原料藥生產管理.ppt

原料藥生產管理 一 原料藥簡介二 原料藥的生產特點和工藝流程三 原料藥生產中關鍵控制點四 生產相關術語五 原料藥制備工藝變更 一 原料藥簡介 指通過化學合成 半合成以及微生物發(fā)酵或天然產物分離獲得的 經過一個或多個化學單元反應及其操作制成的 用于制造藥物制劑的活性成分 簡稱API activepharmaceuticalingredient 原料藥的關鍵質量屬性 二 原料藥的生產特點和工藝流程 原料藥生產的特點 往往包含復雜的化學變化和 或生物變化過程具有較為復雜的中間控制過程生產過程中往往會產生副產物 通常需要有純化過程不同品種的生產設備與操作工藝大為不同同一反應設備有時會用于不同的反應自動化程度越來越高 自動化生產設施設備 過程分析技術的應用越來越多有些化學反應和生物反應的機理尚未徹底明了污染更多可能來自設備中物料的降解物 可能會隨著工藝帶到別的設備中 化學原料藥的典型工藝流程 三 合成原料藥生產的關鍵控制點 合成原料藥生產每步合成步驟一般包括反應和后處理兩部分 2 1反應的關鍵控制點反應物濃度 選擇一個適中的反應物濃度 使得有一個較好的反應速度 可操作性及可控性物料配比 一般會選擇使一種較便宜的原料過量 來提高較貴原料的轉化率投料順序 投料順序的不同將導致反應時不同的物料配比 而生成不同的產物 溶劑的選擇 反應溫度pH值反應壓力催化劑攪拌 不同的物料粘度和傳質效果需要選用不同的攪拌型式反應時間和反應終點控制 反應不完全 收率低 在產品中殘留的原料多 可能導致雜質含量不合格原料和中間體的質量控制 中間體作為下一步反應的原料 控制其質量有利于下一步的反應傳熱和傳質 三 合成原料藥生產的關鍵控制點 后處理單元操作蒸餾萃取結晶過濾干燥 解決生產中出現(xiàn)問題的一般步驟 調查生產中是否有出現(xiàn)操作偏差 包括對批記錄的檢查 設備日志的檢查 物料的檢查 對當班人員的詢問等 如果有偏差 對照質量風險分析判斷是否是造成問題的原因 調查生產中與以前正常批次有什么不同的地方 比如物料的生產廠家 批號 質量指標等是否有區(qū)別 如有必要進行小試驗證 判斷是否是造成問題的原因 檢查使用設備是否存在問題 四 生產相關術語 批定義 在規(guī)定限度內具有同一性質和質量 并在同一生產周期中生產出來的一定數(shù)量的藥品為一批 連續(xù)生產的原料藥 在一定時間間隔內生產的在規(guī)定限度內的均質產品為一批 間歇生產的原料藥 可由一定數(shù)量的產品經最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質產品為一批 混合前的產品必須按同一工藝生產并符合質量標準 且有可追蹤的記錄 批號 用于識別 批 的一組數(shù)字或字母加數(shù)字 用以追溯和審查該批藥品的生產歷史 正常批號 年 月流水號 如011201批 即2001年12月的第1批 批生產記錄 一個批次的待包裝品或成品的所有生產記錄 批生產記錄應能提供該批產品的生產歷史 以及與質量有關的情況 批生產記錄的內容 產品名稱 生產批號 生產日期 操作者 復核者的簽名 有關操作與設備 相關生產階段的產品數(shù)量 物料平衡的計算 生產過程的控制記錄及特殊問題的記錄 批生產記錄應按產品種類按批歸檔保存至產品有效期后一年 未規(guī)定在效期的藥品 其批生產記錄至少應保存三年 生產工藝規(guī)程 規(guī)定為生產一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量 以及工藝 加工說明 注意事項 包括生產過程中控制的一個或一套文件 標準操作規(guī)程 經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法 生產工藝規(guī)程 標準操作規(guī)程一經制定 不得任意更改 如需更改時 應按照規(guī)定的程序辦理修訂 審批手續(xù) 混合 原料藥或中間產品的混合 定義 將符合同一質量標準的原料藥或中間產品合并 以得到均一產品的工藝過程 將來自同一批次的各部分產品 如同一結晶批號的中間產品分數(shù)次離心 在生產中進行合并 或將幾個批次的中間產品合并在一起作進一步加工 可作為生產工藝的組成部分 不視為混合 原料藥或中間產品的混合 要求 擬混合的每批產品均應當按照規(guī)定的工藝生產 單獨檢驗 并符合相應質量標準 不得將不合格批次與其它合格批次混合 物理性質至關重要的原料藥 如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥 其混合工藝應當進行驗證 驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性 如粒徑分布 松密度和堆密度 的檢測 混合可能對產品的穩(wěn)定性產生不利影響的 應當對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察 混合批次的有效期應當根據參與混合的最早批次產品的生產日期確定 將數(shù)個小批次混合以增加批量 將同一原料藥的多批零頭產品混合成為一個批次 原料藥或中間產品混合的情形 變更是指和藥品相關的各種信息的改變 包括在生產 質量控制 安全性 有效性等方面所發(fā)生的變化 變更貫穿于藥品整個生命周期之中 Changeistheonlyconstant 變化是唯一的永恒 Changemaygenerate risk 變化可能產生 風險 五 原料藥制備工藝變更 原料藥制備工藝 質量研究 結構確證 安全有效性 制劑處方工藝 穩(wěn)定性研究 原料藥生產工藝發(fā)生變更后 首先需全面分析工藝變更對藥物結構 質量及穩(wěn)定性等方面的影響 原料藥生產工藝變更可能會引起雜質種類及含量的變化 也可能引起原料藥物理性質的改變 進而對藥品質量產生不良影響 結構不能改變質量不能降低穩(wěn)定性不能降低 總體思路 原料藥制備工藝變更的幾種情況 1 工藝路線的變更 由于采用新工藝路線 新技術 使得制備工藝發(fā)生變化 目的 提高產品質量 降低成本 擴大生產 增加利潤 環(huán)保和勞保的需要 避免專利侵權的需要 實例1 黃連素 提高產品質量原合成線路較長 且產品純度不好 不適宜工業(yè)化生產 2 所用起始原料 試劑 有機溶劑的質量發(fā)生變化在工業(yè)化生產時 由于供應商的變化 使得起始原料或試劑的質量發(fā)生變化 因此可能需要調整工藝條件 3 工藝路線的條件發(fā)生變化由于工業(yè)化生產的需要 反應容器的變化 引起攪拌條件 加熱條件 反應時間等的變化 勢必影響到反應條件的變更 4 其他變更 更換產地 由于更換生產地點 原料藥的制備工藝需要進行再驗證 放大生產 由于放大生產的需要 所用的生產設備 試劑的規(guī)格 會進行相應的改變 反應條件需要進行調整 原料藥工藝變更研究的分類 變更的分類 類變更 1 變更試劑 起始原料的來源變更原料藥合成工藝中所用試劑 起始原料的來源 而不變更其質量 一般不會影響原料藥的質量 不需要進行研究驗證工作 例1 維生素E中間體 所用起始原料原來由國外進口 為節(jié)約成本 改為由國內廠家生產 經對兩者的質量進行全面的比較研究 結果表明 國產的質量與國外的一致 因此 采用國產的起始原料 不會引起原料藥的質量降低 可免作進一步的驗證工作 2 提高試劑 起始原料 中間體的質量標準這種變更主要包括 a 增加試劑 起始原料 中間體新的質控項目 b 提高原有質控項目的限度要求 c 改用專屬性 靈敏度更高的分析方法等 如 所用起始原料或試劑的原質量標準沒有制定有關物質的檢查 現(xiàn)增加該項的檢查 起始原料或試劑的原質量標準有關物質采用TLC的方法 現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的HPLC法 對于這類變更 實際上提高了對試劑 起始原料 中間體的質控要求 研究工作重點應是對增加的方法或變更方法進行方法學研究驗證 以考察方法是否可行 變更的分類 類變更 變更起始原料 溶劑 試劑及中間體的質量標準這種變更包括 a 減少起始原料 溶劑 試劑及中間體的質控項目 b 或放寬限度 c 或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法 但新方法在專屬性 靈敏度等方面并未得到改進和提高 前提條件 變更后原料藥的質量不得降低 例 某溶劑日常質控已采用色譜方法對含量進行檢查 申請刪除沸點檢查等 變更的分類 類變更 此類變更比較復雜 一般認為可能對原料藥或藥品質量產生較顯著的影響 包括 a 變更反應條件 b 某一步或幾步反應 甚至整個合成路線等 c 將原合成路線中的某中間體作為起始原料 此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作 1 說明變更的原因 說明變更后詳細工藝路線 操作條件 關鍵步驟及關鍵中間