藥理講義000.doc

獸醫(yī)藥理學講義二OO九年二月緒言目的與要求：掌握幾個基本概念，了解本課的發(fā)展簡史。難點與重點：藥物、毒物與食物的區(qū)別一 基本概念1.藥物（Drug） 指用于治療、預防、診斷動物疾病或提高動物生長、生產(chǎn)性能的各種化學物質(zhì)。在理論上指凡能影響機體器官生理功能及（或）細胞代謝活動的化學物質(zhì)都屬于藥物的范疇。 在理解藥物的概念時，應注意 ： （1）廣義的藥物 （2）藥物與食物、毒物的界限毒物（Poison）：指對動物機體能產(chǎn)生損害作用的物質(zhì)。2 獸醫(yī)藥理學（Veterinary Pharmacology） 是研究藥物與動物之間相互作用規(guī)律的一門學科，是一門為臨床合理用藥防治疾病提供基本理論的獸醫(yī)基礎(chǔ)學科。 包括兩個方面：藥效學和藥動學藥物效應動力學（Pharmacodynamics，藥效學）：研究藥物對機體作用的規(guī)律，闡明藥物防治疾病的原理。藥物代謝動力學（Pharmacokinetics，藥動學）：研究機體對藥物的處置過程，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程中藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。3 藥物劑型（Dosage form）：指藥物在使用前一般要進行加工制成安全、穩(wěn)定和便于應用的形式。 常用劑型包括： 固體劑 如粉劑、片劑、大丸劑、膠囊劑、微囊劑、埋植小丸、控釋劑半固體劑型 如軟膏劑、糊劑、澆注劑液體劑型 如溶液劑、注射劑、合劑氣霧劑二藥理學的學科任務(wù)闡明藥物作用機制；提高藥物療效；研究開發(fā)新藥；發(fā)現(xiàn)藥物新用途；探索細胞生理、生化及病理過程。三 發(fā)展簡史（了解）1藥物學階段 中國的神農(nóng)本草經(jīng)、本草綱目為藥物學的發(fā)展做出了重要的貢獻。公元659年，唐新修本草是我國的第一部藥典，也是世界第一部藥典。明代喻本元、喻本亨的元亨療馬集是我國最早的獸醫(yī)著作。2藥理學的發(fā)展 德國化學家 F.W. Serturner(1783-1841)分離嗎啡；后來相繼發(fā)現(xiàn)士的寧(1819)，咖啡因(1819)，奎寧(1820)，阿托品(1831)；德國微生物學家 P. Ehrlich(1906)發(fā)現(xiàn)新胂凡納明；德國R. Buchhneim(1820-1879)建立第一個藥理學試驗室；J N. Langley（1905）提出受體學說；20世紀藥理學新領(lǐng)域及新藥的發(fā)現(xiàn)：抗生素、抗精神病藥、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、基因藥等。我國藥理學家在麻黃堿、嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要貢獻。3藥理學從實驗藥理學到器官藥理學，進一步發(fā)展到分子藥理學；并出現(xiàn)了許多藥理學分支如臨床藥理學（Clinical pharmacology）、生化藥理學（Biochemical pharmacology）、分子藥理學（Molecular pharmacology）、免疫藥理學（Immunopharmacology）、心血管藥理學（Cardiovascular pharmacology）、神經(jīng)藥理學（Neuropharmacology）、遺傳藥理學（Pharmacogenetics）、化學治療學（Chemotherapy）等。四參考書1李端主編.藥理學 一版，北京：人民衛(wèi)生出版社， 20012楊藻宸主編,藥理學和藥物治療學,2000,北京：人民衛(wèi)生出版社.附:處方藥與非處方藥：1. 處方藥(prescription drugs)疾病必須由醫(yī)生或試驗室確診，使用藥物需醫(yī)師處方，并在醫(yī)生指導下使用，如治療心血管疾病的藥物。可產(chǎn)生依賴性的藥物：嗎啡類、中樞性藥物等。藥物本身毒性較大：如抗腫瘤藥。剛上市的新藥：對其活性、副作用還要進一步觀察。2. 非處方藥（nonprescription drugs, over the counter drugs, OTC ）第一章 總論第一節(jié) 藥物對機體的作用藥效學目的與要求：掌握藥效學的幾個基本概念及基本理論一 基本概念（一） 藥物的基本作用1 藥物作用（Drug action）和藥理效應（Pharmacological effect）的概念：前者指藥物小分子與機體細胞大分子之間的初始反應；后者指機體器官原有功能水平的改變，是藥物作用的結(jié)果。2 藥物作用的兩大形式 興奮(Stimulation)和抑制（Depression），相對應的藥物為興奮藥（Stimulants）和抑制藥（Depressants）。（二 ）藥物作用的方式：（兩種分類方法）1 局部作用（Local action）和全身作用（General action，吸收作用 Absorptive action）2原發(fā)作用（Primary action，直接作用Direct action）和繼發(fā)作用（Secondary action，間接作用 indirect action）（三） 藥物作用的選擇性（Selectivity）指在一定的劑量下，藥物對不同的組織器官作用的差異性。據(jù)此，我們通常將抗微生物藥分為化療藥與消毒藥。（相關(guān)知識：藥物的安全性包括：藥品本身安全、藥品對制藥者的安全性、使用者的安全、接受者的安全和對環(huán)境的安全性）（四） 藥物作用的兩重性1治療作用（therapeutic action）：包括對因治療（etiological treatment）、對癥治療（symptomatic treatment）和補充治療(supplementary therapy，也稱替代療法(replacement therapy)指用藥的目的在于補充營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足)。 臨床上治療原則：急則治其標，緩則治其本。2 不良反應（adverse reaction，ADR）：包括副作用（side effect）、毒性反應（toxic effect）、繼發(fā)性反應（secondary reaction）、后遺效應（residual effect）和過敏反應（allergy）。二 藥物的構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系（一）藥物的構(gòu)效關(guān)系（structure-response relationship）：包括以下兩個方面。1 相似化學結(jié)構(gòu)的藥物：2 相同化學結(jié)構(gòu)不同空間構(gòu)型的藥物：（二）藥物的量效關(guān)系（dose-response relationship）：1 藥物劑量的大小關(guān)系到進入體內(nèi)血藥濃度的高低和藥效的強弱。藥物的劑量按從小到大常分為以下幾種：無效量、最小有效量（minimal effective dose）、半數(shù)有效量（median effect doseED50）、極量（maximal dose）、最小中毒量（minimal toxic dose）、致死量（lethal dose）、半數(shù)致死量（median lethal dose LD50）。 藥物的常用量或治療量一般比最小有效量大，比極量小。2 治療指數(shù)（therapeutic index）與安全范圍（margin of safety）三 藥物的作用機制藥物作用機制分兩類:受體機制和非受體機制。根據(jù)藥物的作用機制不同將藥物分為兩類：非特異性藥物和特異性藥物（一）藥物作用的受體機制1 受體 ：是指能與藥物結(jié)合產(chǎn)生效應的細胞成分，是存在于細胞膜上或細胞漿內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)。2 受體作用的功能及作用方式3 受體學說：包括占領(lǐng)學說和速率學說等。（二）藥物作用的非受體機制1、對酶的作用；2、影響離子通道；3、對核酸的作用；4、影響神經(jīng)遞質(zhì)或體內(nèi)自體活性物質(zhì)；5、參與或干擾細胞代謝；6、 影響免疫功能；7、理化條件的改變 思考題：1如何理解藥物的廣義性與二重性2舉例說明藥物的選擇性作用及其意義第二節(jié) 機體對藥物的作用藥動學一 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程包括吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄四個方面，其中吸收、分布和排泄通稱為轉(zhuǎn)運（transport），而生物轉(zhuǎn)化和排泄又稱為消除（elimination）。（一） 藥物的轉(zhuǎn)運 簡單擴散（simple diffusion） 被動轉(zhuǎn)運（passive transport）濾過（filtration）轉(zhuǎn)運方式 載體轉(zhuǎn)運（） 主動轉(zhuǎn)運（active transport） 特殊轉(zhuǎn)運 胞飲作用（） 胞吐作用（）（二） 藥物的吸收（absorption） 指藥物從用藥部位通過各種生物膜進入血液循環(huán)的過程。 常用給藥途徑的不同吸收過程1 注射給藥 主要有靜脈、肌肉、皮下和腹腔注射 。其他還包括氣管注射、關(guān)節(jié)內(nèi) 、結(jié)膜下腔和硬膜外注射等。2 內(nèi)服給藥：對于成年反芻動物治療全身感染一般不提倡采用本法；胃腸道的pH值影響藥物的吸收；內(nèi)服不易吸收的藥物采用本法給藥可用于治療胃腸道感染。 首過效應（first-pass effect）：是指內(nèi)服藥物從胃腸道吸收經(jīng)門靜脈進入肝臟，在肝臟藥酶和胃腸道上皮酶的作用下進行首次代謝，使得進入血液循環(huán)的有效藥量減少，藥效下降，又稱首過消除（first pass elimination）。3 直腸給藥：不經(jīng)肝臟代謝4呼吸道給藥：吸收速率僅次于靜注5皮膚給藥6乳管內(nèi)注入 不同給藥途徑的吸收快慢順序是：靜注 氣霧 腹腔注射 肌注、皮下注射 內(nèi)服 涂皮（三）藥物的分布（distribution） 指藥物從全身循環(huán)轉(zhuǎn)運到各組織、器官的過程。由于藥物具有選擇性，故藥物在各組織和器官的分布是不均一的。 影響藥物分布的因素主要有：（1）藥物與血漿蛋白的結(jié)合率：具有如下特點：藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，游離態(tài)藥物和結(jié)合態(tài)之間存在動態(tài)平衡；藥物與血漿蛋白的結(jié)合是非特異性的，當兩種藥物同時使用時可產(chǎn)生競爭性結(jié)合，導致與血漿蛋白的結(jié)合率高的藥物血藥濃度下降，消除減慢，作用時間延長；藥物與血漿蛋白的結(jié)合能力有飽合性。（2）生理屏障 包括血腦屏障（blood-brain barrier）和胎盤屏障（placental barrier）（四） 藥物的生物轉(zhuǎn)化（biotransformation） 指藥物在體內(nèi)經(jīng)化學變化生成更有利于排泄的代謝產(chǎn)物的過程。又稱藥物代謝（metabolism）。1 藥物轉(zhuǎn)化的結(jié)果，即使藥理活性發(fā)生改變，主要包括：滅活（inactivation）、活化（activation）或生物毒性作用（biotoxication）2 轉(zhuǎn)化場所：主要在肝臟，其次為血漿、腎臟、胎盤、腸粘膜3 藥物轉(zhuǎn)化的方式及酶系方式 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的方式有氧化、還原、分解和結(jié)合四種。其中氧化、還原和水解反應通稱為I相反應，結(jié)合反應又稱II相反應。酶系 藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化是在各種酶的催化下完成的，參與生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體藥物代謝酶系，簡稱藥酶。藥物對代謝酶的影響主要包括：藥酶的誘導（enzyme induction）和抑制（enzyme inhibition），臨床中一些藥物可以通過影響藥酶的活性來影響其他藥物的作用。（五） 藥物的排泄（excretion） 指藥物以原形或代謝物形式通過各種途徑排出體外的過程。排泄的主要器官是腎臟，此外，膽汁、乳腺、肺、唾液和汗腺也可排泄少量藥物。1 腎排泄（renal excretion）包括腎小球濾過腎小管主動排泌（近曲小管）腎小管的重吸收（遠曲小管）：脂溶性高和非解離的藥物易被重吸收，而且尿液的pH值能通過影響藥物的解離程度而影響重吸收。2 膽汁排泄（biliary excretion）：肝腸循環(huán)（enterohepatic circulation）：指從膽汁排泄進入腸腔的藥物中，一些脂溶性較高的藥物（如四環(huán)素、氯霉素和地塞米松等）可被腸壁重新吸收，還有一些與葡萄糖醛酸結(jié)合的藥物可重新釋放出原型藥物而被重吸收，從而出現(xiàn)藥物作用的延續(xù)。3 乳腺排泄（mammary gland excretion）二 藥動學的幾個基本參數(shù)意義：確定合理的給藥方案（途徑、劑量和重復給藥的時間間隔等）和對藥物的質(zhì)量作出科學評價（如生物利用度等）。概念1 血藥濃度：指血漿中的藥物濃度 具有兩個含義：（1）動態(tài)變化（2）與組織藥物濃度的關(guān)系2 血藥濃度時間曲線（藥時曲線the concertration-time curve） 指以時間為橫坐標，血藥濃度為縱坐標繪出的反應藥物在體內(nèi)動態(tài)變化的曲線。 藥物進入體內(nèi)，在藥時曲線上可分為三期：潛伏期（latent period）、持續(xù)期（persistent period）和殘留期（residual period）休藥期withdrawal time（參考書上示意圖）3 消除半衰期（elimination half-life，t1/2）：指體內(nèi)藥物濃度或藥量下降一半所需的間。是反映藥物從體內(nèi)消除快慢的一種指標。一般按t1/2時間長短給藥45次體內(nèi)可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度；同樣停止給藥45個t1/2時間體內(nèi)有近95%的藥物已被消除。4 藥時曲線下面積（area under the concertration-time curve，AUC）：指藥物從給藥開始進入血液循環(huán)到藥物完全從體內(nèi)徹底消除的藥時曲線下的面積。5 生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）：指藥物以一定的劑型從給藥部位吸收進入全身循環(huán)的速率和程度。是評價藥物質(zhì)量和給藥途徑的重要指標。可分為：絕對生物利用度和相對生物利用度6 表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）：指藥物在體內(nèi)的分布達到動態(tài)平穩(wěn)時，藥物總量按血漿藥物濃度分布所需的總?cè)莘e。它是反映藥物在體內(nèi)分布是否廣泛的動力學指標，提示該藥是否能作為全身治療性藥物。Vd越大，表明血藥濃度越低，組織藥物濃度越高，藥物在體內(nèi)分布越廣，當Vd1L/kg，表明該藥的組織藥物濃度一般高于血藥濃度。7 先導劑量（負荷劑量）：指為達到迅速控制疾病的目的，更快達到有效血藥濃度采取的超過常規(guī)治療劑量的足夠劑量（一般首次劑量加倍）。 【本節(jié)思考題】1 藥物的體內(nèi)過程與藥物作用有何關(guān)系2 常用藥動學參數(shù)及其臨床意義第三節(jié) 影響藥物作用的因素及合理用藥主要有藥物、機體及環(huán)境三個方面一 藥物方面的因素1 劑量 藥物的劑量決定進入體內(nèi)的血藥濃度及藥物的作用強度。2 劑型 不同的劑型，藥物的吸收過程和速率不同。3 給藥方案（drug regimen）（1）給藥途徑 應根據(jù)藥物的性質(zhì)和治療目的來決定，既使同一種藥物，給藥途徑不同，會導致不同的藥理作用。（2）重復給藥的時間間隔 一般根據(jù)藥物的半衰期和有效血藥濃度確定。多數(shù)情況下，對于多數(shù)藥物在下次給藥時應確保血中藥物濃度要不低于MIC，才能對病原體產(chǎn)生持續(xù)有效的作用。（3）療程 指為徹底治療疾病而按一定劑量和時間間隔多次給藥。4 聯(lián)合用藥及相互作用（1）聯(lián)合用藥 指臨床上同時使用兩種以上的藥物治療疾病，目的是為了提高療效，消除或減輕某些毒副作用和防止耐藥性產(chǎn)生。 聯(lián)合用藥的原則：對因?qū)ΠY治療相結(jié)合，中西獸藥相結(jié)合和治療與輔助治療相結(jié)合。（2）相互作用表現(xiàn)在以下三個方面：1）藥動學方面的相互作用 包括在吸收、分布、代謝轉(zhuǎn)化和排泄方面的相互作用 。 2）藥效學方面的相互作用a 協(xié)同作用（synergism） b 相加作用（additive effect）c 無關(guān)作用 d拮抗作用（antagonism）3）體外相互作用二 動物方面的因素1 動物種屬差異 不同種屬的動物大多表現(xiàn)為藥物作用的強弱或維持時間長短的不同，但也有因種屬不同引起藥物作用質(zhì)的差異的情況。而且不同種屬的動物不能用體重大小作為用藥劑量的依據(jù)。2 生理因素3 個體差異：一般同一群體中對同一種藥物最敏感的動物與最不敏感動物的劑量之間相差10倍。4 病理狀態(tài)三 環(huán)境方面的影響1 加強患畜的飼養(yǎng)管理 2 減少環(huán)境的應激反應 【思考題】舉例說明藥物因素對藥物作用的影響第二章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)的藥物分為作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和作用于傳入神經(jīng)系統(tǒng)的藥物（局麻藥）。第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物一 概論（一）傳出神經(jīng)系統(tǒng)分類 1 按生理解剖結(jié)構(gòu)（傳統(tǒng)分類法）可分為： 到達效應器前在神經(jīng)節(jié)交感神經(jīng) 中交換神經(jīng)元，故分節(jié) 植物性神經(jīng) 前纖維和節(jié)后纖維傳出神經(jīng) 副交感神經(jīng) 運動神經(jīng) 直接到達效應器2 按釋放遞質(zhì)（傳遞神經(jīng)興奮沖動的物質(zhì)）的不同可分為：所有運動神經(jīng)，副交感神經(jīng)膽堿能神經(jīng)：神經(jīng)末稍釋放乙酰膽堿 所有交感神經(jīng)的節(jié)前纖維（cholinergic nerve） 少數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維去甲腎上腺素能神經(jīng)：神經(jīng)末稍釋放去甲腎上腺素 多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（noradrenergic nerve）此兩種分類方法有一定的重合度。（二）遞質(zhì)的生物合成、儲存、及消除1遞質(zhì)的生物合成及儲存 NA生物的合成主要在神經(jīng)末梢。酪氨酸神經(jīng)元經(jīng)羥化酶催化生成多巴經(jīng)脫羧酶催化生成多巴胺進入囊泡由多巴胺-羥化酶催化合成NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合并貯存于此。在整個合成過程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。Ach的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。膽堿膽堿乙酰化酶催化下合成Ach轉(zhuǎn)運至囊泡乙酰輔酶A與ATP和囊泡蛋白并存囊泡內(nèi)。2遞質(zhì)的釋放 胞吐作用3遞質(zhì)的消除乙酰膽堿（acetylcholine，）的消除：與膽堿能神經(jīng)效應器或它節(jié)中的受體結(jié)合產(chǎn)生生理生化效應；被膽堿酯酶水解滅活。去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）的消除：與去甲腎上腺素能神經(jīng)效應器的受體結(jié)合產(chǎn)生生理生化效應；經(jīng)神經(jīng)或非神經(jīng)組織攝取后被酶水解滅活。（三） 受體（receptor）的生理效應與生化反應受體的分類： M膽堿受體 （毒蕈堿型膽堿受體）：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維：M1 膽堿受體 N1膽堿受體 （植物性）神經(jīng)節(jié)細胞膜 （cholinergic receptor） N膽堿受體 N2膽堿受體 骨骼肌細胞膜 （煙堿型膽堿受體） 1受體 突觸后膜 受體 2受體 突觸前膜腎上腺素受體 1受體 心臟（adrenergic receptor） 受體 2受體 血管、支氣管平滑肌不同受體興奮時的生理效應：1、 M受體興奮（又稱M樣作用）：（1）心臟的活動抑制 （2）胃腸、支氣管平滑肌收縮 （3）瞳孔縮小 （4）腺體（消化腺、汗腺）分泌增加。2 、N1受體興奮：植物性神經(jīng)節(jié)興奮。3、 N2受體興奮：骨骼肌收縮4、 1受體興奮： （1）皮膚、粘膜、腦、肺骨骼肌、冠狀血管收縮 （2）眼輻射肌收縮，引起瞳孔擴大（3）腺體（汗腺、唾液腺）分泌增加。5、 2受體興奮：抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的釋放6、 1受體興奮：心臟興奮（心率加快、傳導加速、收縮力加強），可用于休克的搶救。7、 2受體興奮：1）血管平滑肌松弛，血管擴張（降壓）2）支氣管平滑肌松弛（平喘）。（四） 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的兩個主要的基本原理1 直接作用于受體： （1）與受體結(jié)合后能激動受體產(chǎn)生與遞質(zhì)相似作用的藥物 如：擬膽堿藥、擬腎上腺素藥 ； （2）與受體結(jié)合后不激動受體，且阻礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，產(chǎn)生與遞質(zhì)相反作用的藥物 如：抗膽堿藥、抗腎上腺素藥。2 作用于膽堿酯酶，抑制其活性，從而減少乙酰膽堿的破壞，產(chǎn)生擬膽堿作用，如新斯的明。二 擬膽堿藥（cholinomimetic drugs） 可分為膽堿受體激動藥（cholinoceptor agonist）和抗膽堿酯酶藥（anticholinesterase drugs）（一） 氨甲酰膽堿（Carbachol）1 作用與用途為完全擬膽堿藥，可直接興奮M受體和N受體，但對心血管系統(tǒng)和瞳孔作用弱。臨床主要用于便秘、前胃弛緩、積食等。2特點：對平滑肌和腺體興奮作用強而持久，對骨骼肌作用不明顯。 3 注意事項 3.1 本品作用強，選擇性差，應嚴格控制用量。3.2 在治療便秘時，為避免引起腸破裂，應事先給患畜灌服油類或鹽類瀉藥以軟化糞便。3.3 禁用于老齡、瘦弱或妊娠的動物，心肺疾患和機械性腸梗阻的患畜忌用。3.4 本品不得肌注或靜注。發(fā)生中毒時可用阿托品解救。（二） 毛果蕓香堿（pilocarpine, 匹羅卡品）1作用與用途直接作用于M膽堿受體，呈現(xiàn)M樣作用，對多種腺體和胃腸平滑肌有強烈的興奮作用，能使瞳孔縮小，大劑量還能呈現(xiàn)N樣作用。臨床上主用于治療不全阻塞性便秘、前胃弛緩和結(jié)石等，也作為縮瞳藥用于治療結(jié)膜炎與角膜炎等。使用方法是擴瞳藥（12阿托品）和縮瞳藥（13本品）交替點眼。2特點 對腺體和平滑肌的興奮作用較強，對心血管系統(tǒng)作用很弱 3 注意事項3.1便秘后期使用本品前應大量給水補液，并給予強心劑（安鈉咖）適量。3.2禁用于完全阻塞性便秘的患畜。3.3用藥后應保持患畜安靜。3.4 本品中毒時，可用阿托品解救。（三） 新斯的明（Neostigmine，普洛色林）1作用與用途為抗膽堿酯酶藥，能可逆性阻斷AchE，呈現(xiàn)持久的內(nèi)源性Ach的作用，興奮M受體和N受體，對骨骼肌作用最強，對胃腸道和膀胱平滑肌作用較強，對心血管、腺體、瞳孔和支氣管平滑作用弱。臨床上用于治療瘤胃弛緩和重癥肌無力，亦可作縮瞳藥使用。2 特點 對胃腸、子宮、膀胱平滑肌的作用強3 注意事項3.1 應密封閉光保存3.2 腹膜炎、腸道或尿道機械阻塞患畜及妊娠后期動物禁用3.3 用量過大時，可肌注阿托品解救，也可靜注硫酸鎂以直接抑制骨骼肌的興奮。三 抗膽堿藥（anticholinergic drugs）（一） M膽堿受體阻斷藥（M-cholinoceptor blocking drugs）* 阿托品（Atropine）1作用與用途 本品與Ach競爭M受體，從而阻斷Ach的M樣作用。主要藥理作用與臨床用途為：（1） 松弛內(nèi)臟（胃腸、支氣管、膀胱和輸尿管等）平滑肌（解痙、平喘和止瀉）（2） 抑制腺體分泌（全麻前半小時注射能防止腺體分泌增加）（3） 解毒：解救有機磷農(nóng)藥、左咪唑中毒或擬膽堿藥中毒和其他出現(xiàn)類似癥狀的中毒。（4） 抗休克：擴張外周血管和內(nèi)臟血管，解除血管痙攣，增加組織血流量，改善微循環(huán)。用于失血性休克、傳染病引起的中毒性休克等。（5） 擴瞳：能松弛瞳孔擴約肌，主要用于眼科檢查（0.50.1溶液）。（6） 治療竇性心率過緩，房室不全阻滯等。 2 注意事項 本品的副作用包括口干、舌燥、下咽困難、胃腸積食、便秘、尿潴留等。護理應多給飲水、注意導尿，穿刺排氣以防發(fā)生腸鼓脹。（二） N2膽堿受體阻斷藥（又稱神經(jīng)肌肉阻斷藥，neuroomuscular blocking drugs）去極化型肌松藥： 琥珀膽堿（司可林） 肌松藥 （depolarizing muscular relaxants） 筒箭毒堿 非極化型肌松藥 溴化潘寇羅寧 （又稱競爭性肌松藥，competitive muscular relaxants）其中去極化型肌松藥在肌肉松前有肌肉震顫作用，過量中毒時不能用抗膽堿酯酶藥解救。 【思考題】1試述阿托品的藥理作用及其臨床應用。2比較毛果蕓香堿與阿托品的作用于用途四 擬腎上腺素藥（adrenoceptor agonists）是一類化學結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似的芳香胺類藥物，其作用機理和藥理效應與腎上腺素相似。擬腎上腺素藥通過激活腎上腺素受體而產(chǎn)生藥理作用，分為主要作用于受體、受體和主要作用受體三類藥物。（一）受體激動藥去甲腎上腺素（Noradrenaline,NA）（要絕對避光保存，遇光易變質(zhì)）1作用與用途主要興奮受體而產(chǎn)生血管收縮作用，對心臟的1受體興奮作用弱，有一定的強心作用。臨床上主要用于治療微循環(huán)血流灌注不足和有效血容量下降所致的休克，即伴有血壓下降的休克，如失血性休克、創(chuàng)傷性休克等。 2 注意事項 使用本品抗休克前應給動物輸液或輸血以補充血容量，改善微循環(huán)。劑量不宜過大，也不宜長期使用。（二） 、受體激動藥* 腎上腺素（Adrenaline）1 理化性質(zhì) 是非常常用的一種急救藥物，本品對光線尤其敏感，應絕對避光，內(nèi)服易被破壞，在體內(nèi)達不到有效血藥濃度，臨床均為注射。2 藥理作用（1） 強心 為作用快而強的強心劑，但強心的同時使心跳加快、心肌收縮力增強，心肌代謝增強，耗氧量增加，長期使用心臟易疲勞。 可與強心苷類強心藥對比。 （2） 使血管收縮或擴張 作用較復雜，可使皮膚、粘膜、腎臟等多數(shù)血管收縮，而使冠狀血管等少數(shù)血管舒張。臨床上不常用（3） 興奮支氣管平滑肌上2受體，產(chǎn)生強大的松弛作用，引起大部分平滑肌松弛。但因其作用持續(xù)時間短，且對心臟的作用強大，故臨床上一般不作為平喘藥使用。（4） 擴瞳 使瞳孔括約肌收縮。（5） 抗組胺作用 能抑制組胺等過敏物質(zhì)的釋放。3臨床應用（1） 搶救心臟驟停 作為急救藥，常用于治療溺水、麻醉和手術(shù)意外、藥物中毒、窒息、傳染病和心臟傳導阻滯引起的心驟停。但頻繁用藥易造成心臟疲勞，心臟工作效率下降，故不宜用于一般心臟病的治療。（2） 治療過敏性休克（首選）和各種過敏反應。（3） 配合局麻藥使用，延長局麻藥的作用時間，減小其毒性。（4） 擴瞳4 注意事項（1） 由于其對心臟作用快而強，劑量過大可致心率失常，重癥可誘發(fā)心室顫動，故應嚴格控制用量。（2） 心臟有器質(zhì)性病變的動物不可使用本品。（3） 禁止與洋地黃、鈣劑等強心藥配合使用，以免發(fā)生心跳停止。麻黃堿（Ephedrine）作用與用途化學結(jié)構(gòu)和作用范圍與腎上腺素相似，能激動和受體，但作用特點相反，即作用弱、慢且維持時間長，同時有較強的中樞神經(jīng)興奮作用，其對心血管的作用較弱，臨床上起不到治療作用，對支氣管平滑肌松弛作用較強且維持時間長，且性質(zhì)穩(wěn)定、內(nèi)服有效。臨床上用于解救麻醉藥（嗎啡、巴比妥類等）中毒；治療哮喘和支氣管痙攣等，與苯海拉明配伍應用效果更好。（三） 受體激動藥異丙腎上腺素（Isoprenaline，喘息定、治喘靈）作用與用途主要作用于受體，對1、2均具強烈興奮作用，臨床主要用作平喘藥，也用于搶救心臟驟停和抗休克，但應補充足夠血容量。對急性支氣管痙攣所致的哮喘發(fā)作有效。五 抗腎上腺素藥 （antiadrenergic drugs）根據(jù)作用的受體不同分為：受體阻斷藥（如酚妥拉明，可使血管擴張，血壓下降）和受體阻斷藥（如普萘洛爾，抗心律失常）。第二節(jié) 局部麻醉藥一、概念 局部麻醉藥（Local Anesthetics）:是一類能在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)發(fā)出的沖動與傳導，并獲得局部組織感覺（主要是痛覺）暫時消失的藥物。二、構(gòu)效關(guān)系及特點 1 親脂部分芳香烷基有利于藥物滲入神經(jīng)組織發(fā)揮局麻作用。2 親水部分烷胺基有中等強度堿性，有利于制成水溶性鹽酸鹽。3 中間部分以酯鍵或酰胺鍵形式結(jié)合成芳香酯類（普魯卡因，）或酰胺類（利多卡因，12h）。因酯鍵或酰胺鍵易被水解，故本類藥物具有可逆性，作用持續(xù)時間較短。三、作用機理能可逆性阻斷Na+內(nèi)流，導致細胞內(nèi)K+不能外流，從而使細胞不能形成去極化，阻止了動作電位的產(chǎn)生和傳導，使感覺神經(jīng)沖動（主要為痛覺）不能傳導，機體暫失去痛覺。四、 代表性藥物（一）普魯卡因（Procaine）作用與用途1是應用最廣的第一個合成局麻藥，適用于作浸潤麻醉，但對粘膜的穿透性和彌散性差，不適用于表面麻醉。2 注射后可自局部緩慢吸收，局麻時間約30分鐘，加入腎上腺素可延長局麻時間3倍，即達1.5小時左右。3 除作浸潤麻醉外，還常用于傳導麻醉、硬膜外腔麻醉及封閉療法。4 青霉素注射時可配合少量的普魯卡因以減輕疼痛。（二）利多卡因（Lidocaine）作用與用途1 具有組織穿透力強、彌散廣、發(fā)生作用快、維持時間長（12小時）等特點。2 對心臟作用強，可減慢心率，人醫(yī)將之用于治療心律失常。3臨床上主要用于表面麻醉、傳導麻醉和硬膜外腔麻醉。 （三）丁卡因（Dicaine）作用與用途其藥理特點為組織穿透力極強且快，麻醉時間長（12小時），但毒性較大，臨床上主用于表面麻醉。五、局麻藥的用法與臨床應用1 表面麻醉（surface anesthesia） 即在鼻、眼、口腔粘膜表面用藥，使感覺神經(jīng)末梢麻痹。多選丁卡因或利多卡因。2 浸潤麻醉（infiltration anesthesia） 小劑量自皮下多點注入局部組織內(nèi)，使藥物從注射點擴散到周圍組織，以麻痹神經(jīng)纖維和末梢。常用普魯卡因，其次是利多卡因，藥液中可加適量腎上腺素。3 傳導麻醉（conduction anesthesia） 在神經(jīng)干周圍注入小劑量而濃度大的局麻藥，使神經(jīng)干所支配的局域暫時喪失痛覺。常用普魯卡因和利多卡因，可用于輔助診斷及四肢、腹部等手術(shù)。麻醉范圍比“2”大4 硬膜外腔麻醉（epidural anesthesia） 將局麻藥注入脊髓末端后方椎管內(nèi)的硬膜外腔（通常在薦骨與第一尾椎間隙刺入），使后軀神經(jīng)麻痹。常用普魯卡因，在難產(chǎn)、剖腹產(chǎn)、切尾、乳房切除等手術(shù)應用。麻醉范圍比“3”大5封閉療法（blockade treatment） 將藥物注入患部周圍以減輕疼痛。 【思考題】1 腎上腺素、麻黃堿作用與用途的異同點2 普魯卡因、丁卡因、利多卡因作用與用途的異同點第三章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物可分為：中樞抑制藥和中樞興奮藥。 中樞抑制藥是指能減輕或降低中樞神經(jīng)機能活動的藥物，主要包括全麻藥、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥、和抗驚厥藥。 中樞興奮藥主要包括大腦興奮藥、腦干興奮藥和脊髓興奮藥。第一節(jié) 全身麻醉藥（General Anesthetics）指一類能廣泛地可逆的抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，導致動物的意識喪失，感覺及反射消失，肌張力全部或部分喪失，但仍保持延髓生命中樞的功能，便于進行外科手術(shù)的藥物。一 概論：（一）分類根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和用藥方式的不同，將全麻藥分為：1 吸入性麻醉藥（inhalation anesthetics）：多為揮發(fā)性強的液體藥物，主要通過呼吸道吸收進入體內(nèi)產(chǎn)生麻醉作用。優(yōu)缺點：易于調(diào)節(jié)和控制麻醉深度和持繼時間，但需專人監(jiān)視，且動物在進入麻醉過程中易產(chǎn)生強烈興奮的現(xiàn)象。2 非吸入性麻醉藥：多為性質(zhì)較穩(wěn)定，不具揮發(fā)性的藥物，主要通過靜注、肌注、口服或直腸給藥進行麻醉。其中靜注給藥時的優(yōu)缺點如下：藥物直接注入血管內(nèi)能立即產(chǎn)生麻醉，操作簡便，用量準確，興奮期短，在獸醫(yī)臨床應用最普遍，但不易掌握麻醉深度和持續(xù)時間。（二）作用順序全麻藥的劑量由低到高可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個部位依次出現(xiàn)不同程度的抑制，首先抑制大腦皮層其次是皮層下中樞（間腦、中腦）然后是脊髓最后才抑制延髓生命中樞。（三）麻醉分期為便于掌握麻醉深度，以取得外科麻醉的效果，并防止麻醉事故的發(fā)生，臨床上將全身麻醉過程分為四期：1 第一期：鎮(zhèn)痛期（隨意運動期）：感覺（尤其是痛覺）漸消失，但觸覺和聽覺仍有。2 第二期：興奮期（不隨意運動期）：感覺和意識基本消失，基本活動失去大腦皮層的控制，動物掙扎、鳴叫等，呼吸及心跳均加快。3 第三期：外科麻醉期：動物由興奮轉(zhuǎn)為安靜，呼吸、心跳慢而有規(guī)則，肌肉張力反射暫時消失。4 第四期：延髓麻醉期：瞳孔散大，呼吸衰竭，舌拉出后不能還原。（四）麻醉方法在臨床應用中，為了增強麻醉藥的作用，降低其毒性或副作用，擴大麻醉藥的使用范圍，常采用下列復合用藥方法：1 麻醉前給藥（premedication）：以糾正麻醉藥的毒副作用（阿）或增強麻醉效果（氯丙嗪）。2 基礎(chǔ)麻醉（basal anesthesia）：先用硫硫噴妥納等非吸入性麻醉藥，待其進入淺麻后再用其它藥物（如乙醚）維持作用時間。3 混合麻醉（mixed anesthesia）：兩種或以上藥物混合在一起進行麻醉。4 配合麻醉（combined anesthesia）：如全麻藥與局麻藥的配合。二 吸入性麻醉藥 麻醉乙醚（Anaesthetic Ether）作用與用途1 是全麻藥中最安全的麻醉藥，有較強的肌松作用；2 它吸收后首先抑制大腦皮層，出現(xiàn)不隨意運動興奮，此期（誘導期）可隨藥物吸入量的增加而縮短，一般可達1015分鐘；3 為縮短誘導期，可注射硫噴妥納做基礎(chǔ)麻醉；4為減少乙醚刺激呼吸道分泌，可配合麻醉前給藥，如肌注阿托品。三 非吸入性麻醉藥（一）巴比妥類為巴比妥酸的衍生物，根據(jù)劑量的不同產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉作用。主要藥物有硫噴妥鈉、戊巴比妥鈉、異戊巴比妥鈉、苯巴比妥鈉。1 硫噴妥鈉（Sodium Thiopental）1）藥理作用特點：本品脂溶性高，靜注給藥后，能迅速分布到大腦，很快對大腦皮層產(chǎn)生抑制作用，從而迅速產(chǎn)生麻醉作用，無興奮期。本品屬超短時巴比妥類麻醉藥，維持麻醉時間短暫，一般在725分鐘。本品在體內(nèi)具有二次分布特性，能從大腦很快重新分布到機體的脂肪等組織，而失去麻醉作用。2）應用：用于（1）馬、牛、羊、豬、犬、禽作短時外科手術(shù)時的麻醉藥或基礎(chǔ)麻醉藥或誘導麻醉，（2）作為抗驚厥藥用于腦炎、破傷風的治療和中樞興奮藥中毒時的解救。3）注意事項：本品與葡萄糖、碳酸氫鈉、硫酸鎂、氯化鈣、西地蘭和紅霉素等混合會引起沉淀。2 戊巴比妥鈉(Pentobarbital Sodium)作用與用途作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，隨劑量增加逐漸產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠和麻醉作用，無鎮(zhèn)痛作用，且動物術(shù)后蘇醒期長?？勺鳛橹行游锏娜砺樽硭幰约案鞣N家畜的基礎(chǔ)麻醉藥。也是有效的抗驚厥藥，特別適用于士的寧或其它毒物所引起的驚厥。3 苯巴比妥鈉（Phenobarbital Sodium）作用與用途 可抑制大腦皮層，呈現(xiàn)良好的催眠、抗驚厥和抗癲癇作用。本品為長效巴比妥類藥，在體內(nèi)消除緩慢，作用持續(xù)時間長，注射一次可維持24小時。臨床上主要用于減輕腦炎、破傷風等疾病的中樞興奮癥狀和解救中樞興奮藥的中毒，也可用于畜禽（如豬）的長途運輸，以減小應激，作用維持時間長于氯丙嗪。（二）分離麻醉藥（dissociative anesthetics）是指能使動物感覺（痛覺）與意識和肌肉張力反射分離，表現(xiàn)為痛覺消失，意識模糊而不完全喪失，骨骼肌張力增加，呈現(xiàn)“木僵樣麻醉”的藥物。氯胺酮（開他敏 Ketamine）K毒1 藥理作用：動物應用本品后，意識模糊不清但存在，無痛覺反應，麻醉后骨骼肌張力增加，呈現(xiàn)“木僵樣麻醉”，這種意識和感覺相分離的麻醉現(xiàn)象，即是分離麻醉，且隨著劑量增加依次呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠和麻醉作用。2用途：可作為馬、豬、羊、犬及多種野生動物的化學保定藥。作為麻醉藥時，臨床上常不單獨使用，主要與其它藥物配合用于多種動物的麻醉。第二節(jié) 鎮(zhèn)靜藥、抗驚厥藥一 鎮(zhèn)靜藥（sedatives） 指能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生輕度抑制作用，減弱機能活動，從而起到緩和激動，消除躁動不安，恢復安靜的一類藥物。 本類藥物可減弱動物對外界刺激的反應性，且作用效果與劑量有關(guān)，隨劑量的增加逐漸呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及全麻作用。此類藥據(jù)化學結(jié)構(gòu)可分為吩噻嗪類（氯丙嗪）、苯二氮卓類（安定）、巴比妥類、水合氯醛、溴化物等。（一）吩噻嗪類氯丙嗪（冬眠靈Chlorpromazine ） 本品是人醫(yī)治療精神病的一個基礎(chǔ)藥物，能降低基礎(chǔ)代謝率而使正?；虬l(fā)熱的體溫下降。1 理化性質(zhì)本品不溶于水，易溶于鹽酸，其鹽酸鹽水溶液呈酸性，臨床禁與碳酸氫鈉、巴比妥類鈉鹽配伍；本品味極苦，可用于鑒定真?zhèn)?；光線能促進本品的分解，變質(zhì)的標志為：顏色由白色漸變?yōu)辄S色、紅色、棕紫色，且隨顏色加深作用下降，毒性增強。2 藥理作用1） 鎮(zhèn)靜作用（抗精神失常作用）2） 加強中樞抑制藥的作用，能抑制皮層下中樞，出現(xiàn)強化麻醉、骨骼肌松弛及增強催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥的作用。3） 降溫作用，能抑制下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使基礎(chǔ)代謝率下降，使正常或發(fā)熱的體溫下降。4） 鎮(zhèn)吐作用，能抑制嘔吐中樞，但對貓無此作用。5）抗休克作用 能阻斷外周受體，直接擴張血管引起血壓下降；可解除小動脈、小靜脈痙攣改善微循環(huán)。3 應用1） 用于治療因破傷風、腦膜炎及中樞興奮藥中毒引起的各種興奮癥狀，人用于控制精神分裂癥所引起緊張不安、幻覺、妄想等癥狀。2） 用于強化麻醉、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥作用。3） 鎮(zhèn)吐 對狗較為有效。4） 抗應激 用于豬、犬、禽長途運輸、暈動及外界刺激所致的應激反應。5）增大劑量用于抗驚厥6） 用于嚴重外傷、骨折、燒傷、中暑的動物，可起到安靜、降溫和抗休克的作用。4 注意事項1） 本品要嚴格避光保存， 一旦變紅就不能使用。2） 禁與堿性強的藥或氧化物配伍3） 馬屬動物禁用4） 劑量過大引起的血壓下降可用去甲腎上腺素解救。5） 本品對士的寧和戊四氮引起的驚厥無效（二）苯二氮卓類安定（Diazepam，地西泮）1 藥理作用 能抑制大腦皮層、丘腦和邊緣系統(tǒng)，具有鎮(zhèn)靜、安定、催眠、肌松和抗驚厥作用。2 應用 用于各種動物的鎮(zhèn)靜、保定、控制癲癇發(fā)作及基礎(chǔ)麻醉和術(shù)前給藥，也可用作戊四氮士的寧等所致驚厥的拮抗劑。（三）溴化物 主要有溴化鈉、溴化鉀和溴化鈣。1 作用與用途1）溴化鈉在體內(nèi)解離出溴離子，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運動中樞和感覺中樞，呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用。2）可用于腦炎引起的興奮癥狀、豬禽食鹽中毒等。馬屬動物疝痛可用安溴合劑作輔助治療。2 注意事項 溴化物在體內(nèi)排泄慢，易蓄積中毒，出現(xiàn)中毒時應立即停藥，并內(nèi)服或注射NaCl和利尿劑，以加速溴離子的排泄 。二 抗驚厥藥（anticonvulsants） 指能對抗或緩解中樞神經(jīng)過度興奮癥狀，消除或緩解全身骨骼肌不自主強烈收縮，對抗驚厥癥狀的一類藥物。硫酸鎂注射液（magnesium sulfate injection）（一）藥理作用本品靜注時主要為鎂離子的作用，即通過抑制乙酰膽堿的釋放來發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗驚厥和松弛骨骼肌的作用，且對平滑肌也有舒張和解痙作用，可以使血管擴張，血壓下降。（二）應用 1 抗驚厥；本品與乙醇、水合氯醛配伍效果好。2 解痙；如解除膈肌痙攣。3 可緩解分娩時子宮頸痙攣。第三節(jié) 鎮(zhèn)痛藥（Analgesus）指能選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺中樞或其受體，以減輕或緩解疼痛，但對其他感覺無影響并保持意識清醒的藥物。臨床上根據(jù)藥物作用的性質(zhì)不同，將鎮(zhèn)痛藥分為兩類：麻醉性鎮(zhèn)痛藥（如嗎啡）和非麻醉性鎮(zhèn)痛藥（主要指解熱鎮(zhèn)痛藥）。 麻醉性鎮(zhèn)痛藥 非麻醉性鎮(zhèn)痛藥作用機理 選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 抑制外周前列腺素的釋阿片受體,從而減少致痛物質(zhì)的 釋放并抑制痛覺沖動的傳導 作用強度 強 較弱作用范圍 對各種疼痛均有效 僅對鈍性疼痛有效副作用 一般有成癮性 無成癮性代表藥物 嗎啡、度冷丁 阿司匹林、安乃近 一 嗎啡（morphine）屬劇毒，人醫(yī)，獸醫(yī)均不用，具有強成癮性） （不超過5次）二 度冷丁（dolantin，哌替啶，pethidine）一）作用與用途1 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有良好的鎮(zhèn)痛作用，其作用強度為嗎啡的1/10。對絕大多數(shù)劇痛（如急性創(chuàng)傷、術(shù)后及內(nèi)臟疼痛）均有效，一般疼痛越劇烈，鎮(zhèn)痛時間越短。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定抑制作用，但一般不作麻醉前給藥和麻醉輔助用藥。2 解痙作用（約為阿托品的1/10）能解除平滑肌痙攣，對消化道的痙攣性疼痛可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和解痙的雙重作用，效果較好。二）注意事項本品有較強的呼吸抑制作用，應注意控制用量。久用（15）對人有成癮性，且能興奮催吐化學感受區(qū)，導致惡心、嘔吐等。三 芬太尼（fentanyl）作用與用途1 屬第一個人工合成的強效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，對各種疼痛均有效；2 鎮(zhèn)痛作用強，是嗎啡的80倍，起效快，但持續(xù)時間短且作用有種屬差異（馬興奮）。3對呼吸抑制作用弱，成癮性及其他副作用少。4 本品是劇痛的短期對癥治療藥物，可與全麻藥或局麻藥合用于外科手術(shù)，也可用于有攻擊性動物或野生動物的化學保定。第四節(jié) 中樞興奮藥指能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)并提高其功能的一類藥物。臨床上主要用于提神，強心，日射病和熱射病等引起的呼吸抑制，