GMP質(zhì)量檢驗(yàn)員培訓(xùn)講義(藥監(jiān)局).doc

培訓(xùn)講義1. 藥品標(biāo)準(zhǔn) 中國(guó)藥典 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)2. 藥品標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)2.1原料藥2.1.1藥名 中文名 漢語拼音 英文名2.1.2結(jié)構(gòu)式 分子式 分子量2.1.3含量限度 同藥品本身的性質(zhì) ，含量測(cè)定的方法有關(guān)。2.1.4性狀 包括外觀性狀、溶解度、理化常數(shù)。外觀性狀 按凡例的說明，是對(duì)樣品色澤和外表感觀的描述。溶解度 為物理常數(shù)，是樣品純度的指標(biāo)，藥典凡例對(duì)溶解性有詳細(xì)的描述。理化常數(shù) 包括熔點(diǎn)、比旋度、相對(duì)密度、吸收系數(shù)（E1%1cm）、折光率等。為藥品的純度指標(biāo)。2.1.5鑒別 通常為反映藥品的化學(xué)、物理性質(zhì)和生物活性，不代表對(duì)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證。 一般有化學(xué)鑒別、光譜鑒別和色譜特性等。 化學(xué)鑒別 為加入一種試劑，產(chǎn)生顏色、沉淀、氣味為鑒別的指標(biāo)。 光譜鑒別 通常是指紫外吸收光譜和紅外光吸收?qǐng)D譜。紫外吸收光譜是在一定的波長(zhǎng)范圍內(nèi)的最大吸收波長(zhǎng)或吸光度的比值為鑒別的指標(biāo)。紅外光吸收?qǐng)D譜是在規(guī)定的試驗(yàn)條件下同時(shí)測(cè)定樣品與對(duì)照品的紅外光吸收?qǐng)D譜進(jìn)行比較，或與對(duì)照的圖譜（標(biāo)準(zhǔn)圖譜）比較。 色譜特性 是指薄層色譜、氣相色譜和液相色譜。薄層色譜是在同一時(shí)間、同一條件樣品斑點(diǎn)與對(duì)照品或?qū)φ账幉陌唿c(diǎn)比較，是以斑點(diǎn)的位置與顏色為鑒別的指標(biāo)。氣相色譜和液相色譜均是以主峰保留時(shí)間為鑒別的指標(biāo)。2.1.6檢查 指檢查雜質(zhì)，雜質(zhì)又分為無機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)。硫酸鹽、氯化物、重金屬、鐵鹽、砷鹽等為無機(jī)雜質(zhì)，有機(jī)殘留溶劑和有關(guān)物質(zhì)為有機(jī)雜質(zhì)。2.1.7含量測(cè)定 方法有容量分析法和儀器分析法。2.2制劑2.2.1藥名 中文名 漢語拼音 英文名。制劑的命名原則一般是以原料名加劑型名。2.2.2含量限度 可因劑型、劑量、檢測(cè)方法的不同而不同。2.2.3性狀 通常是對(duì)樣品的外觀描述。2.2.4鑒別 采用與原料藥相同的鑒別。通常是對(duì)主要的鑒別，在復(fù)方制劑中對(duì)每一個(gè)主成分都要作鑒別。2.2.5檢查 通用的檢查項(xiàng)有殘留溶劑和有關(guān)物質(zhì)的檢查，另外是根據(jù)不同的劑型、不同的劑量采用不同的檢查項(xiàng)。如片劑會(huì)檢查片重差異、溶出度或崩解時(shí)限等。注射劑會(huì)檢查裝量差異、可見異物等。2.2.6含量測(cè)定 方法有容量分析法和儀器分析法。含量限度通常以相當(dāng)標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)表示。各論：1. 熔點(diǎn)測(cè)定 熔點(diǎn)有兩種（1）熔點(diǎn)（2）熔融時(shí)同時(shí)分解點(diǎn)。方法：中國(guó)藥典收載有三種方法，在正文中如果沒有特殊的規(guī)定，指的是第一法：用于測(cè)定易破碎樣品。樣品的前處理：樣品的熔點(diǎn)在135以上，加熱又不易分解的可用105以除去水分。如在135加熱易分解的樣品，可用五氧化二磷真空干燥。樣品裝入毛細(xì)管的高度為3mm。 傳溫液：有水、液體石蠟、濃硫酸、硅油等。最常用的是硅油。 升溫速率：測(cè)定熔點(diǎn)為1.0-1.5/分鐘；測(cè)定分解點(diǎn)為2.5-3.0/分鐘。此升溫速率是指放入樣品后的升溫速率，樣品的放入時(shí)間為離規(guī)定的熔點(diǎn)低限溫度前10。 熔融的過程：（1）發(fā)毛 是指毛細(xì)管內(nèi)的樣品表面毛糙。（2）收縮 是指毛細(xì)管內(nèi)的樣品收縮成柱狀。（3）軟化 是指收縮成柱狀后的樣品向下彎塌。（4）出汗 是指收縮后的樣品出現(xiàn)細(xì)微的液滴但未見局部液化的時(shí)候。（5）初熔和全熔 是指隨著溫度的上升，樣品有一個(gè)持續(xù)的熔融過程，當(dāng)樣品出現(xiàn)局部液化現(xiàn)象（毛細(xì)管底部出現(xiàn)明顯的液體）的時(shí)候，即為初熔點(diǎn)，當(dāng)樣品全部液化，液體澄清時(shí)為終熔點(diǎn)。如樣品為熔融時(shí)同時(shí)分解，初熔和終熔的現(xiàn)象不明顯，通?？梢婎伾淖兒彤a(chǎn)生氣泡，當(dāng)樣品全部變?yōu)闅馀莶⒂袣馀萆仙龝r(shí)，可判為熔融時(shí)同時(shí)分解點(diǎn)。通常只能看到一點(diǎn)。 測(cè)定數(shù)據(jù)的修約：按0.5單位修約，如0.1-0.2，0.3-0.7修約為0.5，0.8-0.9修約為1.0。 結(jié)果判斷：修約后的初熔點(diǎn)與終熔點(diǎn)均應(yīng)落在規(guī)定的范圍內(nèi)，熔融時(shí)同時(shí)分解點(diǎn)也應(yīng)落在規(guī)定的范圍內(nèi)。 熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)品的使用：熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)品用于校正熔點(diǎn)溫度計(jì)，中國(guó)藥品生物制品檢定所有頒發(fā)，一般每間隔約30就有一個(gè)熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)品，在使用時(shí)應(yīng)選用與測(cè)定樣品熔點(diǎn)相近的標(biāo)準(zhǔn)品。一般規(guī)定為在200以下的校正值不大于0.5，200以上的校正值不大于0.8。2. 旋光度（比旋度）測(cè)定 定義：當(dāng)偏振光通過長(zhǎng)1dm，每1ml溶質(zhì)含有1g旋光性物質(zhì)的溶液，使用光線波長(zhǎng)為鈉光燈（D線 589.3nm），測(cè)定溫度為20時(shí)，測(cè)得的旋光度為比旋度。儀器： 儀器的讀數(shù)應(yīng)至少精確到小數(shù)點(diǎn)后第二位（即0.010）。儀器校正中國(guó)藥典2000年版用蔗糖，2005年版用標(biāo)準(zhǔn)石英管。應(yīng)用：旋光度（比旋度）為藥品的物理常數(shù)也是藥品的純度指標(biāo)。旋光度測(cè)定法可用于藥品的定性和定量測(cè)定。中國(guó)藥典2005年版二部收載的葡萄糖的比旋度即為一種純度指標(biāo)。葡萄糖注射液含量測(cè)定用的就是旋光法，計(jì)算公式為： tD=100a/Lc(固體物質(zhì)比旋度計(jì)算公式) C=a2.0852（含一水葡萄糖注射液的含量計(jì)算公式） C=a1.8958（含無水葡萄糖注射液的含量計(jì)算公式，見中國(guó)藥典2005年版二部復(fù)方乳酸鈉葡萄糖注射液）。結(jié)果判斷：連續(xù)讀數(shù)3次，計(jì)算平均值。如連續(xù)2次讀數(shù)偏差大于0.020，則數(shù)據(jù)棄去，重測(cè)。3. 相對(duì)密度 為藥品的物理常數(shù)，測(cè)定樣品為液體樣品。是指樣品相對(duì)于水的密度。按中國(guó)藥典要求，如在正文中沒有規(guī)定，即為測(cè)定溫度20。方法：有比重瓶法與韋氏比重稱法。常用比重瓶法。 注意事項(xiàng)：比重瓶應(yīng)整潔、干燥，測(cè)定時(shí)注意控制溫度。4. 折光率測(cè)定 為藥品的物理常數(shù)，測(cè)定樣品為液體樣品。按中國(guó)藥典要求，如在正文中沒有規(guī)定，即為測(cè)定溫度20。儀器要求：阿貝氏折光計(jì)，讀數(shù)范圍為1.3000-1.7000，讀數(shù)精度為0.0001。用水校正儀器，在20時(shí)水的校正值為1.3330。測(cè)定樣品時(shí)，溫度的校正公式為：=n+0.00038（T-T）n=測(cè)得的折光率0.00038=溫度校正系數(shù)T=測(cè)定時(shí)的溫度T=規(guī)定的溫度（20）。5溶液的顏色與澄清度 溶液的顏色是指樣品溶解在一定的溶劑里所顯示的顏色，其色度與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，或用比色計(jì)測(cè)定。澄清度是指樣品的溶解程度，與標(biāo)準(zhǔn)濁度液比較。6.pH值檢查 用酸度計(jì)測(cè)定，儀器的測(cè)定精度為0.01pH值單位，測(cè)定時(shí)使用兩種與樣品pH值相近的緩沖溶液，一致定位用，另一種校對(duì)用。測(cè)定校對(duì)用緩沖溶液的pH值應(yīng)不超過規(guī)定值的0.1。如超過應(yīng)檢查儀器和電極，再測(cè)定，直至在規(guī)定的范圍內(nèi)，方可測(cè)定樣品。7.氯化物檢查 工作原理為樣品中的氯化物在稀硝酸條件下與硝酸銀試液反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀，用比濁的方法來比較。 Ag+1+Cl-1AgCl 測(cè)定的濃度范圍為20-80g Cl-1/50ml。操作注意事項(xiàng)為（1）在加入硝酸銀試液后應(yīng)在暗處放置5分鐘，（2）樣品溶液需要過濾處理時(shí)，濾紙要用稀硝酸洗滌。8硫酸鹽檢查 工作原理為樣品中的硫酸根離子在稀鹽酸條件下與氯化鋇試液反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀，用比濁的方法來比較。 Ba2+SO42-BaSO4測(cè)定的濃度范圍為0.1-0.5mg SO42-/50ml。操作注意事項(xiàng)為樣品溶液需要過濾處理時(shí)，濾紙要用稀鹽酸洗滌。9硫化物檢查 試驗(yàn)用的儀器為測(cè)砷瓶，在導(dǎo)氣管C中不加如醋酸鉛棉花，用醋酸鉛試紙代替溴化汞試紙。工作原理為樣品中的硫化物與稀鹽酸反應(yīng)生成硫化氫與醋酸鉛試紙反應(yīng)生成黑色硫化鉛，以比較硫斑顏色的深淺作為指標(biāo)。 2H+1+S2-H2S H2S+Pb2+PbS+2H+1測(cè)定的濃度范圍為3-10g。10.鐵鹽檢查 為檢查樣品中的高鐵離子和亞鐵離子。工作原理為樣品中的高鐵離子在鹽酸酸性條件下，與硫氰酸離子生成紅色的硫氰酸鐵絡(luò)離子，用比色的方法測(cè)定。比色的方法有目視比色和用比色計(jì)測(cè)定兩種，多用目視比色法。 Fe3+nSCN-Fe(SCN)n+3-n(n=1-6)測(cè)定的適宜濃度范圍為用目視法10-50g/50ml；用比色計(jì)測(cè)定為5-90g/50ml。試驗(yàn)時(shí)加入過硫酸銨的目的是將樣品中亞鐵離子氧化成高鐵離子。用比色計(jì)測(cè)定時(shí)，測(cè)定波長(zhǎng)為480nm 。11.重金屬檢查 按中國(guó)藥典附錄有四種方法，（1）直接測(cè)定法；（2）經(jīng)有機(jī)破壞后測(cè)定；（3）硫化鈉測(cè)定法，適用于能溶于堿而不能溶于酸的物質(zhì)；（4）富集后測(cè)定，適用于測(cè)定重金屬含量低的樣品。常用的方法為第（1）法和第（2）法。工作原理為樣品中的重金屬離子在pH值為3.5的醋酸鹽緩沖溶液條件下，與硫化氫反應(yīng)生成有色金屬硫化物，用比色的方法測(cè)定，樣品中的重金屬離子用鉛離子代表。 H2S+Pb2+PbS+2H+1測(cè)定的濃度范圍為10-20g/25ml。操作注意點(diǎn)：（1）在方法（2）中如用熾灼殘?jiān)鼨z查項(xiàng)下的殘?jiān)菬胱茪堅(jiān)鼨z查馬福爐灼燒溫度應(yīng)在500-600之間。（2）樣品中如果含有多量的高鐵離子，會(huì)把硫離子（S2-）氧化成單體硫而使溶液成白色的膠體溶液，影響比色，可加入維生素C，把高鐵離子還原為亞鐵離子，排除干擾。（3）如樣品中含有氟離子、硫離子、磷酸根離子，在有機(jī)破壞中應(yīng)用鉑坩堝。12.砷鹽檢查 砷鹽通常由生產(chǎn)過程的原材料帶來，自然界的砷鹽通常以三價(jià)和五價(jià)的形式存在。在測(cè)定時(shí)，先將五價(jià)砷還原為三價(jià)砷再行測(cè)定。中國(guó)藥典附錄收載有古蔡氏法和二乙基二硫代氨基甲酸銀法。常用的方法為古蔡氏法。實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)原理為： AsO33-+3Zn+9H+AsH3+3Zn2+3H2O As3+3Zn+3H+AsH3+3Zn2+ AsH3+2HgBr22HBr+AsH(HgBr)2(黃色) AsH3+3HgBr23HBr+As(HgBr)3(棕色)測(cè)定的濃度范圍為1-2g操作注意點(diǎn)：（1）塞入的醋酸鉛棉花應(yīng)干燥，疏松，塞在導(dǎo)氣管C的中間位置。（2）所用的溴化汞試紙應(yīng)干燥，旋緊，不能漏氣。（3）加入的鋅粒應(yīng)不含砷，大小以能通過1號(hào)篩為準(zhǔn)。不應(yīng)用鋅粉。13.銨鹽檢查 樣品經(jīng)蒸餾后，流出液用目視比色法與標(biāo)準(zhǔn)液比較測(cè)定。顯色劑為堿性碘化汞鉀試液，測(cè)定的濃度范圍為20gNH41+。14.干燥失重 為測(cè)定樣品中的結(jié)晶水、吸附水、加熱易揮發(fā)的物質(zhì)。方法通常有烘干法和干燥劑法。樣品的熔點(diǎn)在135以上，加熱不易分解，用105干燥。如樣品的熔點(diǎn)在135以下，加熱易分解，用干燥劑法，常用的干燥劑有：五氧化二磷、濃硫酸、無水氯化鈣和硅膠等?；?0、60真空干燥。干燥至恒重解析。15.水分檢查 為測(cè)定樣品中的結(jié)晶水、吸附水。用卡氏水分測(cè)定法測(cè)定。應(yīng)注意干濕度，所用的試劑容器均應(yīng)經(jīng)干燥和脫水處理。16.熾灼殘?jiān)鼨z查 為檢查樣品中的無機(jī)物，方法為樣品經(jīng)有機(jī)破壞后，殘?jiān)Q重。如殘?jiān)糜谥亟饘贆z查的，馬福爐的熾灼溫度應(yīng)在500-600。如樣品中含有氟離子、硫離子、磷酸根離子，在有機(jī)破壞中應(yīng)用鉑坩堝。熾灼至恒重解析。17.含量均勻度檢查 要測(cè)定含量均勻度的樣品有：（1）主藥含量在10mg以內(nèi)的片劑、膠囊劑、注射用無菌粉針?；蛑魉幒坎怀^每片（個(gè)）重量的5.0%者。（2）除上述劑型外，其他劑型主藥含量不超過2mg或主