高尿酸血癥、代謝性疾病及腎病的影響與防治ppt課件.ppt

高尿酸血癥對(duì)代謝性疾病及腎病的影響與預(yù)防和治療 內(nèi)分泌科2009 7 25 前言 高尿酸血癥HUA指由于嘌呤代謝紊亂和尿酸代謝障礙導(dǎo)致血液尿酸水平升高 隨著人們生活水平的提高 高尿酸血癥發(fā)病率有逐年增加之勢(shì) 國內(nèi)外大量流行病學(xué)和臨床研究顯示 HUA與高血壓 冠心病 動(dòng)脈粥樣硬化 心力衰竭和心肌梗死以及腦中風(fēng)等眾多心血管疾病密切相關(guān) 甚至是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素 前言 同時(shí) HUA也是代謝綜合征MS的組分之一 與糖尿病 肥胖 高血脂癥以及胰島素抵抗等多相伴隨 或互為因果 密切相關(guān) HUA對(duì)腎臟的危害也為大家所熟悉 可導(dǎo)致尿酸性腎病 腎結(jié)石甚至腎功能衰竭 近來有研究者認(rèn)為 血尿酸是腎功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 其風(fēng)險(xiǎn)甚至高于尿蛋白量 一 HUA的流行病學(xué) 據(jù)估算 目前我國約有HUA者1 2億 約占總?cè)丝诘?0 高發(fā)年齡男性為50 59歲 女性于絕經(jīng)后 80和90年代我國部分地區(qū)HUA的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示 10年期間我國HUA的患病率增加近10倍 5 12 的高尿酸血癥患者會(huì)發(fā)展為痛風(fēng) 方圻等 中華內(nèi)科雜志1999 22 434 杜蕙等 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1998 2 2 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2005 26 4 520 524 高尿酸血癥患病率變化趨勢(shì) 患病率 方圻等 中華內(nèi)科雜志1999 22 434 杜蕙等 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1998 2 2 我國心血管危險(xiǎn)因素人群中HUA的患病率 一項(xiàng)有心血管危險(xiǎn)因素的就診患者1600人 男性821例 女性779例 年齡26 99歲 的橫斷面調(diào)查顯示 HUA患病率 男性20 58 女性30 55 HUA合并3種以上危險(xiǎn)因素 肥胖 高血壓 高膽固醇血癥 高甘油三酯血癥 低高密度脂蛋白血癥等的比例 男性76 92 女性67 64 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2005 26 4 520 524 代謝異常與HUA患病率 國內(nèi)一項(xiàng)城市2032人的體檢結(jié)果顯示 甘油三酯 空腹血糖 體重指數(shù) 收縮壓 舒張壓的異常與HUA患病率關(guān)系 任何一種代謝異常者 HUA現(xiàn)患率10 02 任何二種代謝異常者 HUA現(xiàn)患率22 13 任何三種代謝異常者 HUA現(xiàn)患率30 23 任何三種以上異常者 HUA現(xiàn)患率38 12 ChinaAcademicJournalElectricPublishishingHouse 2009 1 114 115 二 尿酸的代謝 凡是影響血尿酸生成和 或 排泄的因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平增加 分泌50 重吸收98 100 6 12 40 44 重吸收 少量重吸收 少量重吸收 堆積后可致腎結(jié)石 尿酸在腎臟內(nèi)濾過及重吸收過程尿酸經(jīng)小球?yàn)V過后 98 在近端腎小管S1段主動(dòng)重吸收 50 在S2段分泌 40 44 在S3段分泌后重吸收 三 HUA的誘發(fā)因素 人群因素 隨年齡增加 男性 肥胖 一級(jí)親屬中有HUA史 受教育程度高 靜坐的生活方式和社會(huì)地位高的人群易發(fā)生HUA 飲食因素 進(jìn)食高嘌呤食物如肉類 海鮮 動(dòng)物內(nèi)臟 濃的肉湯等 飲酒 尤其是啤酒 以及體育鍛煉均可使血尿酸增加 疾病因素 HUA多與高血壓 高血脂 動(dòng)脈硬化 冠心病 糖尿病伴發(fā)藥物因素 某些藥物長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可導(dǎo)致血尿酸增高 如小劑量阿司匹林 袢利尿劑和噻嗪類利尿劑 胰島素 糖皮質(zhì)激素 鈣離子拮抗劑和 受體阻滯劑等都阻止尿酸排泄 與高尿酸相關(guān)的各項(xiàng)因素 尿酸的危害性 美國worksite研究入選7978例輕中度高血壓患者 隨訪6 6年 顯示尿酸升高有很大危害性 Hypertension 1999 34 144 150 四 高尿酸血癥 Hyperuricemia HUA 的診斷標(biāo)準(zhǔn) 正常血尿酸濃度男性150 350umol L女性100 300umol L高尿酸血癥男性血尿酸濃度 420umol L 7 0mg dl 女性血尿酸濃度 357umol L 6 0mg dl 這個(gè)濃度為尿酸在血液中的飽和濃度 超過此濃度時(shí)尿酸鹽即可沉積在組織中 造成痛風(fēng)組織學(xué)改變 五 HUA分型診斷 根據(jù)尿尿酸排泄及清除水平進(jìn)行分型 尿酸清除率 尿尿酸x每分鐘尿量 血尿酸 注 患者低嘌呤飲食5天后 留取24小時(shí)尿檢測(cè)尿尿酸 六 HUA代謝性疾病 HUA與胰島素抵抗HUA與糖尿病前期HUA與糖尿病HUA與代謝綜合征HUA與肥胖HUA與脂代謝紊亂 HUA與胰島素抵抗 HelenaVuorinen Markkola等人的臨床研究顯示 血尿酸濃度 182 568 mol L 與胰島素的敏感性及血漿甘油三酯明顯相關(guān) J Clin Endocrinal Metbolism Jan 1994 25 29 HUA與胰島素抵抗 多元回歸分析表明 胰島素敏感性和血漿甘油三酯與血尿酸濃度獨(dú)立相關(guān) 血尿酸水平越高 胰島素抵抗越明顯 血尿酸水平越高 甘油三酯也越高 高尿酸血癥可以作為胰島素抵抗的一個(gè)簡(jiǎn)單標(biāo)記物 J Clin Endocrinal Metbolism Jan 1994 25 29 血尿酸水平與胰島素抵抗指數(shù) Homa IR 正相關(guān) 國內(nèi)痛風(fēng)高尿酸血癥患者臨床研究表明 以血尿酸為因變量進(jìn)行多元逐步回歸分析顯示 血尿酸與男性 胰島素抵抗指數(shù)Homa IR 體重指數(shù)BMI 膽固醇 甘油三脂等呈正相關(guān) t 2 07 13 01 p 0 05 0 01 Homa IR FINS BFG 22 5 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2004 40 3 HUA患者存在明顯IR 高尿酸血癥組空腹胰島素 空腹C 肽 Homa IR明顯升高 p 0 01 并存在明顯高胰島素血癥 t 2 82 10 95 p 0 01 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2004 40 3 IR引發(fā)高尿酸血癥的機(jī)理 在IR狀態(tài)下 糖酵解過程的中間產(chǎn)物向5 磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移 導(dǎo)致血尿酸生成增加 IR可增加肝臟脂肪合成 導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂 血尿酸增高 高水平胰島素及胰島素前體物刺激腎小管Na H 交換 增加H 排泌的同時(shí) 使尿酸重吸收增加 內(nèi)臟脂肪增加使肝臟門脈系統(tǒng)游離脂肪酸增多 通過NADP NADPH介導(dǎo)的合成系統(tǒng)亢進(jìn) 導(dǎo)致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加 同時(shí) 游離脂肪酸在的異位沉積也導(dǎo)致IR 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2004 40 3 Diabetites 2006 55 11 3536 3638 中國糖尿病雜志 16 5 275 277 老年HUA與糖尿病前期PDM 國內(nèi)HUA合并PDM的老年患者與正常血尿酸的老年P(guān)DM患者 對(duì)照性研究顯示 血尿酸水平與空腹血糖FPG 空腹胰島素FNS HOMA IR正相關(guān) 血尿酸水平與胰島素敏感指數(shù)ISI呈負(fù)相關(guān) 中國全科醫(yī)學(xué) 2009 1 20 21 老年HUA與糖尿病前期PDM 空腹血糖受損IFG的亞組分析顯示 合并HUA組的空腹胰島素FNS HOMA IR明顯高于尿酸正常組 中國全科醫(yī)學(xué) 2009 1 20 21 老年HUA與糖尿病前期PDM 糖耐量異常IGT的亞組分析顯示 合并HUA組的2h空腹血糖2hPG明顯高于尿酸正常組 中國全科醫(yī)學(xué) 2009 1 20 21 HUA與糖尿病 II型糖尿病合并HUA 發(fā)生率約占25 國內(nèi)外研究顯示 HUA可損傷胰腺細(xì)胞功能 加重胰島素抵抗?fàn)顟B(tài) 導(dǎo)致糖耐量異常和糖尿病發(fā)病 韓國和日本前瞻性臨床研究證實(shí)HUA對(duì)血糖代謝的影響共入選2951例中年HUA患者 隨訪6 7年發(fā)現(xiàn)基線血尿酸水平 398umo l者遠(yuǎn)期糖耐量異常和II型糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)比 280umo l者增加78 EuorJEpidem2003 18 523 530 臨床內(nèi)科雜志 2005 22 797 799 HUA與妊娠糖尿病 國內(nèi)妊娠糖尿病GDM患者與正常孕婦的對(duì)照性研究顯示 GDM患者空腹胰島素FNS HOMA IR和血尿酸明顯高于正常妊娠組 GDM患者血尿酸與FNS HOMA IR正相關(guān) ActaAcadMedWeifang 30 5 2008 437 439 HUA與代謝綜合征MS 研究顯示 HUA與代謝綜合征MS的許多成分相伴 是這一綜合征的另一組成成分 Costa等對(duì)201例糖尿病高危人群研究發(fā)現(xiàn) 血尿酸水平在糖耐量異常組高于糖耐量正常組 BMI TG DBP 2hPG濃度對(duì)血尿酸濃度獨(dú)立發(fā)揮作用 R2 0 59 并且由MS不同成分獨(dú)立決定 Metabolism 2002 51 3 372 375 HUA與代謝綜合征MS Ishizaka等對(duì)6339例 男2026 女4313 觀察顯示 血尿酸水平不僅與HOMA IR存在顯著相關(guān) 相關(guān)系數(shù)0 16 P 0 0001 同時(shí)隨血尿酸升高 MS發(fā)生率也增加 ArteriosclerThrombVascBiol 2005 25 1038 1044 HUA與代謝綜合征MS 多元回歸分析 校正年齡 TC 吸煙因素后顯示 尿酸高的Q3 Q4患者 無論男性和女性 MS的發(fā)生率均明顯增加MultivariateAnalysisoftheAssociationBetweenUricAcidandMetabolicSyndrome Age sex forwhole TC andsmokingstatuswereusedascovariates P 0 01 P 0 0001vsthelowestquartile reference ArteriosclerThrombVascBiol 2005 25 1038 1044 HUA與代謝綜合征MS 國內(nèi)一項(xiàng)以血尿酸為因變量 以TG 血糖 BMI和血壓為應(yīng)變量的logistic回歸分析 顯示 TG 血糖 BMI分別是HUA的顯著影響因素 ChinaAcademicJournalElectricPublishishingHouse 2009 1 114 115 HUA與肥胖 早在1951年 Gertler等人從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度明確闡述了HUA與肥胖的相關(guān)性 指出 血尿酸升高與體重 身高 3 體重 bodymass 密切相關(guān) EmmersonB等研究證實(shí) 血尿酸水平和HUA發(fā)病率隨BMI增加而增加 Framinghan研究顯示 男性體重增加30 血尿酸增加1 0mg dl女性體重增加50 血尿酸增加0 8mg dl AnnRheumDis 1998 57 9 509 510 JClinEpidemiol 1988 41 3 237 242 HUA與肥胖 OguraT等對(duì)19155名大學(xué)生進(jìn)行11年的隨訪研究 顯示 血尿酸水平與BMI的增加正相關(guān) r 0 282 P 0001 隨著BMI的逐漸增加 血尿酸均值也逐漸升高 1991 1994 5 50mg dL 1999 2002 5 76mg dL 同時(shí)期 HUA發(fā)生率也增加 分別為3 5 4 5 Metabolism 2004 53 4 448 453 HUA與肥胖 機(jī)制 肥胖者攝入能量增加 嘌呤合成增多 尿酸生成增加 皮下 腹部和內(nèi)臟脂肪堆積 肝臟門脈系統(tǒng)游離脂肪酸增多 通過NADP NADPH介導(dǎo)的合成系統(tǒng)亢進(jìn) 導(dǎo)致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加 肥胖者IR或高胰島素血癥導(dǎo)致腎小管Na H 交換 增加H 排泌的同時(shí) 使尿酸重吸收增加 Metabolism 2004 53 4 448 453 HUA與脂代謝紊亂 流行病學(xué)研究顯示 高脂血癥患者多伴發(fā)HUA 高甘油三酯者82 伴有HUA75 85 痛風(fēng)患者伴發(fā)HUANakamuraH等臨床對(duì)照性研究表明 HUA與高甘油三酯血癥正相關(guān) 相關(guān)性大于與高膽固醇血癥 NipponRinshore 1996 54 12 3289 3292 HUA與脂代謝紊亂 Tinahones等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示 低熱量飲食后 血TG和VLDL水平均下降 伴有腎臟尿酸排泄增加 停用低熱量飲食后 VLDL水平升高 表明 HUA與高脂血癥特別是VLDL密切相關(guān) 但其機(jī)制尚不清楚 AnnRheumDis 1995 54 7 609 610 HUA與腎臟損害 兩項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)了HUA與腎臟病的發(fā)生與發(fā)展的關(guān)系 Iomita等對(duì)97590例成年男性隨訪5 4年 發(fā)現(xiàn) 血尿酸 8 5mg dl 510umol l 腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)較尿酸在5 0 6 4mg dl 298umol l 381umol l 增加8倍 JEpidemiol 2000 10 404 409 HUA與腎臟損害 Iseki等對(duì)48177例日本成人隨訪7年 根據(jù)性別和基線尿酸值計(jì)算終末期腎病的累積發(fā)病率 發(fā)現(xiàn) 血尿酸水平男 7 0mg dl 420umol l 女 6 0mg dl 357umol l 終末期腎病的發(fā)生危險(xiǎn)分別增加4倍和9倍 AmJKidneyDis 2004 44 642 650 AmJKidneyDis 2004 44 642 650 AmJKidneyDis 2004 44 642 650 尿酸性腎病類型 尿酸性腎病 高尿酸血癥和或高尿酸尿癥 均可使尿酸在腎組織沉積 導(dǎo)致腎損害 稱為尿酸性腎病 類型 急性尿酸性腎病慢性尿酸性腎病尿酸結(jié)石 尿酸性腎病臨床表現(xiàn) 有人提出 當(dāng)尿中尿酸 肌酐比值 1時(shí) 可以確定急性腎功能衰竭的原因是HUA引起的急性腎小管阻塞所致 尿酸性結(jié)石多見于40歲以上男性 占腎結(jié)石5 10 原發(fā)性痛風(fēng)者發(fā)生率10 20 尿酸性結(jié)石形成與尿酸排泄率有關(guān) 痛風(fēng)患者 尿酸排泄1000mg d 結(jié)石發(fā)生率約50 中外健康文摘 臨床醫(yī)藥版 2008 5 4 21 22 尿酸性腎病臨床表現(xiàn) 早期表現(xiàn) 輕到中度蛋白尿 有或無鏡下血尿 可伴或不伴尿酸性結(jié)石 早期的腎功能變化僅為濃縮功能的減退 也可有腎小管酸中毒 慢性期表現(xiàn) 出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率GFR下降 即腎功能不全 可伴或不伴其它靶器官損害 關(guān)節(jié) 心血管等 慢性尿酸性腎病的病理改變 典型的尿酸性腎病 痛風(fēng)石在皮髓交界處及髓質(zhì)深部沉積 尿酸晶體主要在遠(yuǎn)端集合管和腎間質(zhì)沉積 這些結(jié)晶體形成核心 周圍白細(xì)胞 巨嗜細(xì)胞浸潤及纖維物質(zhì)包裹 長(zhǎng)期患者 腎臟不僅有痛風(fēng)石形成 伴有一些非特異的病變 如腎間質(zhì)纖維化 腎小球硬化 動(dòng)脈硬化及動(dòng)脈壁增厚 慢性尿酸性腎病的病理改變 痛風(fēng)石在皮髓交界處及髓質(zhì)深部沉積 尿酸結(jié)晶形成核心 周圍白細(xì)胞 巨嗜細(xì)胞浸潤及纖維物質(zhì)包裹 呈 戒指 樣 腎動(dòng)脈硬化 痛風(fēng)石沉積 腎間質(zhì)纖維化 尿酸鹽結(jié)晶 高尿酸血癥的預(yù)防和治療建議 改善生活方式積極治療與血尿酸升高相關(guān)的心血管和代謝性危險(xiǎn)因素避免長(zhǎng)期應(yīng)用使血尿酸升高的藥物應(yīng)用降低血尿酸的藥物 飲食控制 飲食控制 低嘌呤飲食 避免動(dòng)物內(nèi)臟 海鮮 控制蛋白質(zhì)入量 1 0g kg d 多吃新蔬菜 水果 少食豆類 避免酒精飲料 包括啤酒和葡萄酒多飲水 最好每天維持1 5 2升以上液體攝入 保證每日尿量達(dá)2000 2500ml 增加尿酸排泄 堿化尿液 碳酸氫鈉口服將尿pH維持在6 2 6 9范圍最為適宜 堿化尿液有利于尿酸鹽晶體溶解和從尿液排出 危險(xiǎn)因素控制 積極治療與血尿酸升高相關(guān)的心血管和代謝性危險(xiǎn)因素積極降壓降脂治療糾正糖脂代謝紊亂 改善胰島素抵抗及時(shí)控制高尿酸 保護(hù)腎功能 增加尿酸排泄的藥物 包括苯溴馬隆 立加利仙 丙磺舒 磺吡酮等 代表藥物為苯溴馬隆 立加利仙 丙磺舒 磺吡酮只能用于腎功能正常的HUA患者 且對(duì)肝臟損害較多見 已很少用 苯溴馬隆 立加利仙 可用于治療有輕中度腎功能不全的高血尿酸血癥患者 增加尿酸排泄的藥物 苯溴馬隆 立加利仙 成人每次口服50mg 1片 每日一次 早餐后服用一般服用6 8天多數(shù)患者的血尿酸值達(dá)到360umol L左右堅(jiān)持服藥可使血尿酸水平長(zhǎng)期維持于穩(wěn)定狀態(tài)該藥與降壓藥 降糖藥和降脂藥之間無藥物相互作用 不干擾體內(nèi)核酸代謝和蛋白質(zhì)合成 長(zhǎng)期服用對(duì)血細(xì)胞沒有影響 抑制尿酸合成的藥物 代表藥物為別嘌呤醇成人常用劑量每日200 300mg 分2 3次服副作用較多見 過敏性皮炎 重者發(fā)生剝脫性皮炎肝功能損害 急性肝細(xì)胞壞死上消化道出血骨髓抑制 粒細(xì)胞減少 血小板降低 尤其是與硫嘌呤 硫唑嘌呤合用時(shí)易于發(fā)生服用期間定期查肝功能 血常規(guī) 如有變化應(yīng)立即停藥 降尿酸藥物臨床療效對(duì)比 平均血尿酸水平mg dl 治療天數(shù) 苯溴馬隆50mg qd 別嘌呤醇100mg tid 孟昭亨 痛風(fēng) 北醫(yī)出版社1997 苯溴馬隆 立加利仙 適應(yīng)癥 各種原因引起高尿酸血癥患者 占85 90 原發(fā)性痛風(fēng)和高尿酸血癥患者 痛風(fēng)緩解期和慢性痛風(fēng)輕中度腎功能不全的高尿酸血癥患者 腎小球?yàn)V過率GFR 20ml min 苯溴