化學藥品注冊分類改革工作方案(征求意見稿).doc

附件2化學藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）為貫徹落實國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見政策要求，根據全國人大常委會關于授權國務院在部分地區(qū)開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定，制定本工作方案。一、工作原則按照分類科學、標準嚴格、質量提高的原則,在原有化學藥品注冊分類的基礎上，結合國務院改革意見中有關藥品分類的調整原則，對原有化學藥品注冊分類進行調整和完善。首先，根據藥品的安全風險程度，將藥品分為新藥和仿制藥兩大類；其次，根據藥品原創(chuàng)性和新穎性的不同，將新藥進一步分為創(chuàng)新藥和改良型新藥；第三，在仿制藥中，根據被仿制藥上市情況不同，進一步細分為對境外上市、境內未上市藥品的仿制，對境內上市藥品的仿制以及境外上市藥品申請境內上市三類。二、化學藥品新注冊分類及說明新藥是指未在中國境內外上市銷售的藥品，將境外上市境內未上市藥品納入仿制藥。調整后，化學藥品新注冊分類共分為1-5類（表1），具體如下：（一）根據物質基礎的原創(chuàng)性和新穎性不同，將新藥分為創(chuàng)新藥（注冊分類1）和改良型新藥（注冊分類2）兩類。其中，創(chuàng)新藥是指含有新的結構明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學異構體及其制劑，但不包括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或其結晶水、結晶溶劑、晶型的改變等。改良型新藥是在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、給藥途徑、適應癥、用法用量、規(guī)格等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。結構優(yōu)化是指對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或其結晶水、結晶溶劑、晶型的改變等。（二）被仿制的參比制劑來源不同，其上市情況存在差異，研制者和監(jiān)管部門對其上市基礎的認識也隨之不同，為便于申報，將仿制藥分為3-5類。其中，注冊分類3是指仿境外上市、境內未上市藥品；注冊分類4是指仿制境內上市藥品；注冊分類5是指境外上市的藥品申請在境內上市。仿制藥的基本要求是與參比制劑質量和療效一致，參比制劑須為原研或國際公認的藥品。原研藥品指境外或境內首先批準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據的藥品。國際公認的藥品是指與原研藥品質量和療效一致的藥品。表1化學藥品新注冊分類、說明及包含的情形注冊分類分類說明包含的情形1境內外均未上市的創(chuàng)新藥含有新的結構明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學異構體及其制劑，但不包括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或其結晶水、結晶溶劑、晶型的改變等。2境內外均未上市的改良型新藥2.1含有對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或者改變其結晶水、結晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。2.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和/或給藥途徑的制劑。2.3含有已知活性成份的新復方制劑。2.4含有已知活性成份的新適應癥的制劑。2.5含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。3仿制境外上市、境內未上市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料。4仿制境內上市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料。5境外上市的藥品申請在境內上市境外上市的原料或制劑申請在境內上市。三、與注冊分類相關的新的注冊管理要求（一）新注冊分類1、2的藥品，按照藥品注冊管理辦法新藥的程序申報；新注冊分類3、4的藥品，按照藥品注冊管理辦法仿制藥的程序申報；新注冊分類5的藥品，按照藥品注冊管理辦法進口藥品的程序申報。申請人按照藥物研發(fā)與藥品審評技術要求開展化學藥品的藥物研發(fā)工作，根據化學藥品新注冊分類及化學藥品新注冊分類申報資料要求（附件）提交申報資料。新注冊分類2的藥品，同時符合多個情形要求的，在申請表中一并予以列明。（二）國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織相關部門按照化學藥品新注冊分類受理審查要點、化學藥品新注冊分類現場核查檢查要點、藥物研發(fā)與藥品審評技術要求等開展受理、核查檢查、技術審評等工作。其中，新藥在強調物質基礎原創(chuàng)性和新穎性基礎上，同時關注臨床價值的要求，其中改良型新藥要求比改良前具有明顯的臨床優(yōu)勢。仿制藥強調與參比制劑質量和療效一致，參比制劑須為原研或國際公認的藥品。（三）化學藥品新藥監(jiān)測期期限調整如下：注冊分類監(jiān)測期期限1創(chuàng)新藥5年2.1含有對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或者改變其結晶水、結晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。3年2.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和/或給藥途徑的制劑。4年2.3含有已知活性成份的新復方制劑。4年2.4含有已知活性成份的新適應癥的制劑。3年2.5含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。3年（四）本方案發(fā)布實施前已受理的化學藥品注冊申請，繼續(xù)按照原規(guī)定進行審評審批；對于申請按照新注冊分類及技術要求開展審評審批的化學藥品注冊申請，設立綠色通道，按新標準補交費用后，不再補交技術資料，加快審評審批，符合要求的，批準上市，不符合要求的，不再要求補充資料，直接不予批準。（五）新注冊分類的注冊申請所核發(fā)的藥品批準文號（進口藥品注冊證/醫(yī)藥產品注冊證）效力與原注冊分類的注冊申請核發(fā)的藥品批準文號（進口藥品注冊證/醫(yī)藥產品注冊證）效力等同。附件：化學藥品新注冊分類申報資料要求附件化學藥品新注冊分類申報資料要求第一部分 境內外均未上市的創(chuàng)新藥申報資料要求一、申報資料項目（一）概要1.藥品名稱。2.證明性文件。3.立題目的與依據。4.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。5. 包裝、標簽設計樣稿。（二）研究信息匯總表1、藥學研究信息匯總表2、非臨床研究信息匯總表3、臨床研究信息匯總表（三）藥學研究資料3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結構3.2.S.1.3 理化性質3.2.S.2 生產信息3.2.S.2.1生產商3.2.S.2.2生產工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗證和評價3.2.S.2.6生產工藝的開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結構和理化性質3.2.S.3.2雜質3.2.S.4 原料藥的質量控制3.2.S.4.1質量標準3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗證3.2.S.4.4批檢驗報告3.2.S.4.5質量標準制定依據3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數據3.2.P.1 劑型及產品組成3.2.P.2 產品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2 制劑相關特性3.2.P.2.3 生產工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產3.2.P.3.1 生產商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產工藝和工藝控制3.2.P.3.4 關鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗證和評價3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.1 質量標準3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗證3.2.P.5.4 批檢驗報告3.2.P.5.5 雜質分析3.2.P.5.6 質量標準制定依據3.2.P.6 對照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數據（四）非臨床研究資料1.藥理學試驗資料及文獻資料。1.1 藥效學試驗資料及文獻資料。1.2 安全藥理學試驗及文獻資料。1.3 藥物相互作用試驗及文獻資料。2.非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。3.非臨床安全性試驗資料及文獻資料。3.1單次給藥毒性試驗資料及文獻資料。3.2重復給藥毒性試驗資料及文獻資料。3.3遺傳毒性試驗資料及文獻資料。3.4致癌性試驗資料及文獻資料。3.5生殖毒性試驗資料及文獻資料。3.6局部耐受性試驗資料及文獻資料。3.7 其他安全性試驗資料及文獻資料。3.7.1 過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性等特殊安全性試驗資料及文獻資料。3.7.2依賴性試驗資料及文獻資料。3.7.3雜質、輔料、包材等安全性試驗及文獻資料。（五）臨床試驗資料 1.臨床試驗計劃及研究方案。2.臨床研究者手冊。3.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件； “科學委員會審查件報告”。 4.臨床試驗綜述。 5.臨床試驗報告。二、申報資料項目說明（一）藥學研究3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學名，化學文摘（CAS）號以及其他名稱（包括國外藥典收載的名稱）。3.2.S.1.2 結構提供原料藥的結構式、分子式、分子量，如有立體結構和多晶型現象應特別說明。3.2.S.1.3 理化性質提供原料藥的物理和化學性質（一般來源于藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數，解離常數，將用于制劑生產的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.2 生產信息3.2.S.2.1生產商生產商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產場所的地址、電話、傳真等。3.2.S.2.2 生產工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數和所用溶劑。如為化學合成的原料藥，還應提供其化學反應式，其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結構式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關鍵生產步驟、關鍵工藝參數以及中間體的質控指標。（3）生產設備：提供主要和特殊設備的型號及技術參數。（4）說明大生產的擬定批量范圍。3.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：物料控制信息物料名稱質量標準生產商使用步驟提供以上物料的質量控制信息，明確引用標準，或提供內控標準（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學驗證資料。對于關鍵的起始原料，尚需根據相關技術指導原則、技術要求提供其制備工藝資料。3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制 列出所有關鍵步驟（包括終產品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數控制范圍。列出已分離的中間體的質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 對無菌原料藥應提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿，但應同時提交上市后對前三批商業(yè)生產批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產紀錄等應有編號及版本號，且應由合適人員（例如QA、QC、質量及生產負責人等）簽署。3.2.S.2.6 生產工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據（包括文獻依據和/或理論依據）。提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論）以說明關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線等的變化）及相關的支持性驗證研究資料。提供工藝研究數據匯總表，示例如下：工藝研究數據匯總表批號試制日期試制地點試制目的/樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質量含量雜質性狀等注1：說明生產該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究；注2：說明表中所列批次的生產工藝是否與S.2.2項下工藝一致，如不一致，應明確不同點。3.2.S.3. 特性鑒定3.2.S.3.1 結構和理化性質（1）結構確證結合合成路線以及各種結構確證手段對產品的結構進行解析，如可能含有立體結構、結晶水/結晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明。提供結構確證用樣品的精制方法、純度、批號，如用到對照品，應說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數據和圖譜并進行解析。具體要求參見化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則。（2）理化性質提供詳細的理化性質信息，包括：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH, 分配系數，解離常數，將用于制劑生產的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.3.2 雜質以列表的方式列明產品中可能含有的雜質（包括有機雜質，無機雜質，殘留溶劑和催化劑），分析雜質的來源（合成原料帶入的，生產過程中產生的副產物或者是降解產生的），并提供控制限度。示例如下：雜質情況分析雜質名稱雜質結構雜質來源雜質控制限度是否定入質量標準對于降解產物可結合加速穩(wěn)定性和強力降解試驗來加以說明；對于最終質量標準中是否進行控制以及控制的限度，應提供依據。對于已知雜質需提供結構確證資料。3.2.S.4 原料藥的質量控制3.2.S.4.1質量標準 按下表方式提供質量標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應分別進行說明。檢查項目方法（列明方法的編號）放行標準限度貨架期標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關物質殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量3.2.S.4.2 分析方法提供質量標準中各項目的具體檢測方法。3.2.S 4.3分析方法的驗證按照化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則、化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則、化學藥物雜質研究技術指導原則、化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則等以及現行版中華人民共和國藥典附錄中有關的指導原則提供方法學驗證資料，可按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結果，并提供相關驗證數據和圖譜。示例如下：含量測定方法學驗證總結項目驗證結果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性3.2.S.4.4 批檢驗報告提供不少于三批連續(xù)生產樣品的檢驗報告。3.2.S.4.5 質量標準制定依據說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據。如和已上市產品進行了質量對比研究，提供相關研究資料及結果。3.2.S.5 對照品藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應說明來源并提供說明書和批號。藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程。3.2.S.6 包裝材料和容器（1）包材類型、來源及相關證明文件：項目包裝容器包材類型注1包材生產商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質量標準編號注1：關于包材類型，需寫明結構材料、規(guī)格等。例如，復合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產商或供應商）。（2）闡述包材的選擇依據。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期?？梢员砀裥问教峁┮陨腺Y料，具體可參見制劑項下。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 應承諾對上市后生產的前三批產品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產的至少一批產品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3穩(wěn)定性數據匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結果，并將穩(wěn)定性研究中的相關圖譜作為附件。色譜數據和圖譜提交要求參見制劑項下。3.2.P.1 劑型及產品組成（1）說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑（2） 如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。（3） 說明產品所使用的包裝材料及容器。3.2.P.2 產品開發(fā)提供相關的研究資料或文獻資料來論證劑型、處方組成、生產工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，具體為：3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥 參照化學藥物制劑研究的技術指導原則，提供資料說明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產及制劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2 輔料說明輔料種類和用量選擇的依據，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內，是否適合所用的給藥途徑，并結合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質會影響制劑特性。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程參照化學藥物制劑研究的技術指導原則，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據，包括文獻信息（如對照藥品的處方信息）、研究信息（包括處方設計，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內容）以及與對照藥品的質量特性對比研究結果（需說明對照藥品的來源、批次和有效期，自研樣品批次，對比項目、采用方法），并重點說明在藥品開發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究。如生產中存在過量投料的問題，應說明并分析過量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制劑相關特性對與制劑性能相關的理化性質，如pH，離子強度，溶出度，再分散性，復溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學等進行分析。提供自研產品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質量特性對比研究結果，例如有關物質等。如為口服固體制劑，需提供詳細的自研產品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結果，推薦采用f2相似因子的比較方式。3.2.P.2.3 生產工藝的開發(fā)簡述生產工藝的選擇和優(yōu)化過程，重點描述工藝研究的主要變更（包括批量、設備、工藝參數等的變化）及相關的支持性驗證研究。匯總研發(fā)過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產現場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結果（例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標）。示例如下：批分析匯總批號生產日期生產地點規(guī)模收率樣品用途樣品質量含量雜質其他指標3.2.P.2.4 包裝材料/容器（1）包材類型、來源及相關證明文件：項目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質量標準編號注1：關于包材類型，需寫明結構材料、規(guī)格等。例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內層：改性乙烯/丙烯聚合物，第二層：聚乙烯，第三層：聚乙烯，第四層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五層：多酯共聚物；聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml；鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/鋁；復合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋。注2：表中的配件一欄應包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產商或供應商）。（2）闡述包材的選擇依據。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎上，需考慮必要的相容性研究，特別是含有有機溶劑的液體制劑或半固體制劑。一方面可以根據遷移試驗結果，考察包裝材料中的成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引起產品質量的變化；另一方面可以根據吸附試驗結果，考察是否會由于包材的吸附/滲出而導致藥品濃度的改變、產生沉淀等，從而引起安全性擔憂。3.2.P.2.5 相容性提供研究資料說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。3.2.P.3 生產3.2.P.3.1生產商生產商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產場所的地址、電話、傳真等。3.2.P.3.2批處方以表格的方式列出生產規(guī)模產品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。成分用量過量加入執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑3.2.P.3.3 生產工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關鍵步驟以及進行中間體檢測的環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：以注冊批為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數和范圍。在描述各單元操作時，應結合不同劑型的特點關注各關鍵步驟與參數。如大輸液品種的原輔料的預處理、直接接觸藥品的內包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標F0值。生產工藝表述的詳略程度應能使本專業(yè)的技術人員根據申報的生產工藝可以完整地重復生產過程，并制得符合標準的產品。（3）主要的生產設備：如輸液制劑生產中的滅菌柜型號、生產廠、關鍵技術參數；軋蓋機類型、生產廠、關鍵技術參數；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。（4）擬定的大生產規(guī)模：例如對于口服制劑而言，大生產規(guī)模不得超過注冊批生產規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關鍵步驟和中間體的控制列出所有關鍵步驟及其工藝參數控制范圍。提供研究結果支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。列出中間體的質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。3.2.P.3.5 工藝驗證和評價對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預定的參數范圍內進行。工藝驗證內容包括：批號；批量；設備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數及工藝參數的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數接近可接受限度）驗證工藝的可行性。其余制劑可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿，但應同時提交上市后對前三批商業(yè)生產批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產紀錄等應有編號及版本號，且應由合適人員（例如QA、QC、質量及生產負責人等）簽署。3.2.P.4 原輔料的控制提供原輔料的來源、相關證明文件以及執(zhí)行標準。成分生產商批準文號執(zhí)行標準工藝過程中溶劑的使用與去除如所用原輔料系在已上市原輔料基礎上根據制劑給藥途徑的需要精制而得，例如精制為注射給藥途徑用，需提供精制工藝選擇依據、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料、精制產品的注射用內控標準及其起草依據。如制劑生產商對原料藥、輔料制定了內控標準，應分別提供制劑生產商的內控標準以及原料藥/輔料生產商的質量標準。提供原料藥、輔料生產商的檢驗報告以及制劑生產商對所用原料藥、輔料的檢驗報告。3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.1質量標準 按下述表格方式提供質量標準。如具有放行標準和貨架期標準，應分別進行說明。檢查項目方法（列明方法編號）放行標準限度貨架期標準限度性狀鑒別降解產物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細菌內毒素其他含量3.2.P.5.2 分析方法 列明質量標準中各項目的檢查方法。3.2.P.5.3 分析方法的驗證按照化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則、化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則、化學藥物雜質研究技術指導原則、化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則以及現行版中華人民共和國藥典附錄中有關的指導原則提供方法學驗證資料，逐項提供，以表格形式整理驗證結果，并提供相關驗證數據和圖譜。示例如下：有關物質方法學驗證結果項目驗證結果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質分離；難分離物質對分離試驗；強制降解試驗；線性和范圍針對已知雜質進行定量限、檢測限準確度針對已知雜質進行精密度重復性、中間精密度、重現性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃取（提?。┓€(wěn)健性3.2.P.5.4 批檢驗報告提供不少于連續(xù)三批產品的檢驗報告。3.2.P.5.5 雜質分析以列表的方式列明產品中可能含有的雜質，分析雜質的產生來源，結合相關指導原則要求，對于已知雜質給出化學結構并提供結構確證資料，并提供控制限度?？梢员砀裥问秸恚纠缦拢弘s質情況分析雜質名稱雜質結構雜質來源雜質控制限度是否定入質量標準對于最終質量標準中是否進行控制以及控制的限度，應提供依據。3.2.P.5.6 質量標準制定依據說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據。3.2.P. 6 對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應說明來源并提供說明書和批號。在藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程。3.2.P.7 穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，并提出貯存條件和有效期。示例如下：（1）試驗樣品批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產日期生產地點批量注內包裝材料注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進行研究。（2）研究內容常規(guī)穩(wěn)定性考察結果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證影響因素試驗高溫高濕光照其他結論加速試驗中間條件試驗長期試驗其他試驗結論填表說明：）影響因素試驗中，尚需將樣品對光、濕、熱之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進行概述，可根據分析方法研究中獲得的相關信息，從產品穩(wěn)定性角度，在影響因素試驗的“其他”項下簡述；影響因素試驗的“結論”項中需概述樣品對光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評價貯藏條件合理性的依據之一。）穩(wěn)定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，根據加速試驗的結果，必要時應當增加中間條件試驗。建議長期試驗同時采用302/655%RH的條件進行，如長期試驗采用302/655%RH的條件，則可不再進行中間條件試驗。提交申報資料時至少需包括6個月的加速試驗和6個月的長期試驗數據，樣品的有效期和貯存條件將根據長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。 “其他試驗”是指根據樣品具體特點而進行的相關穩(wěn)定性研究，如液體揮發(fā)油類原料藥進行的低溫試驗，注射劑進行的容器密封性試驗。）“分析方法及其驗證”項需說明采用的方法是否為已驗證并列入質量標準的方法。如所用方法和質量標準中所列方法不同，或質量標準中未包括該項目，應在上表中明確方法驗證資料在申報資料中的位置。使用中產品穩(wěn)定性研究結果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證研究結果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗其他試驗（3）研究結論內包材貯藏條件有效期對說明書中相關內容的提示3.2.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應承諾對上市后生產的前三批產品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產的至少一批產品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。 提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數據以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結果，并將穩(wěn)定性研究中的相關圖譜作為附件。（1）影響因素試驗批號：（一批樣品） 批量： 規(guī)格：考察項目限度要求光照試驗4500Lux（天）高溫試驗60（天）高濕試驗90%RH（天）051005100510性狀單一雜質A單一雜質B總雜質含量其他項目（2）加速試驗批號1：（三批樣品） 批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：考察項目限度要求時間（月）01236性狀單一雜質A單一雜質B總雜質含量其他項目（3）長期試驗批號1：（三批樣品）批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：考察項目限度要求時間（月）（低/高）036912182436性狀單一雜質A單一雜質B總雜質含量其他項目（二）非臨床研究1.根據擬定的臨床研究方案和臨床開發(fā)計劃，參考相關指導原則，確定所進行非臨床研究內容及完成的時間。2.對于臨床預期連續(xù)用藥6個月以上（含6個月）或治療慢性復發(fā)性疾病而需經常間歇使用的藥物，均應提供致癌性試驗或文獻資料；對于下列情況的藥物，需根據其適應癥和作用特點等因素報送致癌試驗或文獻資料：（1）新藥或其代謝產物的結構與已知致癌物質的結構相似的；（2）在長期毒性試驗中發(fā)現有細胞毒作用或者對某些臟器、組織細胞生長有異常促進作用的；（3）致突變試驗結果為陽性的。3.作用于中樞神經系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對其化學結構具有依賴性傾向的新藥，應當報送藥物依賴性試驗資料。（三）臨床試驗1. 臨床試驗計劃及研究方案：臨床試驗計劃及研究方案應對擬定的適應癥、用法用量等臨床試驗的重要內容進行詳細描述，并有所報送的研究資料支持。臨床試驗計劃及研究方案應科學、完整，并有對與擬定試驗的潛在風險和收益相關的非臨床和臨床資料進行的重要分析的綜合性摘要。鼓勵申請人提供的臨床試驗方案事先通過倫理委員會和科學委員會審查。2. 臨床研究者手冊：是指所申請藥物已有的臨床試驗資料和非臨床試驗資料的摘要匯編，目的是向研究者和參與試驗的其他人員提供資料，幫助他們了解試驗藥物的特性和臨床試驗方案。研究者手冊應當簡明、客觀。3. 臨床試驗資料綜述：是指國內外有關該品種臨床試驗數據或文獻的綜述，包括臨床試驗概述和臨床試驗總結兩部分，參照化學藥物申報資料撰寫格式和內容的技術指導原則（臨床試驗資料綜述）指南。 4. 臨床試驗報告：是指國內外有關該品種的所有臨床試驗報告或文獻。參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則的指南。 5.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻：包括按有關規(guī)定起草的藥品說明書、說明書各項內容的起草說明、相關文獻。附（一）化學藥品IND申請（、期臨床）藥學研究信息匯總表1.基本信息受理號原料藥受理號：制劑受理號:申請人化合物名稱申請名稱（中、英文）或實驗室代號現名稱是否經藥典委員會核定：是 否 結構式包括化合物的立體構型分子式分子量劑型及給藥途徑備注：用于I、II期臨床研究的暫定劑型規(guī)格備注：用于I、II期臨床研究的暫定規(guī)格臨床研究信息備注：擬開展的臨床研究簡要信息，包括項目名稱、受試者人數、給藥途徑及劑量、研究周期等。2. 原料藥信息原料藥合成化學反應式、精制方法及現有試制規(guī)?；瘜W反應式中需標明反應條件、所用溶劑、試劑、催化劑等原料藥關鍵理化特性列出可能與制劑性能相關的原料藥的晶型、溶解性、滲透性、粒度等理化特性原料藥質量控制項目限度對于涉及安全性的關鍵項目需列出具體的檢查方法，例如有關物質檢查等關鍵批分析數據以附件1形式提交關鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數據另結合制劑的相關研究信息，以附件3形式提交雜質譜分析結果原料藥穩(wěn)定性總結提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號、考察條件、（已完成）考察時間以及初步結論3. 制劑信息制劑處方組成、工藝描述及現有試制規(guī)模列明制劑的處方組成，提供簡要的工藝描述，對于無菌制劑需提供詳細的滅菌/除菌工藝條件制劑質量控制項目限度對于涉及安全性以及制劑學特性的關鍵項目需列出具體的檢查方法，比如有關物質檢查、溶出度/釋放度檢查等關鍵批分析數據需以附件2形式提交關鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數據另結合原料藥的相關研究信息，以附件3形式提交雜質譜分析結果制劑穩(wěn)定性總結提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號、考察條件、（已完成）考察時間以及初步結論說明：對于申請期臨床，如以上內容無變更，各項下注明同期臨床申請資料，如有變更應說明同期臨床申請資料的異同。附件1：原料藥批分析數據批號試制時間試制地點試制規(guī)模采用工藝用途關鍵質量數據（比如有關物質*、含量、粒度、晶型等）附件2：制劑批分析數據批號試制時間試制地點試制規(guī)模采用處方、工藝用途關鍵質量數據（比如有關物質*、含量、溶出度等）*對于有關物質數據的提供，已鑒定結構的雜質按單個已知雜質分別列出檢測結果，未鑒定結構但固定出現的雜質按相對保留時間分別列出檢測結果。附件3：雜質譜分析以表格形式列出已鑒定的雜質結構，說明其來源及相對保留時間，并結合工藝說明是否存在潛在的基因毒性雜質。雜質名稱或代號雜質結構雜質來源相對保留時間化學藥藥學申報資料應包括以下四部分：原料藥CTD格式申報資料要求；制劑CTD格式申報資料要求；輔料申報資料要求（待注冊司統(tǒng)一發(fā)布）；包裝材料/容器申報資料要求（待注冊司統(tǒng)一發(fā)布）。139 / 139（二）化學藥品非臨床研究信息匯總表1. 全部試驗項目的列表研究編號研究項目研究機構、項目負責人、GLP情況說明藥理學體外：123.體內123藥代動力學同上安全性同上2. 藥理學研究及文獻資料2.1 體外試驗樣品批號：配制情況：研究項目名稱試驗系統(tǒng)藥物濃度觀察指標試驗結果（按濃度分類）2.2 體內試驗樣品批號：配制情況：研究項目名稱試驗系統(tǒng)給藥劑量觀察指標試驗結果（按劑量分類）3. 藥代動力學樣品批號：配制情況：研究類型試驗系統(tǒng)給藥方法劑量 主要結果吸收蛋白結合分布代謝排泄試驗主要結果以表格給出。4. 毒性試驗及文獻資料動物種屬/試驗系統(tǒng)給藥途徑給藥時間劑量（mg/kg）研究編號安全藥理學單次給藥毒性試驗重復給藥毒性試驗4.1 安全藥理學所用試驗藥物的批號和處方詳細內容研究項目或編號動物劑量(mg/kg)/ 途徑時間主要結果4.2 單次給藥毒性試驗所用試驗藥物的批號和處方詳細內容研究項目或編號動物劑量(mg/kg)/ 途徑時間主要結果4.2 重復給藥毒性試驗所用試驗藥物的批號和處方詳細內容研究項目或編號動物劑量(mg/kg)/ 途徑時間主要結果毒代研究信息同藥代信息內容表格描述方法同上。4.3 遺傳毒性所用試驗藥物的批號和處方詳細內容研究項目或編號試驗系統(tǒng)劑量(mg/kg)/ 途徑時間主要結果4.4 生殖毒性所用試驗藥物的批號和處方詳細內容研究項目或編號試驗系統(tǒng)劑量(mg/kg)/ 途徑時間主要結果5. 非臨床研究總結：動物和人體劑量及暴露量的比較試驗名稱劑量相應劑量下動物血中暴露量安全窗人體首次劑量：第二部分 境內外均未上市的改良型新藥申報資料要求申報資料項目及要求同境內外均未上市的創(chuàng)新藥申報資料要求，申請人根據具體改良類型確定需要進行的研究項目。在立題目的與依據中，申請人需要專門說明其技術創(chuàng)新性及臨床價值與原品種比較具有的優(yōu)勢。第三部分 仿制境外上市、境內未上市的藥品申報資料要求（一）藥學部分化學藥CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）2.3.S.1 基本信息2.3.S