藥物化學(xué)大題.docx

第一章 緒論1藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容和任務(wù)包括那些？答：藥物化學(xué)的研究對(duì)象是藥物，研究?jī)?nèi)容主要包括：發(fā)現(xiàn)與發(fā)明藥物；合成化學(xué)藥物；闡明藥物的化學(xué)性質(zhì)；研究藥物分子與機(jī)體（生物大分子）之間的相互作用規(guī)律。主要任務(wù)包括：創(chuàng)制新藥，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展新藥；為藥物合成提供生產(chǎn)方法和工藝；為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。2藥物的雜質(zhì)指那些物質(zhì)？答：雜質(zhì)是指生產(chǎn)、貯存過(guò)程中引進(jìn)或產(chǎn)生的藥物以外的其他化學(xué)物質(zhì)。分為：一般雜質(zhì)：多數(shù)藥物在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中易引入的雜質(zhì)如：氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、有色金屬等。特殊雜質(zhì)：是指在該藥物的生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中可能引入的特殊雜質(zhì)。如阿司匹林中的游離水楊酸、腎上腺素中的酮體等。3舉出兩種藥物的通用名、化學(xué)名和商品名。答：通用名（INN）通常是由國(guó)家或國(guó)際命名委員會(huì)命名的，在世界范圍內(nèi)使用不受任何限制，不能取得專利和行政保護(hù)?；瘜W(xué)名是由國(guó)際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)和國(guó)際生物化學(xué)聯(lián)合會(huì)等國(guó)際機(jī)構(gòu)整理出來(lái)的系統(tǒng)化學(xué)名，以化學(xué)結(jié)構(gòu)為基本點(diǎn)，對(duì)確定特定的化學(xué)物質(zhì)具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，一個(gè)化學(xué)物質(zhì)只有一個(gè)化學(xué)名。商品名是由新藥開(kāi)發(fā)者在申報(bào)時(shí)選定的，并在國(guó)家商標(biāo)或?qū)＠肿?cè)，受行政和法律保護(hù)的名稱。通用名和化學(xué)名主要針對(duì)原料藥，也是上市藥品的主要成分；商品名是指必準(zhǔn)上市后的藥品名稱，常用于醫(yī)生的處方中。舉例：通用名：撲熱息痛化學(xué)名：對(duì)乙酰氨基酚商品名：白加黑通用名：西咪替丁化學(xué)名：甲氰咪呱商品名：泰胃美通用名：阿司匹林化學(xué)名：2-(乙酰氧基）苯甲酸商品名：腸溶片4新藥的研發(fā)過(guò)程?答：新藥是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品，新藥的研發(fā)過(guò)程：臨床前研究包括藥物化學(xué)、工藝路線、理化性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、毒性、藥效、藥動(dòng)學(xué)關(guān)系的研究.臨床研究包括123期臨床試驗(yàn)，觀察人對(duì)新藥的耐受性程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)，對(duì)安全性做出評(píng)價(jià).售后調(diào)研，上市后的監(jiān)測(cè)，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)。第二章麻醉藥1.簡(jiǎn)述局麻藥的構(gòu)效關(guān)系。答：局部麻醉藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)可概括為三部分：親脂部分、中問(wèn)連接鏈和親水部分。 親脂部分為取代的苯環(huán)或芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用較強(qiáng)。（初級(jí)藥士藥物化學(xué)輔導(dǎo)精華）中間連接鏈與局部麻醉藥作用持效時(shí)間及強(qiáng)度有關(guān)。其麻醉作用時(shí)間順序?yàn)?CH2-NH-S-O-，麻醉作用強(qiáng)度順序?yàn)?S-CH2-NH-。親水部分一般為叔胺，醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)|收集整理烷基以34個(gè)碳原子時(shí)作用最強(qiáng)。局部麻醉藥結(jié)構(gòu)中的親水部分和親脂部分必須有適當(dāng)?shù)钠胶?，即有合適的脂水分配系數(shù)，才有利于發(fā)揮其麻醉活性。一般來(lái)說(shuō)，具有較高的脂溶性和較低的pKa的局麻藥通常具有較快的麻醉作用和較低的毒性。局麻藥的代表藥物：可卡因（Cocaine）的構(gòu)效關(guān)系如下2.分析鹽酸普魯卡因的結(jié)構(gòu)，討論化學(xué)性質(zhì)與其結(jié)構(gòu)的關(guān)系。答：鹽酸普魯卡因的化學(xué)式是：結(jié)構(gòu)式是：化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽，本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，隨后有麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇，微容易三氯甲烷，幾乎不容于乙醚，在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感應(yīng)避光保存。從結(jié)構(gòu)中我們可以知有酯鍵。易發(fā)生水解，水解速度受溫度和pH值的影響較大，隨pH增大水解速度加快，在pH3.03.5時(shí)最穩(wěn)定，溫度升高水解速度也會(huì)增大，所以在制備保存中要嚴(yán)格控制好溫度及pH值。芳伯氨基。容易發(fā)生氧化變色，其反應(yīng)也受溫度及pH值的影響，并且具有重氮化偶合反應(yīng)。在稀鹽酸中，與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性-萘酚生成猩紅色的偶氮化合物。鹽酸普魯卡因水溶液加氫氧化鈉試液，析出白色沉淀，加熱，變?yōu)橛蜖钗铮焕^續(xù)加熱，發(fā)生的蒸汽能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)，熱至油狀物消失后放冷，加酸酸化析出白色沉淀。3.分析鹽酸利多卡因的結(jié)構(gòu)，討論穩(wěn)定性與其結(jié)構(gòu)的關(guān)系。（1） 分子結(jié)構(gòu)中有酰胺鍵，由于鄰位兩個(gè)甲基的空間位阻作用，對(duì)酸、堿均較穩(wěn)定，不易被水解。（2） 分子中有叔胺結(jié)構(gòu)，與三硝基苯酚試液生成沉淀。（3） 本品游離堿可與某些金屬離子生成有色絡(luò)鹽，例如加CuSO4試液顯藍(lán)紫色。4.寫出鹽酸普魯卡因的合成路線。5.寫出鹽酸利多卡因的合成路線。第三章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物1寫出苯二氮卓類的基本結(jié)構(gòu)及化學(xué)命名答：基本結(jié)構(gòu)：化學(xué)名：5-苯基-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮2地西泮在體內(nèi)胃腸道發(fā)生什么樣的化學(xué)變化？對(duì)其生物利用度有何影響？答：地西泮，化學(xué)名：1-甲基-5-苯基-7-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定、苯甲二氮卓。服用后在體內(nèi)發(fā)生：水解反應(yīng)：本品的酰胺和烯胺結(jié)構(gòu)，遇酸或堿液，受熱易水解開(kāi)環(huán)。按1，2位或4，5位開(kāi)環(huán)，平行進(jìn)行。4，5位開(kāi)環(huán)為可逆性水解，在體溫和酸性條件下，4，5位開(kāi)環(huán)水解，當(dāng)pH提高到中性時(shí)重新環(huán)合。（口服不影響療效的原因）B環(huán)7位引入吸電子取代基后，與受體親和力和抗驚厥作用增強(qiáng)；A環(huán)內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)中羰基氧原子被硫原子取代或變?yōu)榧装坊?，活性下降；B環(huán)N1-原子上引入甲基，受體親和力和活性明顯增強(qiáng)，若取代基碳鏈增長(zhǎng)，位阻增大，影響與受體結(jié)合，活性反而降低；C環(huán)的2位上引入鹵素，受體親和力和抗驚厥作用增強(qiáng)；該類藥物口服吸收很好，在2-4小時(shí)內(nèi)血藥濃度達(dá)到高峰，半衰期2-50小時(shí)不等；代謝主要在肝臟進(jìn)行。代謝途徑有N-去甲基化、C3為羥基化等；羥基代謝物與葡萄糖醛酸形成結(jié)合物由尿排出。地西泮的代謝產(chǎn)物奧沙西泮具有很好的活性。有旋光性 奧沙西泮水解產(chǎn)物具 有芳伯胺基，可以進(jìn) 行重氮化偶合反應(yīng)，生成橙色的偶氮化合物，放置后顏色漸變深。我的答案：答：地西泮口服后，在胃酸作用下1，2-位酰胺和4,5-位亞胺分別水解開(kāi)環(huán)得化合物和，兩種開(kāi)環(huán)產(chǎn)物進(jìn)一步分解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸，失去活性。其中化合物進(jìn)入堿性腸道后又可閉環(huán)生成地西泮。3奧沙西泮與地西泮在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有何區(qū)別，如何進(jìn)行鑒別？答：奧沙西泮的結(jié)構(gòu)式：；地西泮的結(jié)構(gòu)式：奧沙西泮在酸中加熱被水解，生成2-苯甲?；?4-氯苯胺，顯重氮化-偶合反應(yīng)，生成橙紅色偶氮化合物沉淀?？膳c地西泮相區(qū)別。4艾司唑侖化學(xué)結(jié)構(gòu)與地西泮有何區(qū)別，對(duì)活性有何影響？答：艾司唑侖化學(xué)結(jié)構(gòu)式：艾司唑侖的三唑環(huán)與苯并二氮環(huán)在1、2位并環(huán)的藥物。這種結(jié)構(gòu)使原苯并二氮環(huán)的1，2位不易水解，因而增加了藥物的穩(wěn)定性。三唑環(huán)的引入也增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性，使生物活性增加。5巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系.答：巴比妥(1)、分子中5位上應(yīng)有兩個(gè)取代基。(2)、5位上的兩個(gè)取代基的總碳數(shù)以48為最好(3)、5位上的兩個(gè)取代基的總碳數(shù)以48為最好.(4)、在酰亞胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。(5)、將C2上的氧原子以硫原子代替，則脂溶性增加，起效快，作用時(shí)間短。6寫出巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)，為什么巴比妥酸無(wú)活性？答：巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)：巴比妥酸為水溶液為酸性，酸性較強(qiáng)，需增加脂溶性才能穿過(guò)血腦屏障起效。7為什么苯巴比妥顯弱酸性，可與堿成鹽。為什么苯巴比妥鈉須制成粉針劑？答：巴比妥類藥物存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，有丙二酰脲的酮式和醇式結(jié)構(gòu)共存，其亞胺醇式呈弱酸性，pka為7.4。苯巴比妥鈉10水溶液PH值為9.510.5，顯堿性，水溶液不穩(wěn)定，放置已發(fā)生水解反應(yīng)。水溶液吸收空氣中的二氧化碳易析出沉淀。所以要制成粉針劑。8苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系.答：1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此類藥物基本結(jié)構(gòu);環(huán)A7位引入吸電子取代基活性增加環(huán)B為七元亞胺-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生藥理作用的必要結(jié)構(gòu)5位苯環(huán)上的取代基時(shí)產(chǎn)生藥效的重要結(jié)構(gòu)之一1,2位的酰胺鍵和4,5位的亞胺鍵在酸性條件下易水解開(kāi)環(huán).9寫出地西泮的合成路線.10寫出苯妥英鈉的合成路線.11.寫出氯丙嗪的合成路線.12吩噻嗪類抗精神病藥的構(gòu)效關(guān)系.答：R1部分必須由三個(gè)成直鏈的碳原子組成，若為支鏈，與多巴胺受體B部分立體上不匹配，抗精神病活性明顯下降，抗組胺作用增強(qiáng)。順式吩噻嗪類藥物與多巴胺的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象能部分重疊，活性高（當(dāng)側(cè)鏈與氯取代的苯環(huán)同側(cè)時(shí)，成為順式構(gòu)象）。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥2-46.巴比妥類藥物的一般合成方法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的氫時(shí)，當(dāng)兩個(gè)取代基大小不同時(shí)，應(yīng)先引入大基團(tuán)還是小基團(tuán)？為什么？答：當(dāng)引入的兩個(gè)烴基不同時(shí)，一般先引入較大的烴基到次甲基上。經(jīng)分餾純化后，再引入小基團(tuán)。這是因?yàn)?，?dāng)引入一個(gè)大基團(tuán)后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個(gè)基團(tuán)，成為反應(yīng)副產(chǎn)物。同時(shí)當(dāng)引入一個(gè)大基團(tuán)后，原料、一取代產(chǎn)物和二取代副產(chǎn)物的理化性質(zhì)差異較大，也便于分離純化。2-47.巴比妥類藥物具有哪些共同的化學(xué)性質(zhì)？答：1）呈弱酸性，巴比妥類藥物因能形成內(nèi)酰亞氨醇一內(nèi)酰胺互變異構(gòu)，故呈弱酸性。2）水解性，巴比妥類藥物因含環(huán)酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液，不夠穩(wěn)定，甚至在吸濕情況下，也能水解。3）與銀鹽的反應(yīng)，這類藥物的碳酸鈉的堿性溶液中與硝酸銀溶液作用，先生成可溶性的一銀鹽，繼而則生成不溶性的二銀鹽白色沉淀。4）與銅吡啶試液的反應(yīng)，這類藥物分子中含有-CONHCONHCO-的結(jié)構(gòu)，能與重金屬形成不溶性的絡(luò)合物，可供鑒別。2-48.為什么巴比妥C5次甲基上的兩個(gè)氫原子必需全被取代才有療效？答：未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過(guò)細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值較小，酸性較強(qiáng)，在生理pH時(shí)，幾乎全部解離，均無(wú)療效。如5位上引入兩個(gè)基團(tuán)，生成的5，5位雙取代物，則酸性大大降低，在生理pH時(shí)，未解離的藥物分子比例較大，這些分子能透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。2-54.試分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因？答：鎮(zhèn)靜催眠藥在上個(gè)世紀(jì)60年代前，主要使用巴比妥類藥物，因其有成癮性、耐受性和蓄積中毒，在60年代苯并氮卓類藥物問(wèn)世后，使用開(kāi)始減少。苯并氮革類藥物比巴比妥類的選擇性高、安全范圍大，對(duì)呼吸抑制小，在60年代后逐漸占主導(dǎo)。唑吡坦的作用類似苯并氮卓，但可選擇性的與苯并氮卓1型受體結(jié)合，具有強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，沒(méi)有肌肉松弛和抗驚厥作用，不會(huì)引起反跳和戒斷綜合癥，被濫用的可能性比苯并氮卓小，故問(wèn)世后使用人群迅速增大。Chap3第二節(jié)抗癲癇藥1.請(qǐng)敘述說(shuō)普羅加比（Pragabide）作為前藥的意義答：普羅加比在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成-氨基丁酰胺，成GABA（-氨基丁酸）受體的激動(dòng)，對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)有良好的治療效果。由于-氨基丁酰胺的極性太大，直接作為藥物使用，因不能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，即不能達(dá)到作用部位，起到藥物的作用。為此稱為希夫堿前藥，使極性減小，可以進(jìn)入血腦屏障。前三節(jié)復(fù)習(xí)題案例2-2王某一個(gè)藥物化學(xué)教師。她花了兩周的學(xué)識(shí)講授膽堿激動(dòng)劑，但在測(cè)驗(yàn)中間有許多學(xué)生扔不能畫出膽堿的結(jié)構(gòu)式。使她自責(zé)，焦慮而精神病發(fā)作，被人送進(jìn)了他所在的醫(yī)院診室。王某多年試圖在4個(gè)學(xué)分的學(xué)時(shí)中，教會(huì)學(xué)生她所制動(dòng)的全部的藥物化學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)，導(dǎo)致她持久的心動(dòng)過(guò)速。她的病歷記錄顯示：她具有色素分散綜合癥（易患青光眼的體質(zhì)）。作為藥劑師的你被咨詢，請(qǐng)?zhí)岢鰧?duì)這教師的開(kāi)始治療方案，并從下列多個(gè)吩噻嗪類（或相關(guān)的）結(jié)構(gòu)中選擇。1、開(kāi)始治療時(shí)，你選擇上述三個(gè)藥物中的哪一個(gè)。用你的藥物知識(shí)說(shuō)明理由。問(wèn)題1：開(kāi)始治療時(shí)，希望能夠加快地控制癥狀?？蛇x擇第3個(gè)藥物，替沃噻噸。替沃噻噸屬硫雜蒽類，因10位氮原子被碳原子取代，是上述三個(gè)藥物中極性最小的藥物，易于穿過(guò)血腦屏障，可迅速其作用，緩解病人的躁狂癥狀。替沃噻噸的側(cè)鏈有雙鏈，藥用的順式體能與多巴胺分子部分重疊；吩噻嗪類的側(cè)鏈為單鏈，可自由旋轉(zhuǎn)，僅在合適的構(gòu)象能起作用。故硫雜蒽類的作用較吩噻嗪類強(qiáng)。藥物1、2均屬吩噻嗪類，分別為氟奮乃靜和三氟拉嗪。吩噻嗪類藥物，以氯丙嗪研究較多。氯丙嗪類藥物可能有抗膽堿能藥物的一些作用，如使眼內(nèi)壓升高，青光眼患者禁用。本例具有色素分散綜合征（易患青光眼的體質(zhì)）。在選用藥物時(shí)應(yīng)考慮。2、該教師素好爭(zhēng)辯，在她治療時(shí)候常不與醫(yī)生配合。在后期治療中，你如何選擇用藥？問(wèn)題2：可以選擇一些長(zhǎng)效的抗精神病藥物，它們大都是一些酯類的前藥，在肌內(nèi)注射后，逐步分解成原藥發(fā)揮作用。如氟哌噻噸的癸酸酯?？?-4周肌注一次。案例2-3李某，28歲的一個(gè)單身母親，是一個(gè)私立小學(xué)的交通車司機(jī)。她因近6個(gè)月越來(lái)越惡化的抑郁癥去看醫(yī)生。病歷表明她常用地匹福林（Dipivefrine）滴眼（治療青光眼）和苯海拉明（防過(guò)敏），她的血壓有點(diǎn)偏高，但并為進(jìn)行抗高血壓的治療。 現(xiàn)有4個(gè)抗抑郁的藥物，請(qǐng)你為病人選擇。1在該病例中，其工作和病史中有些什么因素在用藥時(shí)不應(yīng)忽視？上述藥物中，每一個(gè)抑郁藥物的作用機(jī)制是什么？問(wèn)題1:病人的工作室汽車司機(jī)，注意力需高度集中，即所用藥物不應(yīng)有嗜睡的副作用;病人現(xiàn)使用擬腎上腺素的地匹福林和抗組胺藥苯海拉明，需避免藥物的相互作用，此外還應(yīng)注意病人的血壓?？挂钟羲?為地西帕明，是去甲腎上腺素重?cái)z取抑郁劑；抗抑郁藥2是氟西汀，5羥色胺再攝取抑制劑；抗抑郁藥3是苯乙肼，作用機(jī)制為抑郁單胺氧化酶；抗抑郁4是阿米替林，機(jī)制與抗抑郁藥1同。2你選擇推薦哪一個(gè)藥物，為什么？3說(shuō)說(shuō)你不推薦的藥物的理由？問(wèn)題2：氟西汀為選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT的再攝取，延長(zhǎng)和增加5-HT的作用，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。本品不影響膽堿受體，組胺受體或腎上腺素受體功能。本品的副作用較輕，適用于大多數(shù)抑郁患者。問(wèn)題3：地西帕明時(shí)丙咪嗪脫甲基的代謝產(chǎn)物，是三環(huán)去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑，因患者適用腎上腺素的衍生物地匹福林治療青光眼，地匹福林是腎上腺素的前藥，選用此藥有可能干擾地匹福林的作用，減少地匹福林代謝的速度，導(dǎo)致藥物的相互作用，故不宜選用。此外該藥也可能有嗜睡的不良反應(yīng)。苯乙肼屬單胺氧化酶抑制劑。單胺氧化酶抑制劑因?qū)Ω闻K和心血管系統(tǒng)毒副作用較小的品種，但不是一線藥物，在本病例中，使用單胺氧化酶抑制劑可能會(huì)對(duì)擬腎上腺素的地匹福林的代謝有影響，故不適宜。阿米替林德情況與地西帕明類似。Chap3 第四節(jié)鎮(zhèn)痛藥1寫出嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)，指出其手性碳原子的位置，為什么說(shuō)嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)？2簡(jiǎn)述嗎啡結(jié)構(gòu)改變對(duì)鎮(zhèn)痛作用的影響。 3化學(xué)名為1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽是那個(gè)合成鎮(zhèn)痛藥，寫出它的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式并合成。4. 寫出鹽酸美沙酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，說(shuō)明為什么作用時(shí)間比嗎啡長(zhǎng)？案例2-1醫(yī)師向你提出咨詢的病例是：一個(gè)嚴(yán)重的車禍的受傷者趙某，轉(zhuǎn)院到你所在的醫(yī)院，從發(fā)生車禍到現(xiàn)在，原醫(yī)院對(duì)趙某使用嗎啡鎮(zhèn)痛，已有4個(gè)多月。趙某的主治醫(yī)生考慮到長(zhǎng)期使用嗎啡，可能導(dǎo)致藥物的依賴性，并想到他曾讀過(guò)，有關(guān)生產(chǎn)廠家推出的較小藥物的成癮性的新鎮(zhèn)痛藥的報(bào)道。醫(yī)師想改換鎮(zhèn)痛藥物，并希望得到藥劑師的幫助。1在本案例中，上面每一個(gè)藥物對(duì)阿片受體的作用如何？2什么是呢的治療目標(biāo)？3如何可能，你推薦給患者采用什么藥物？問(wèn)題1：這四個(gè)藥對(duì)阿片受體的作用見(jiàn)教材。問(wèn)題2：鎮(zhèn)痛，但無(wú)極少成癮性。問(wèn)題3：采用噴他佐辛。噴他佐辛屬于苯嗎啡類鎮(zhèn)痛藥，是部分激動(dòng)劑，作用于 k型受體，成癮性很小，副作用也小，可達(dá)到上述治療目標(biāo)。第四章 膽堿受體藥1.在堿性條件下毛果云香堿將發(fā)生那些化學(xué)變化？寫出其反應(yīng)式。答：五元內(nèi)酯環(huán)上的兩個(gè)取代基處于順式構(gòu)型，當(dāng)加熱或在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)活性的異毛果云香堿。分子結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下，可被水解開(kāi)環(huán)生成毛果云香酸鈉鹽失去活性。2.擬膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系。3.阿托品與東莨菪堿、山莨菪堿化學(xué)結(jié)構(gòu)有什么區(qū)別？對(duì)其中樞作用有何影響。答：阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)：東莨菪堿化學(xué)結(jié)構(gòu)：山莨菪堿化學(xué)結(jié)構(gòu)：三種生物堿結(jié)構(gòu)類似，都含有莨菪烷（托烷）骨架，莨菪烷為二環(huán)橋烴。東莨菪堿在托品烷骨架的C6和C7之間連接一個(gè)氧基，而阿托品沒(méi)有山莨菪堿在托品烷中的6位多了一個(gè)羥基，阿托品沒(méi)有氧橋的存在使中樞抑制作用增強(qiáng)，而羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱，東莨菪堿有氧橋，中樞作用最強(qiáng)，對(duì)大腦皮層明顯抑制，臨床作為鎮(zhèn)靜藥，是中樞麻醉的主要成分，并且對(duì)呼吸中樞有興奮作用，阿托品無(wú)氧橋，無(wú)羥基，僅有興奮呼吸作用，山莨菪堿有6位羥基，中樞作用最弱。4.硫酸阿托品水溶液的穩(wěn)定性如何？寫出其水解產(chǎn)物。答：其水溶液呈弱酸性，近中性，比較穩(wěn)定。Ph3.5-4.0最穩(wěn)定。在堿性條件下易水解生成托品或消旋托品酸。第六章 復(fù)習(xí)題1.強(qiáng)心甙類藥物的構(gòu)效關(guān)系。答：強(qiáng)心甙由糖和苷元結(jié)合而成。苷元是由一個(gè)甾核和一個(gè)不飽和內(nèi)酯環(huán)結(jié)合而成，是藥物發(fā)揮正性肌力作用的基本結(jié)構(gòu)。糖的種類除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黃毒糖，糖是正性肌力的輔助成分，能增加甙元的水溶性，延長(zhǎng)甙元的作用時(shí)間。糖的數(shù)量也影響苷元作用，一般三糖苷作用最強(qiáng)。各種強(qiáng)心苷的作用性質(zhì)基本相同，只是化學(xué)結(jié)構(gòu)上某些取代基團(tuán)不同，故作用有強(qiáng)弱、快慢、久暫之分。作用強(qiáng)度與作用持續(xù)時(shí)間重要取決于經(jīng)過(guò)醚橋與甾核C3連接的1-4個(gè)分子的糖，如果改變糖的連接位置，則強(qiáng)心甙作用強(qiáng)度減弱，持續(xù)時(shí)間縮短。強(qiáng)心甙與腎上腺皮質(zhì)激素都有甾核，但它們的甾核結(jié)構(gòu)各異。強(qiáng)心甙甾核上有三個(gè)重要取代基，即強(qiáng)心甙發(fā)揮正性肌力作用所必須的結(jié)構(gòu)：C3位上的羥基；C14的構(gòu)型的羥基且羥基的多少與藥物的極性有關(guān)，C17必須是不飽和的內(nèi)酯環(huán)，如為飽和內(nèi)酯環(huán)或開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)則失去正性肌力作用。2.寫出鹽酸美西律的合成路線。3.寫出鹽酸普萘洛爾的合成路線。4.-受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系。5.合成鹽酸胺碘酮。6.二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系。硝苯地平Nifedipine答：1,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶或六氫吡啶環(huán)則無(wú)活性，1位N不被取代為佳。2,6-位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。若C4有手性，立體結(jié)構(gòu)有選擇作用。4位取代苯基上鄰、間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性較佳。 3,5-位取代基酯基是必要結(jié)構(gòu)，-COCH3，-CN活性降低，硝基則激活鈣通道。 7.簡(jiǎn)述鈣通道阻滯劑的概念及其分類。答：鈣通道阻滯劑：能抑制細(xì)胞外鈣離子（經(jīng)鈣離子通道）內(nèi)流，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，血管松弛，血壓下降，減少心肌做功量和耗氧量。分類：1.選擇性鈣離子通道阻滯劑二氫吡啶：硝苯地平苯烷胺類：維拉帕米苯并硫氮卓類：地爾硫卓2.非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類：桂利嗪普尼拉明類：普尼拉明8.以卡托普利（Captopril）為例，簡(jiǎn)要說(shuō)明ACEI類抗高血壓藥的作用機(jī)制及為克服Captopril的缺點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的方法。答：ACEI類抗高血壓藥的作用機(jī)制是阻斷血管緊張素向血管緊張素的轉(zhuǎn)化，降低外周血管阻力，可抑制醛固酮的分泌。減少緩激肽的失活。影響鈉離子的重新收，降低血容量的作用。卡托普利的不良反應(yīng)與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)，用不含的巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，或者用-羧基苯丙胺代替巰基，引入第二個(gè)羧基后影響口服吸收，再制成單乙酯，改善吸收，可進(jìn)入中樞。如：引入次膦酸基制成福辛普利，用賴氨酸取代L-丙氨酸制成賴諾普利等都是對(duì)其結(jié)構(gòu)的改變，大大減少了副作用，增強(qiáng)了藥效。9.簡(jiǎn)述NO Donor Drug擴(kuò)血管的作用機(jī)制。答：NODonorDrug的作用機(jī)制：NODonorDrug首先利用和細(xì)胞中的疏基形成不穩(wěn)定性的S-亞硝基硫化合物，進(jìn)而分解成不穩(wěn)定的有一定脂溶性的NO分子。NO激活鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞中的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷cGMP的水平，cGMP可激活cGMP依賴型蛋白激酶。這些激酶活化后即能改變?cè)S多種蛋白的磷酸化狀態(tài)，包括對(duì)心肌凝蛋白輕鏈的去磷酸化作用，改變狀態(tài)后的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過(guò)程中起到正常的收縮作用，導(dǎo)致了血管平滑肌的松弛，血管的擴(kuò)張10.Lovastatin為何被稱為前藥？說(shuō)明其代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。答：Lovartatin為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在體外無(wú)活性，需在體內(nèi)將結(jié)構(gòu)中內(nèi)酯環(huán)水解為開(kāi)環(huán)的-羥基酸衍生物才有活性，故稱之為前藥。臨床上用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病。Lovartatin的代謝主要發(fā)生在內(nèi)酯環(huán)和萘環(huán)的3位上，內(nèi)酯環(huán)水解成開(kāi)環(huán)的-羥基酸衍生物，而萘環(huán)3位則可能發(fā)生羥化或3位甲基氧化、脫氫成亞甲基、羥甲基、羧基等，3-羥基衍生物、3-亞甲基衍生物、3-羥基甲基衍生物的活性均比Lovartatin略低，3-羥基衍生物進(jìn)一步重排為6-羥基衍生物，則失去了活性。案例4-2 患者李某，男，63歲，三年前被診斷患有高血壓，醫(yī)生給他服用依那普利后，李某的血壓得到了很好的控制。李先生夫婦雖經(jīng)多年用依那普利治療，但均被其產(chǎn)生的兩種副作用所煩惱，其中的一種副作用通過(guò)服用非處方抗炎藥，就很容易被克服，但另一種副作用對(duì)于非處方和處方藥均無(wú)反應(yīng)。李某對(duì)此非常煩惱，并將其煩惱在最近的門診中向醫(yī)生反映，但醫(yī)生對(duì)李某的抱怨并不感到驚奇，并建議李某將依那普利改為咪達(dá)普利，一種和依那普利有相似的作用機(jī)制的降壓藥，但沒(méi)有依那普利的副作用，同時(shí)為了能更好的控制李某的血壓，醫(yī)生還建議他每天再多服一種最近被批準(zhǔn)的新藥氯沙坦，并向李某解釋，加服氯沙坦可以幫他更好地控制血壓。1.闡明依那普利的作用機(jī)制，并解釋該類藥物為何可以用于治療高血壓。 問(wèn)題1回答：依那普利是口服的ACE抑制劑，也是卡托普利的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物與卡托普利相似，依那普利結(jié)構(gòu)也能與ACE結(jié)構(gòu)匹配，故和ACE結(jié)合的方式與卡托普利相似，可參考教材P128圖4-11，Captopril與ACE相互作用示意圖。依那普利與ACE結(jié)合后，ACE即失去活性，不能將Ang轉(zhuǎn)化為Ang，內(nèi)源性的Ang減少，導(dǎo)致血管舒張，醛固酮分泌減少，導(dǎo)致血壓下降；另一方面，ACE抑制劑能抑制緩激肽降解，也可使血管擴(kuò)張，血壓下降，故ACE抑制劑在臨床上可用于治療高血壓。2.ACE抑制劑的哪一種特有的副作用不能夠通過(guò)對(duì)癥服用藥物來(lái)加以克服？何種生化途徑可引起此種副作用？ 問(wèn)題2回答：非處方藥和處方藥均克服不了的是ACE抑制劑引起干咳的副作用，這是由于ACE除了可以將血液中的Ang轉(zhuǎn)化為Ang之外，還有促進(jìn)緩激肽的降解失活的功能。因此，ACE抑制劑在抑制內(nèi)源性Ang合成的同時(shí)，亦可減少緩激肽的失活，導(dǎo)致緩激肽在局部在積聚，而緩激肽除了有擴(kuò)張血管作用外，還有收縮支氣管的作用，故用ACE抑制劑降壓時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生干咳的副作用。3.闡述氯沙坦的作用機(jī)制，并解釋加服氯沙坦能更好控制李某血壓的原因。 問(wèn)題3回答：氯沙坦是第一個(gè)非肽類的Ang受體拮抗劑，它能阻斷Ang與受體的結(jié)合，阻滯Ang的生理作用，而不管Ang是從Ang經(jīng)ACE轉(zhuǎn)化而來(lái)，還是經(jīng)旁路（胃蛋白酶）催化而來(lái)，都能從受體水平上阻滯Ang的生理作用，使血管擴(kuò)張，使血壓下降，這與ACE抑制劑減少內(nèi)源性的Ang的濃度不同。氯沙坦對(duì)于各種組織中的AT1受體（Ang受體亞型）的親和力和選擇性均較高，而對(duì)腎上腺受體、阿片受體、M膽堿受體、多巴胺受體和5-HT受體均無(wú)作用，副作用極小，是一種良好的抗高血壓藥。因此，增加服用氯沙坦可以更好控制李某的血壓。第七章 抗生素1寫出青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，指出青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)中哪部分結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定？青霉素為什么不能口服？注射劑為什么制成粉針劑？答：青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)青霉素結(jié)構(gòu)中2位有羧基，具有酸性（pKa2.65-2.70），不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。臨床以其鉀鹽或鈉鹽供藥用，稱為青霉素鈉、青霉素鉀，青霉素的鈉鹽或鉀鹽均易溶于水，但是其鈉鹽或鉀鹽的水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易被水解失效，因此注射用青霉素為其鈉鹽或鉀鹽的滅菌粉末。2氨芐西林、阿莫西林在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有何區(qū)別？改進(jìn)了青霉素的什么缺點(diǎn)？答：氨芐西林的化學(xué)結(jié)構(gòu)；阿莫西林的化學(xué)結(jié)構(gòu)氨芐西林就是氨芐青霉素,阿莫西林就是羥氨芐青霉素,化學(xué)分子比氨芐青霉素多一個(gè)羥基,耐受性和抗菌效果都比氨芐青霉素強(qiáng)。改進(jìn)：使抗菌譜變寬，屬于廣譜抗生素，增強(qiáng)了安全性；氨芐西林的口服利用率低，在臨床上僅用于注射使用，阿莫西林具有光譜、耐酸，口服吸收好的優(yōu)點(diǎn)。3.天然青霉素G有哪些缺點(diǎn)？試敘述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。答：天然青霉素G的缺點(diǎn)為對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較窄，僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的效果好；細(xì)菌易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性；有嚴(yán)重的過(guò)敏性反應(yīng)。在青霉素的側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羧基電子向內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥物對(duì)酶的穩(wěn)定性增加。青霉素的側(cè)鏈上引入親水性基團(tuán)（如氨基，羧基或磺酸基等），擴(kuò)大了抗菌譜，不僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效，對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌也有效。4.奧格門汀是由哪兩種藥物組成？說(shuō)明兩者合用起增效作用的原理。答：奧格門汀是由克拉維酸和阿莫西林所組成的復(fù)方制劑。阿莫西林為半合成的廣譜青霉素通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用但會(huì)被細(xì)菌所產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶水解而失活?？死S酸是有效的-內(nèi)酰胺酶抑制劑可與多數(shù)-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合可使阿莫西林免受-內(nèi)酰胺酶的鈍化用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。5.為什么四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離的食物一起使用？答：四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物如與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽與鐵離子形成紅色絡(luò)合物與鋁離子形成黃色絡(luò)合物等。因此四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用。第八章 解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAID1.寫出化學(xué)名為N-(4-羥基苯基)乙酰胺的藥物名稱及其結(jié)構(gòu)式。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)討論穩(wěn)定性。答：N-(4-羥基苯基)乙酰胺，又名對(duì)乙酰氨基酚，撲熱息痛。其結(jié)構(gòu)式是：穩(wěn)定性：在空氣中穩(wěn)定，在水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的PH值相關(guān)，其分子含有苯羥基，顯酸性，還有肽鍵結(jié)構(gòu)，在酸性條件下不穩(wěn)定。生成對(duì)氨基酚，再經(jīng)重氮化及偶合反應(yīng)，生成紅色偶氮化合物沉淀。 2.寫出阿司匹林的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)分析討論其穩(wěn)定性。答：化學(xué)結(jié)構(gòu)式：穩(wěn)定性：阿司匹林含有羧基，顯微酸性，KPa為3.49，與強(qiáng)酸反映，酯鍵易水解，生成水楊酸。3.阿司匹林中可能含有什么雜質(zhì)？說(shuō)明雜質(zhì)來(lái)源及檢查方法.答：雜質(zhì)：未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲(chǔ)存水解產(chǎn)生的水楊酸過(guò)敏性雜質(zhì)，如遇溫度過(guò)高，合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物產(chǎn)生，可引起過(guò)敏反應(yīng)其他雜質(zhì)：原料水楊酸中可能帶有脫酸產(chǎn)物苯酚和水楊酸苯酯，反應(yīng)中課生成乙酸苯酯，乙酸水楊酸苯酯、水楊酸苯酯。檢查方法：游離的水楊酸可采用與鐵鹽產(chǎn)生紫藍(lán)色檢查。用Na2CO3檢查乙酸苯酯、水楊酸苯酯、乙酰水楊酸苯酯，因?yàn)樗麄儾蝗苡贜a2CO3溶液。4.根據(jù)吲哚美辛的的化學(xué)結(jié)構(gòu)，說(shuō)明其穩(wěn)定性？答：吲哚美辛的化學(xué)結(jié)構(gòu)在室溫下空氣中穩(wěn)定，水溶液在ph28時(shí)較穩(wěn)定，因其含有肽鍵和羥基，可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解，生成對(duì)氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基1H-吲哚3-乙酸，其分解產(chǎn)物可進(jìn)一步氧化成有色物質(zhì)。5.為什么將含苯胺類的非那西汀淘汰而保留了對(duì)乙酰氨基酚？答：非那西丁對(duì)腎臟有持續(xù)的毒性，對(duì)視網(wǎng)膜也有毒性，為苯胺類藥物代謝規(guī)律所決定，非那西汀的代謝物具有毒性，不易被排除而產(chǎn)生毒性，對(duì)乙酰氨基酚的代謝物較非那西汀易于排出體外。6.為什么臨床上使用的布洛芬為消旋體？答：布洛芬S為活性體但R-在體內(nèi)可代謝轉(zhuǎn)化為S構(gòu)型所以布洛芬使用外消旋體。7.從現(xiàn)代科學(xué)的角度分析將阿司匹林制成鈣鹽，是否能降低胃腸道的副作用？答：阿司匹林的作用靶點(diǎn)為環(huán)氧酶其鈣鹽不改變其作用靶點(diǎn)只能改變其溶解度副作用產(chǎn)生的本質(zhì)是抑制胃壁的前列腺素合成。8.從保泰松的代謝過(guò)程的研究中，說(shuō)明如何從藥物代謝過(guò)程發(fā)現(xiàn)新藥？答：在保泰松代謝過(guò)程的許多產(chǎn)物具有抗炎活性和抗痛風(fēng)活性從藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新藥是新藥開(kāi)發(fā)的常見(jiàn)方法。因此依據(jù)藥物的代謝規(guī)律觀察代謝的生物活性變化將有苗頭的代謝物進(jìn)行研究即有可能發(fā)現(xiàn)新藥。案例6-1張某是一名59歲的郵政局職員，在你的藥房買了Maalox片劑（氫氧化鋁和氫氧化鎂的混合物），以治療由于工作壓力引起的胃痛。這位健談的人告訴你，他從雜志中已經(jīng)得知有關(guān)阿司匹林在抑制人們“中風(fēng)和心臟病發(fā)作”方面的優(yōu)點(diǎn)。他認(rèn)為他的老板將會(huì)造成他患有中風(fēng)或心臟病，但他由于胃腸道的痛苦，而不能服用阿司匹林。因此，“出于所有解熱鎮(zhèn)痛藥都相似”的道理，他一直在服用對(duì)乙酰氨基酚。 1.阿司匹林降低心血管疾病危險(xiǎn)性的作用機(jī)制是什么？答：阿司匹林可抑制血小板中血栓素的合成。2.阿司匹林的哪個(gè)（些）官能團(tuán)對(duì)這種作用機(jī)制起著關(guān)鍵性作用？答：乙酰氧基。3.你給這位病人的建議是什么？答：停止服用對(duì)乙酰氨基酚，改用其他抑制血小板中血栓素的合成的藥物預(yù)防。案例6-3一個(gè)兩歲小孩被她心神錯(cuò)亂的母親送到急診室，她告訴急診室大夫她的孩子大約吃了半瓶對(duì)乙酰氨基酚片，洗胃后，你推薦口服5%的乙酰半胱氨酸。 1.對(duì)乙酰氨基酚的代謝途徑是什么？基于這種代謝方式，對(duì)這小孩應(yīng)服用何種急救藥物？答：對(duì)乙酰氨基酚的代謝途徑見(jiàn)教材，主要生成的毒物為N-乙?；鶃啺孵?，該物質(zhì)可引起肝壞死，但可與N-乙酰半胱氨酸結(jié)合被排出體外而解毒。在服用對(duì)乙酰氨基酚的量過(guò)大時(shí)，體內(nèi)的谷胱甘肽被耗盡，因此應(yīng)口服5%的乙酰半胱氨酸。2.使用乙酰半胱氨酸的理由是什么？答：N-乙?；鶃啺孵膳c乙酰半胱氨酸發(fā)生如下反應(yīng)，起到谷胱甘肽的作用，其生成物沒(méi)有活性，易溶于水，可以從腎臟排出。第九章 消化系統(tǒng)藥物1.寫出雷尼替定的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，并說(shuō)明與西咪替丁結(jié)構(gòu)相比，有那些改變？答：雷尼替定的化學(xué)結(jié)構(gòu)式西咪替丁的化學(xué)結(jié)構(gòu)式西咪替丁有咪唑五元環(huán)，含有硫鍵的四原子鏈和末端取代胍三部分組成，雷尼替丁用呋喃代替了組胺的咪唑環(huán)。2.試說(shuō)明奧美拉唑的作用機(jī)理及用途？為什么說(shuō)奧美拉唑是一種前