解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥-2.ppt

第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti inflammatoryAgents 定義及內(nèi)容 內(nèi)容 第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics第二節(jié) 非甾體抗炎藥NonsteroidalAnti inflammatoryAgents 第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥 AntipyreticAnalgesics 定義及內(nèi)容 解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞 使發(fā)熱的體溫降至正常 對正常體溫沒有影響 前列腺素 Prostaglandin PG 為導(dǎo)致發(fā)熱的物質(zhì) 解熱鎮(zhèn)痛藥抑制下丘腦Prostaglandin的合成 分類 水楊酸類 苯胺類 吡唑酮類 阿司匹林Aspirin 化學(xué)名 2 乙酰氧基 苯甲酸 又名 乙酰水楊酸 為水楊酸類經(jīng)典藥物 阿司匹林的歷史 公元前Hippocrates時(shí)代 約460B C 377B C 時(shí)代就有咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛的記載 1838年 水楊酸SalicylicAcid從植物中提取出來 1860年 Kolbe首次合成水楊酸 1875年 水楊酸作為解熱鎮(zhèn)痛藥在臨床應(yīng)用 1886年 水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床 1853年 乙酰水楊酸 阿司匹林 已合成 1899年 開始用于臨床 阿司匹林的作用機(jī)理 阿司匹林 著名的藥物 從19世紀(jì)末就開始使用 至今100多年的歷史 20世紀(jì)70年代才弄清楚其作用原理為抑制環(huán)氧化酶 使前列腺素合成減少 前列腺素是導(dǎo)致炎癥的物質(zhì) 前列腺素也是合成血栓素的前體 抑制前列腺素合成也就抑制了血小板血栓素A2的合成 有抗血小板聚集的作用 用于心腦血管病人抗血栓作用 阿司匹林 Aspirin的作用模式 Aspirin為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑 環(huán)氧化酶 乙酰環(huán)氧化酶 阿司匹林的作用 除抗炎 心血管系統(tǒng)疾病預(yù)防 最近發(fā)現(xiàn)對結(jié)腸癌也有預(yù)防作用 缺點(diǎn)是對胃粘膜有刺激作用 可引起胃及十二指腸出血 成鹽 酰胺及酯可以改善 如阿司匹林鋁鹽 賴氨匹林 阿司匹林精氨酸鹽 卡巴比林鈣 貝諾酯 撲炎痛 氟苯柳 賴氨匹林aspirinlysine 貝諾酯 撲炎痛 Benorilate 氟苯柳flufenisal 阿司匹林的代謝 Aspirin的代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物 并與此種形式排出體外 Glycin 阿司匹林Acetylsalicylicacid 水楊酸Salicylicacid 水楊酸甘氨酰Salicylglycine 水楊酸葡萄糖醛酸Glucuronide 水楊酸葡萄糖醛酸Glucuronide 底下兩產(chǎn)物名稱一樣 阿司匹林的制備 合成 以水楊酸為原料 在硫酸催化下用醋酐乙?；频?對乙酰氨基酚Paracetamol 化學(xué)名 N 4 羥基苯基 乙酰胺 N 4 Hydroxyphenyl acetamide 商品名 撲熱息痛 為苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥 苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展歷史 乙酰苯胺退熱冰Acetanilide 非那西丁Phenacetin1887年使用毒性大 撲熱息痛Paracetamol1893年上市一直沿用 撲熱息痛的合成 對硝基苯酚經(jīng)還原得到氨基酚 再經(jīng)醋酸酰化得到本品 Fe CH3COOH HCI 撲熱息痛的代謝 撲熱息痛 非那西丁 引起高鐵血紅蛋白血癥溶血性貧血 引起高鐵血紅蛋白血癥溶血性貧血 毒害肝細(xì)胞 N 乙?；鶃啺孵拘源x產(chǎn)物 葡萄糖酸結(jié)合物 硫酸酯 第二節(jié)非甾體抗炎藥NSAID NonsterodialAnti inflammatoryDrugs 定義和內(nèi)容 炎癥是機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制 主要表現(xiàn)為紅腫 疼痛等 該類藥用于治療膠原組織疾病 如風(fēng)濕 類風(fēng)濕 關(guān)節(jié)炎 風(fēng)濕熱 骨關(guān)節(jié)炎 紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病 NSAID消耗量每年都呈明顯上升趨勢 美國曾統(tǒng)計(jì)每年至少有1500萬人需要長期使用這類藥物 這不包括非處方藥布洛芬和阿司匹林 除苯胺外 解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用 非甾體抗炎藥分類 吡唑酮類 羥布宗吲哚乙酸類 吲哚美辛 舒林酸鄰氨基苯甲酸類 甲芬那酸 甲氯酚那酸1 2 苯并噻嗪類 吡羅昔康 美羅昔康苯乙酸類 雙氯芬酸鈉 托美丁 氯那唑酸芳基丙酸類 布洛芬 氟比洛酚 萘普生 非諾洛芬 酮洛芬 吡唑酮類 羥布宗 羥基保泰松 Oxyphenbutazone 吲哚乙酸類 吲哚美幸Indomethacin 舒林酸Sulindac 鄰氨基苯甲酸類 甲芬那酸MefenamicAcid 甲氯酚那酸MeclofenamicAcid 1 2 苯并噻嗪類 吡羅昔康Piroxicam 美洛昔康Meloxicam 苯乙酸類 雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium 托美丁Tolmetin 氯那唑酸Lonazolac 芳基丙酸類 布洛芬Ibuprofen 氟比洛芬Flurbiprofen 萘普生Naproxen 非諾洛芬Fenoprofen 酮替芬Ketoprofen 一 吡唑酮類 羥布宗 羥基保泰松 Oxyphenbutazone 一 吡唑酮類發(fā)展歷程 1884年德國化學(xué)家合成了安替比林 然后合成了氨基比林 其解熱鎮(zhèn)痛作用較Antipyrine優(yōu)良 且無胃刺激性 曾廣泛用于臨床 但后來發(fā)現(xiàn)二者均可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥 爾后各國相繼淘汰 安替比林Phenazone 氨基比林Aminophenazone 都可以引起白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥 結(jié)構(gòu)類型 吡唑酮類有5 吡唑酮和3 5吡唑烷二酮兩種類型 一 吡唑酮類發(fā)展歷程 安乃近MetamizoleSodium 為了尋找水溶性更大的藥物 氨基比林引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉 得到了安乃近 安乃近雖然毒性較低 但仍然會引起粒細(xì)胞缺乏癥 加之穩(wěn)定性問題 限制其使用 優(yōu)點(diǎn)水溶性 可以做成注射劑 一 吡唑酮類發(fā)展歷程 1946年合成了3 5 吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松 但解熱鎮(zhèn)痛作用較弱 而抗炎作用較強(qiáng) 被認(rèn)為是關(guān)節(jié)炎治療作用的一大突破 有促進(jìn)尿酸排泄作用 用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 痛風(fēng) 仍有較大的副作用 后來還有 酮保泰松和磺吡酮 保泰松Phenylbutazone 一 吡唑酮類發(fā)展歷程 1961年發(fā)現(xiàn)Phenylbutazone體內(nèi)的代謝物羥布宗 Oxyphenbutazone 同樣具有消炎抗風(fēng)濕作用 且毒性低 副作用小 同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了 酮保泰松和磺吡酮 酮保泰松 Ketophenylbutazone 磺吡酮Sulfinpyrazone 羥布宗 羥基保泰松 Oxyphenbutazone Phenylbutazone的構(gòu)效關(guān)系 OH增加活性 CH3 CI NH2也有活性 吡咯 異噁唑環(huán)替代吡唑環(huán)有活性環(huán)戊烷 環(huán)戊烯烷無活性 H 活性增加 CH3取代活性消失 丙基 烯丙基也有抗炎作用 羥基正丁基無活性 酮基正丁基活性增加 1 2 5 4 3 保泰松的體內(nèi)代謝 羥布宗 保泰松 羥基保泰松 酮保泰松 羥布宗具有潛在的芳伯氨基 羥布宗與冰醋酸及鹽酸共熱 水解生成4 羥基氫化偶氮苯 重排生成2 4 二氨基聯(lián)苯酚和對羥基鄰氨基苯胺 芳伯氨基 鄰氨基苯甲酸類 基本結(jié)構(gòu) 鄰氨基苯甲酸 Ar 甲芬那酸 甲氯芬那酸 氯芬那酸 氟芬那酸 甲芬那酸MefenamicAcid 鄰氨基苯甲酸類的特點(diǎn) 采用電子等排原理設(shè)計(jì) 由氮原子取代水楊酸中氧原子得到 但該類藥物并沒有明顯優(yōu)勢 甲芬那酸比保泰松抗炎活性強(qiáng)1 5倍 甲氯芬那酸作用最強(qiáng) 為甲芬那酸的25倍 吲哚乙酸類 吲哚美幸Indomethacin 化學(xué)名 2 甲基 1 4 氯苯甲酰基 5 甲氧基 1H 吲哚 3 乙酸 吲哚美幸的特點(diǎn) 吲哚美幸的發(fā)現(xiàn)與5羥色胺有關(guān) 5 羥色胺可能為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì) Serotonin來源于色胺酸 風(fēng)濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高 對吲哚乙酸類化合物研究 300多個(gè)此類化合物中 發(fā)現(xiàn)吲哚美幸為強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥 高效消炎鎮(zhèn)痛藥 比可的松強(qiáng)5倍 比保泰松強(qiáng)25倍 鎮(zhèn)痛作用比阿斯匹林強(qiáng)10倍 用于治療風(fēng)濕病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 副作用較多 常見的胃腸道反應(yīng) 肝臟損害 造血系統(tǒng)功能障礙 作用機(jī)理不是對抗5 羥色胺 而是 抑制前列腺素Prostaglandins的合成 色氨酸Tryptophan 5 羥色胺Serotonin 吲哚美幸的衍生藥物 吲哚美幸Indomethacin 舒林酸Sulindac 齊多美幸Zidometacin 吲哚美幸中的CI原子以疊氮原子替代 毒性較低 芳基丙酸類 布洛芬Ibuprofen 氟比洛芬Flurbiprofen 萘普生Naproxen 非諾洛芬Fenoprofen 酮替芬Ketoprofen 芳基丙酸類 在研究植物激素時(shí) 發(fā)現(xiàn)芳基乙酸化合物具有抗炎作用 后來 證明芳基引入疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng) 4 異丁基苯乙酸Ibufenac首先用于臨床 但大劑量使用 可使谷草轉(zhuǎn)氨酶升高 后來 在乙酸基 碳上接上了甲基 得到布洛芬Ibuprofen 抗炎作用強(qiáng) 毒性低 Ibuprofen的 甲基用乙基替代得到布替布芬Butibufen 其抗炎作用與Ibuprofen相似 而可致潰瘍作用較輕 代表藥物 布洛芬 Brufen Ibuprofen 1 化學(xué)名 2 4 異丁基苯基 丙酸2 作用 在動物實(shí)驗(yàn)中 布諾芬的作用比乙酰水楊酸強(qiáng)16 32倍 但對胃腸道的副作用小 用于不能耐受阿司匹林 保泰松及吲哚美辛等藥的患者 是一良好的口服的鎮(zhèn)痛藥 無阿片樣中樞副作用 芳基丙酸類鎮(zhèn)痛抗炎藥構(gòu)效關(guān)系 自從發(fā)現(xiàn)了Ibuprofen后 相繼出現(xiàn)了一系列的此類優(yōu)良藥物 抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于Ibuprofen 引入甲基或乙基 S構(gòu)型 X 非共平面間位F CI 活性增強(qiáng) 對位也可以取代芳基 雜環(huán) 脂環(huán)等 Ibuprofen的體內(nèi)代謝 Ibuprofen代謝迅速 其代謝主要發(fā)生在異丙基的 1和 2氧化 首先代謝為醇 而后是代謝為酸 無論哪種異構(gòu)體 代謝產(chǎn)物為S 構(gòu)型 更有趣的是R 構(gòu)型在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為S 構(gòu)型 留下一個(gè)有意思的科學(xué)問題 等待大家去研究 Ibuprofen的合成 Ibuprofen的合成是由甲苯與丙稀在鈉 碳 鈉 氧化鋁 催化下制得異丁基苯 異丁基苯在無水三氯化鋁催化下與乙酰氯作用 生成4 異丁基苯乙酮 再與氯乙酸乙酯進(jìn)行Darzens反應(yīng) 生成3 4 異丁基苯 2 3 環(huán)氧丁酸乙酯 經(jīng)水解脫羧 重排 制得2 4 異丁基苯 丙醛 再在堿性溶液中用硝酸銀氧化得到 萘普生Naproxen 化學(xué)名稱 甲基 6 甲氧基 2 萘乙酸 Naproxen是一個(gè)具有光學(xué)活性的藥物 自從上市以來一直占據(jù)該類藥物的銷售前列 臨床上用的S 異構(gòu)體 在抑制Prostaglandins生物合成方面 它是Aspirin的12倍 Phenylbutazone的10倍 Ibuprofen的3 4倍 但比Indomethacin低大約300倍 萘普生Naproxen的構(gòu)效關(guān)系 6 位甲氧基若移至其它位置 則抗炎活性減弱 若以較小的親脂性基團(tuán)如CI CH3等取代甲氧基仍然保留抗炎活性 若以較大的基團(tuán)取代則活性降低 羧基如以其它基團(tuán)如醇 醛 酮基等取代則抗炎活性仍然保留 衍生物萘普酮Nambumetone 特點(diǎn) 非酸性甾體抗炎藥 胃腸道刺激作用最小 體內(nèi)代謝成6 甲氧基萘乙酸而激活 在關(guān)節(jié)中有效抑制Prostaglandins的合成 在胃粘膜中不影響Prostaglandins環(huán)氧酶的活性 從某種意思上說萘普酮為前體藥物成功設(shè)計(jì)的范例 葡萄糖酸苷 葡萄糖酸苷 萘普酮Nambumetone Naproxen的合成路線如下 拆分 去氫松香胺 苯乙酸類 雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium 化學(xué)名 2 2 6 二氯苯基 氨基 苯乙酸鈉 DiclofenacSodium于1974年首先在日本上市 而后在120個(gè)國家上市 它具有抗炎 鎮(zhèn)痛和解熱功能 DiclofenacSodium的鎮(zhèn)痛活性為Indomethacin的6倍 Aspirin的40倍 解熱作用為Indomethacin的2倍 Aspirin的350倍 作用機(jī)制 1 抑制花生四烯酸環(huán)氧酶系統(tǒng) 導(dǎo)致Prostaglandins和血小板減少 2 抑制脂氧酶 導(dǎo)致白三烯生成減少 特別是白三烯B4抑制更強(qiáng) 3 抑制花生四烯酸的釋放和刺激花生四烯酸的再攝入 導(dǎo)致花生四烯酸數(shù)量的減少 雙氯芬酸鈉的代謝 5 羥基衍生物 4 5 二羥基衍生物 4 羥基衍生物 3 羥基衍生物 占20 30 所有代謝產(chǎn)物都比雙氯芬酸鈉活性低 DiclofenacSodium同類芳基乙酸類藥物 托美丁Tolmetin 佐美酸Zomepirac 酚氯酸Fenclofenac 鎮(zhèn)痛與抗炎與Aspirin相當(dāng) 吡咯乙酸衍生物 具有較好的抗炎作用 DiclofenacSodium的合成 DiclofenacSodium的合成 以苯胺與2 6 二氯苯酚縮合 再與氯乙酰氯進(jìn)行縮合 水解得到 其它合成方法還有許多種 上述的方法費(fèi)用最低 1 2 苯并噻嗪類 吡羅昔康Piroxicam 化學(xué)名稱 2 甲基 4 羥基 N 2 吡啶基 2H 1 2 苯并噻嗪 3 甲酰胺 1 1 二氧化物 別名 炎痛昔康 吡羅昔康Piroxicam的特點(diǎn) 抗炎活性比Phenylbutazone和Naproxen強(qiáng) 與Indomethacin相似 低于 鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen Naproxen 非諾洛芬 Phenylbutazone強(qiáng) 與Aspirin相似 低于Indomethacin Piroxicam能抑制多核白細(xì)胞向炎癥部位遷移和抑制這些細(xì)胞中溶酶體酶的釋放 也能抑制誘導(dǎo)血小板聚集和抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性 抑制Prostaglandins的生物合成 吡羅昔康Piroxicam的衍生物 舒多昔康Sudoxicam 依索昔康Isoxicam 酚噻昔康Tenoxicam 美洛西康Meloxicam 吡羅昔康Piroxicam Piroxicam的合成 糖精鈉 氯代乙酸乙酯 N 羧酸乙酯甲基糖精 Gabriel Colman重排 苯并噻嗪中間產(chǎn)物 括環(huán) 甲基化 2 氨基吡啶 吡羅昔康 COX 2抑制劑 塞來昔布 塞利西布 選擇性環(huán)氧酶 2抑制劑 SelectiveCycloxygenase 2Inhibitors 非甾類抗炎藥通過抑制環(huán)氧酶 COX 抑制炎癥部位前列腺素的合成 而產(chǎn)生抗炎作用 由于其胃腸道反應(yīng)的副作用較多 限制了其使用 曾試圖將非甾類抗炎藥的抗炎作用和毒副作用分開 例如作成阿司匹林的前藥 尋找不帶羧基的抗炎藥等 但一直未能取得長足的進(jìn)步 因?yàn)榭寡姿幰彩箤ξ刚衬び斜Ｗo(hù)作用的前列腺素的分泌受到抑制 產(chǎn)生了胃腸道反應(yīng)的毒副作用 即副作用和抗炎作用是平行發(fā)生的 不良反應(yīng)為抑制 COX 1 產(chǎn)生 抗炎作用是抑制 COX 2 產(chǎn)生 所以 研究選擇性的COX 2是有意義的 選擇性環(huán)氧酶 2抑制劑 SelectiveCycloxygenase 2Inhibitors 在20世紀(jì)90年代 人們發(fā)現(xiàn)COX存在兩種亞型 COX 1和COX 2 COX 1存在于大多數(shù)組織中 其功能是合成前列腺素 來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性 也對胃腸道粘膜起保護(hù)作用 COX 2是一個(gè)誘導(dǎo)酶 炎性細(xì)胞因子 內(nèi)毒素等刺激 導(dǎo)致COX 2 mRNA及相應(yīng)的蛋白快速增加 進(jìn)而引起前列腺素產(chǎn)生增加 導(dǎo)致炎癥反應(yīng) 在研究Cox 1 COX 2的分布 性質(zhì)與功能的基礎(chǔ)上 人們提出研究選擇性COX 2抑制劑 選擇性環(huán)氧酶 2抑制劑 SelectiveCycloxygenase 2Inhibitors 非特異性COX抑制劑對COX 1和COX 2的抑制作用都是瞬間發(fā)生和可逆的 特異性COX 2抑制劑對酶的抑制作用是逐步發(fā)展起來的 約需15 30分鐘才能充分作用 而且是不可逆的 上述的論述可以延伸到后來COX 2出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的解釋 選擇性環(huán)氧酶 2抑制劑 SelectiveCycloxygenase 2Inhibitors 1990年 首先得到的COX 2抑制劑藥物是DuP607 為先導(dǎo)化合物 然后得到了Celebrex和Rofecoxib DuP607 羅非昔布Rofecoxib 塞利西布Celebrex 塞來昔布 Celebrex Celebrex為一典型的COX 2抑制劑 為根據(jù)其COX酶的特征運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的方法所設(shè)計(jì)的新藥 臨床上用于治療急性和慢性期骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 化學(xué)名稱 4 5 4 甲基苯基 3 三氟甲基 1H 吡咯 1 基 苯磺酰胺 塞來昔布 Celebrex 西樂葆 自1998年西樂葆被FDA批準(zhǔn)之后 美國已有超過2700萬名關(guān)節(jié)炎患者服用過此藥 全世界60多個(gè)國家有更多患者在服用西樂葆 西樂葆是全球第一個(gè)用于緩解成人骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀的突破性COX 2抑制劑 目前是全球處方量第一的抗炎鎮(zhèn)痛類品牌藥物 大量臨床研究證實(shí) 西樂葆的療效與最大劑量的傳統(tǒng)非甾體抗炎藥 NSAIDs 相比 嚴(yán)重上消化道不良事件如出血 穿孔 梗阻的發(fā)生率比NSAIDs降低45 內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率比NSAIDs降低71 一項(xiàng)涉及130萬老年關(guān)節(jié)炎病人的研究顯示 西樂葆導(dǎo)致消化道出血住院的危險(xiǎn)性 比用NSAIDs低4倍 與安慰劑相當(dāng) 塞來昔布的市場情況 西樂葆 塞利西布 Celebrex 目前 全球止痛藥市場總銷售額估計(jì)在400億 450億美元之間 2001年 塞利西布全球銷售額達(dá)31億美元 較上年增長19 2002年的銷售額與2001年持平 2003年前3季度為10 73億美元 2004年為21 14億美元 該藥在國內(nèi)醫(yī)院銷售總額2001年為3257萬元 2002年為8528萬元 2003年上半年為3843萬元 萬絡(luò) 風(fēng)波 2004年 月 治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物 萬絡(luò) 因被懷疑會增加服用者患心臟病和中風(fēng)的幾率 被默沙東公司宣布召回 日前默克 Merck 公司披露了2004年第四季度財(cái)務(wù)報(bào)告 受羅非昔布 rofecoxib 萬絡(luò) Vioxx 召回引起的約7 7 5億美元損失及因此而發(fā)生的6 04億美元的法律準(zhǔn)備金影響 公司贏利同比下降21 萬絡(luò) 風(fēng)波 2004年8月25日 FDA藥物安全部在第20屆藥物流行病學(xué)和治療風(fēng)險(xiǎn)處理國際會議上 公布了一個(gè)驚人的研究結(jié)果 大劑量服用萬絡(luò)者患心肌梗塞和心臟猝死的危險(xiǎn)增加3倍 9月上旬 Merck對這一研究結(jié)果進(jìn)行了強(qiáng)烈抗議 默克認(rèn)為 這項(xiàng)研究的方法不科學(xué) 采取了回顧性分析方法 而非世界公認(rèn)的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲臨床試驗(yàn) 結(jié)果 最終Merck還是很無奈地于2004年9月30日將 重磅炸彈 藥物Rofecoxib從全球市場上撒出 宣布消息當(dāng)天Merck股價(jià)隨即應(yīng)聲大跌 重挫逾25 萬絡(luò)事件使Merck痛失25億美元市場 全球裁員5100人 并面臨一場嚴(yán)重的信任危機(jī) Merck信用等級從AAA級下調(diào)到AA 級 預(yù)計(jì)今后兩年Merck的損失將超過75億美元 相當(dāng)于年銷售總額的1 3 幾十年來 Merck是道 瓊斯工業(yè)指數(shù)中唯一一家沒有經(jīng)營污點(diǎn)的制藥公司 被視為領(lǐng)導(dǎo)和權(quán)威的偶像 16次獲得 財(cái)富 雜志 美國十大最受推崇公司 稱號 影響 這一事件引發(fā)了選擇性COX 2抑制劑的多米諾骨牌效應(yīng) 2005年4月7日 Pfizer將該公司銷售正旺的王牌藥物Valdecoxib撒出市場 同時(shí) FDA又要求Pfizer在Celecoxib的包裝盒上重新加印黑框警告 以提醒購買者這種藥物潛在誘發(fā)心臟病的風(fēng)險(xiǎn) FDA認(rèn)為 心血管風(fēng)險(xiǎn) 是NSAIDs的 類效應(yīng) 要求布洛芬 萘普生等其他18種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥的生產(chǎn)公司使用新的產(chǎn)品說明更加強(qiáng)調(diào) 說明該類藥品有影響心臟健康和引發(fā)可致命胃腸出血的副作用 但該類傳統(tǒng)藥物阿司匹林不在此令范圍之內(nèi) 中國醫(yī)藥報(bào)2007年11月13日報(bào)道 據(jù)新華社訊美國著名制藥企業(yè)默克公司日前宣布 愿賠償48 5億美元結(jié)束近5萬宗在美國發(fā)生的與鎮(zhèn)痛藥 萬絡(luò) 有關(guān)的訴訟 由于這些賠償限定于美國境內(nèi)的訴訟 因此默克公司可能依然面臨來自美國之外的巨額索賠 默克公司目前因鎮(zhèn)痛藥 萬絡(luò) 面臨數(shù)萬起個(gè)人訴訟和一些集體訴訟 服用過 萬絡(luò) 者或其家人說 這種關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥對患者造成傷害乃至致命 根據(jù)默克公司的賠償方案 該公司將按照患者受害程度 持續(xù)服用 萬絡(luò) 的時(shí)間等不同條件 支付數(shù)額不等的賠償金 其它西布類藥物 Valdecoxib伐地考昔Bextra valdecoxib 化學(xué)名 4 5 甲基 3 苯基 異噁唑基 苯磺酰胺etoricoxbLumiracoxib另一個(gè)Pfizer公司的產(chǎn)品 Valdecoxib marketedasBextra ReportseriousadverseeventstoFDA sMedWatchat1 800 FDA 1088 FDAAlert 04 07 05 FDAhasrequestedthatPfizervoluntarilywithdrawBextrafromtheUnitedStatesmarket PfizerhasagreedtosuspendsalesandmarketingofBextraintheUnitedStates pendingfurtherdiscussionwiththeAgency Atthistime theAgencyhasconcludedthattheoverallriskversusbenefitprofileofBextraisunfavorable Thisconclusionisbasedonthepotentialincreasedriskforseriouscardiovascular CV adverseevents whichappearstobeaclasseffectofnon steroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs excludingaspirin anincreasedriskofseriousskinreactions e g toxicepidermalnecrolysis Stevens Johnsonsyndrome erythemamultiforme comparedtootherNSAIDs andthefactthatBextrahasnotbeenshowntoofferanyuniqueadvantagesovertheotheravailableNSAIDs 摘自FDA網(wǎng)站 COX 2一共批準(zhǔn)了3個(gè)藥物 就有兩個(gè)被FDA撤銷批文 Vioxx的召回 引起不良反應(yīng)的機(jī)制 RofecoxibBrandname vioxx中文名 羅非昔布 vioxx召回的原因 年 月 日 Merck公司宣布從全球自愿撤回其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物rofecoxib vioxx 主要緣于在rofecoxib預(yù)防結(jié)直腸腺性肌瘤 APPROVe 的研究中 與服用安慰劑的病人相比 服用rofecoxib的病人在用藥長達(dá) 個(gè)月后所出現(xiàn)的心血管事件 即心臟病及中風(fēng)的幾率相對增加 最初引起學(xué)術(shù)界對Rofecoxib心血管安全性的關(guān)注 是起源于2000年11月發(fā)表于英國醫(yī)