種類(lèi)糖皮質(zhì)激素的作用特點(diǎn) 氫化可的松 潑尼松龍 甲潑尼龍 地塞米松 用藥方法 口服用藥 潑尼松1mg kg d 最大劑量不超過(guò)80mg d 甲潑尼龍0 8mg kg d 清晨一次頓服 以最大限度減少對(duì)HPA軸的抑制 逐步減量 減量時(shí)可采取隔日清晨頓服 靜脈用藥 嚴(yán)重水腫時(shí) 因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收 病情嚴(yán)重時(shí) 應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療 劑量0 5 1 0g d 3天 必要時(shí)重復(fù)1 2個(gè)療程 副作用 環(huán)磷酰胺 cyckophosphamide CTX 概述 環(huán)磷酰胺屬于氮芥類(lèi)烷化劑 烷化劑是能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物 烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)共價(jià)結(jié)合 烷化反應(yīng) 結(jié)構(gòu)式 氮芥的研究始于硫芥 1859年Guthrie合成硫芥 芥子氣 1917年第一次世界大戰(zhàn)德國(guó)將芥子氣用于戰(zhàn)爭(zhēng) 1929年Berenblum第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng) 1931年Adir試用于乳腺癌 但因副作用太大而放棄 后來(lái)有人合成一系列氮芥 第二次世界大戰(zhàn)一次沉船事故 氮芥使船員白細(xì)胞下降 一類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎美國(guó)人在運(yùn)送過(guò)程中因氮芥泄漏而誤吸 關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn) 氮芥開(kāi)始用于腫瘤疾病和自身免疫性疾病 20世紀(jì)60年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 70年代用于原發(fā)性腎病綜合征 環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時(shí)代的意義 但其相關(guān)的毒副作用限制其長(zhǎng)期應(yīng)用 概述 作用機(jī)制 環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化 生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥 通過(guò)與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離 抑制合成新的DNA 少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過(guò)程 對(duì)細(xì)胞周期S期作用最明顯 阻斷淋巴母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育 阻斷T B淋巴細(xì)胞分化 抑制細(xì)胞和體液免疫 毒副作用 出血性膀胱和移行上皮癌骨髓抑制呈劑量依賴性 多在靜脈沖擊后7 14天發(fā)生 以中性粒細(xì)胞抑制為主 性腺抑制40歲以上女性累積量5 2g就可引起停經(jīng) 閉經(jīng) 20 29歲需20 4g 致腫瘤及致畸作用消化道癥狀食欲減退 惡心 嘔吐 肝酶升高 脫發(fā) 口腔炎 心肌炎 中毒性肝炎 肺纖維化 嗎替麥考酚酸酯 mycophenolatemofetil MMF 概述 抗代謝免疫抑制劑 嘌呤拮抗劑 1896年Cosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸 1913年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸 20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)嗎替麥考酚酯 用于預(yù)防移植急性排異反應(yīng) 1995年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于器官移植 高效 選擇性 非競(jìng)爭(zhēng)性 可逆性地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶 IMPDH 阻斷鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的從頭合成途徑 細(xì)胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏 阻斷DNA的合成 使細(xì)胞分裂周期停留在S期 抑制T B淋巴細(xì)胞增殖 在淋巴細(xì)胞被激活3天后再加入MPA仍能抑制淋巴細(xì)胞的增殖 表明MPA還作用于淋巴細(xì)胞增殖的后期階段 作用機(jī)制 作用機(jī)制 作用機(jī)制 霉酚酸非競(jìng)爭(zhēng)性 可逆地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的活性 干擾細(xì)胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成 抑制T B淋巴細(xì)胞增殖 作用機(jī)制 選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖 直接抑制活化的多克隆B細(xì)胞 減少抗體產(chǎn)生 抑制細(xì)胞表面粘附分子的合成 發(fā)揮抗炎作用 抑制血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖 抗血管增殖作用 對(duì)血管炎病變療效較好 選擇性抑制一氧化氮合酶 誘導(dǎo)活性T細(xì)胞凋亡 副作用 胃腸道反應(yīng)最常見(jiàn) 骨髓抑制 白細(xì)胞減少 貧血 血小板減少 常見(jiàn)巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染 抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成的高選擇性 藥物耐受性較好 沒(méi)有肝臟和腎臟毒性 用藥原則 成人推薦始用劑量為1 5 2 0g d 每天分兩次空腹服用 誘導(dǎo)治療期為3至6個(gè)月 以后逐漸減量 維持期劑量不應(yīng)小于0 75g d 維持治療時(shí)間過(guò)短則停藥后易復(fù)發(fā) 停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持 腎功能損害時(shí) MMF劑量減少 慢性腎功能不全GFR 25ml min 每日劑量不應(yīng)超過(guò)2g MMF不被透析清除 藥物相互作用 MM