惡性淋巴瘤醫(yī)大.ppt

講授主要內(nèi)容 概述病因和發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療 一種起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤以實(shí)體瘤的形式生長(zhǎng)于淋巴組織豐富的組織器官中 最易受累及的部位有淋巴結(jié) 扁桃體 脾及骨髓主要表現(xiàn)為無(wú)痛性的淋巴結(jié)腫大 可伴發(fā)熱 消瘦 盜汗及瘙癢等全身癥狀淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性的疾病 不同亞型的淋巴瘤其臨床表現(xiàn) 病理類型 對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后有很大的差異 概述 淋巴組織的構(gòu)成 淋巴組織是血液系統(tǒng)的一部分 也是免疫系統(tǒng)的組成之一 淋巴器官 胸腺 骨髓 淋巴結(jié) 脾臟 扁桃體淋巴樣組織 由淋巴細(xì)胞 漿細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 網(wǎng)狀結(jié)締組織構(gòu)成 分布于體內(nèi)各處 惡性淋巴瘤的流行病學(xué) 淋巴瘤發(fā)病率為0 84 1 39 10萬(wàn) 居惡性腫瘤的第11位 中國(guó) 占全部腫瘤的4 美國(guó) 每年以3 5 的速度增加 淋巴瘤的病因與發(fā)病機(jī)制至今尚未清楚 與下列因素有密切關(guān)系感染因素 病毒感染如EBV HTLV HIV細(xì)菌感染如幽門螺旋桿菌免疫因素 宿主的免疫功能與淋巴瘤的發(fā)病也有較高程度的相關(guān)性理化因素環(huán)境污染 病因和發(fā)病機(jī)制 淋巴瘤從組織病理學(xué)上主要分為霍奇金淋巴瘤 Hodgkinlymphoma HL 和非霍奇金淋巴瘤 non Hodgkinlymphoma NHL 兩大類比較兩類淋巴瘤的細(xì)胞學(xué)來源 病變部位 臨床表現(xiàn) 染色體易位和治愈的可能性等 提示HL和NHL是兩類不同的腫瘤 病理 歷史回顧 1 1893年Dreschfeld和Kundrat 霍奇金病和淋巴肉瘤2 1942年Gall和Mallory 六型3 1949年Jackson和Parker 四型4 1966年Rappaport分類 五型5 1974年Dorfman分類 10型6 1974年英國(guó)Bennet分類 10型7 1974 1992年Kiel分類 B T8 1975 1976年Lukes和Collins分類 B T9 1976年WHO分類 10 1978年英國(guó)淋巴瘤分類11 1979年日本淋巴瘤分類12 1982年工作方案 WF 低度 中度 高度 13 1994年修訂的歐美分類 REAL 14 2001年WHO分類15 2008年WHO分類15 我國(guó)的分類 鄭州分類 77年 洛陽(yáng)分類 79年 上海分類 82年 北京分類 83年 成都分類 85年 遵義分類 99年 Lymphoma HodgkinLymphomaNonHodgkinLymphoma NHL HD NHL BasedonthehistologicalrecognitionoftheReed Sternbergcellinanappropriatecellularbackground LymphomaisdividedintoHDandNHL Thisclassificationisveryimportantforalotofpracticalreasons 霍奇金淋巴瘤 基本病理特征是在多形性炎癥浸潤(rùn)性背景中找到里 斯細(xì)胞 Reed Sternberg HL是一種獨(dú)特的淋巴瘤類型 其瘤細(xì)胞的成分復(fù)雜 多呈肉芽腫改變 目前采用Rye會(huì)議方法分型 霍奇金淋巴瘤分型 NCCN 2006年 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤淋巴細(xì)胞為主型結(jié)節(jié)硬化型混合細(xì)胞型淋巴細(xì)胞消減型結(jié)節(jié)狀淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 NHL的命名和分類極不一致 目前認(rèn)為 淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞在組織發(fā)生 細(xì)胞形態(tài)以及功能上均有不同 淋巴細(xì)胞中的B和T細(xì)胞也是兩類不同功能的細(xì)胞 加上NHL的明顯異質(zhì)性 使分類復(fù)雜多變 目前以免疫學(xué)和形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ) 將免疫組化 細(xì)胞遺傳和基因檢測(cè)等新技術(shù)應(yīng)用于分型中 非霍奇金淋巴瘤 WHO的2000年分類 結(jié)合侵襲程度 能更好地理解分類B細(xì)胞腫瘤T和NK細(xì)胞腫瘤惰性淋巴瘤B CLL 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤覃樣霉菌病 SS淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤成人T細(xì)胞白血病 慢性 濾泡性淋巴瘤 I II級(jí) T細(xì)胞顆粒淋巴細(xì)胞白血病MALT型結(jié)外邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤毛細(xì)胞白血病侵襲性淋巴瘤B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病外周T細(xì)胞淋巴瘤 非特殊型濾泡性淋巴瘤 III級(jí) 血管免疫母細(xì)胞性淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤腸道T細(xì)胞淋巴瘤彌漫性大B細(xì)胞型淋巴瘤結(jié)外NK T細(xì)胞淋巴瘤 鼻型漿細(xì)胞瘤 骨髓瘤間變性大細(xì)胞淋巴瘤 T 裸細(xì)胞 腸病型T細(xì)胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤成人T細(xì)胞白血病 急性 高度侵襲性淋巴瘤前B淋巴母細(xì)胞性前T淋巴母細(xì)胞性伯基特淋巴瘤 組織學(xué)分類 國(guó)際淋巴瘤分類研究組 對(duì)1403例分類研究DLBCL31 濾泡性22 小淋巴細(xì)胞 CLL型 6 套細(xì)胞型6 周圍T細(xì)胞6 邊緣區(qū)B細(xì)胞MALT型5 余下各亞型均 2 濾泡性 22 彌漫大B細(xì)胞 31 ArmitageJOandWeisenbergerDD JClinOncol 1998 16 2780 2795 套細(xì)胞 6 外周T細(xì)胞 6 2 其他亞型 9 成人常見的NHL類型 復(fù)合淋巴瘤 13 小淋巴細(xì)胞 6 邊緣帶B細(xì)胞MALT型 5 邊緣帶B細(xì)胞結(jié)節(jié)型 1 淋巴漿細(xì)胞 1 我國(guó)則以彌漫大B細(xì)胞型和外周T淋巴細(xì)胞型為主 濾泡型及小淋巴細(xì)胞型明顯低于美國(guó) NHL生存率分組 ChanJKC HematologicalOncol 2001 19 129 150 邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤 濾泡淋巴瘤 大細(xì)胞間變性淋巴瘤 總生存率約75 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤 B CLL SLL 結(jié)內(nèi)邊緣帶淋巴瘤 總生存率約55 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤 Burkitt樣淋巴瘤 總生存率約45 套細(xì)胞淋巴瘤 T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤 外周T細(xì)胞淋巴瘤 總生存率 30 盡管近年來 對(duì)淋巴瘤的分類 型 進(jìn)行了不斷探索 提出了一些新的分型 但是這些分類仍然很繁雜 目前較普遍的作法 仍以工作分型為基礎(chǔ) 參考上述分類 再通過系列單抗的免疫組化染色及染色體檢查了解免疫表型與細(xì)胞遺傳特性等 以便深入了解本病的本質(zhì)特征 為以后選擇治療方案 判斷預(yù)后提供依據(jù) 圖 淋巴結(jié)活檢組織學(xué)表現(xiàn)為中等大小和大的淋巴瘤細(xì)胞的彌漫侵犯 正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失 HE染色 100倍 右下角插圖為高倍鏡視野 400倍 淋巴結(jié)腫大無(wú)痛性頸部和鎖骨上淋巴結(jié)腫大常為首發(fā)癥狀 其中頸淋巴結(jié)腫大占大多數(shù) 左側(cè)多于右側(cè) 其次為腋下淋巴結(jié)腫大鄰近器官壓迫如縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫上腔靜脈時(shí) 引起上腔靜脈壓迫綜合征 壓迫食管和氣管可引起吞咽困難和呼吸困難 腹腔淋巴結(jié)腫大擠壓胃腸道可引起腸梗阻 壓迫輸尿管可引起腎盂積水 甚至產(chǎn)生尿毒癥 臨床表現(xiàn) 圖 紅圈示頸部淋巴結(jié)腫大 圖 胸部CT掃描顯示為縱隔淋巴結(jié)腫大 全身癥狀有些病例以不明原因持續(xù)或周期性發(fā)熱為主要起病癥狀盜汗 體重減輕 皮膚瘙癢和乏力多見于HD患者 結(jié)外病變肝脾腫大 胃腸道病變 胸腔內(nèi)病變 皮膚損害 圖 箭頭所示為皮膚T淋巴細(xì)胞性淋巴瘤 表現(xiàn)為皮脂膜炎樣皮損 其他骨骼 神經(jīng)系統(tǒng) 泌尿生殖系統(tǒng)病變以及骨髓浸潤(rùn) 胸腺 乳腺和甲狀腺等 結(jié)外淋巴瘤的發(fā)生部位 胃腸道 42 9 鼻咽部 19 8 皮膚 9 9 肺 縱隔 5 5 神經(jīng)系統(tǒng) 3 3 其它 內(nèi)分泌腺 生殖器官 口腔及腮腺 腎臟 淋巴瘤臨床表現(xiàn)多樣 無(wú)典型臨床表現(xiàn)霍奇金淋巴瘤以結(jié)內(nèi)表現(xiàn)居多非霍奇金淋巴瘤結(jié)外病變多 表現(xiàn)更為多樣 實(shí)驗(yàn)室檢查 病理學(xué)檢查血液學(xué)檢查影象學(xué)檢查染色體與分子學(xué)檢查 病理學(xué)檢查 病理檢查的結(jié)果是診斷淋巴瘤的唯一依據(jù)盡可能手術(shù)切除完整的淋巴結(jié)無(wú)法手術(shù)時(shí)可穿刺針吸取得標(biāo)本標(biāo)本應(yīng)立即送檢 10 福爾馬林固定須做免疫組織化學(xué)染色 血液學(xué)檢查 有時(shí)具診斷價(jià)值血常規(guī)和白細(xì)胞分類骨髓穿刺流式細(xì)胞術(shù) 血液和骨髓象 大多無(wú)特異性 如骨髓象中發(fā)現(xiàn)R S細(xì)胞對(duì)診斷有幫助其他化驗(yàn) ESRNAPLDH 霍奇金淋巴瘤 血液和骨髓象 白細(xì)胞多正常 伴有淋巴細(xì)胞絕對(duì)和相對(duì)增多 約20 NHL患者在晚期并發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查 染色體異常 染色體研究發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤存在各種細(xì)胞遺傳學(xué)的異常 如t 8 14 t 14 18 等 分子生物學(xué)檢查bcl 2或T細(xì)胞受體的基因重排等 非霍奇金淋巴瘤 病例1骨髓涂片 影象學(xué)檢查 判斷病變部位 廣泛程度和療效觀察X線平片B超CTMRIPET 對(duì)慢性 無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大者要考慮淋巴瘤的可能 主要依靠臨床表現(xiàn) 影像檢查及病理學(xué)檢查詳細(xì)的病史及細(xì)致的體格檢查為診斷提供線索和病情發(fā)展情況 X線和B超檢查可了解肺部 縱膈及腹部等深部淋巴結(jié)病變 病理學(xué)檢查證實(shí)或明確診斷病理學(xué)診斷 淋巴結(jié)穿刺與活檢 診斷標(biāo)準(zhǔn) 淋巴結(jié)炎頸部淋巴結(jié)結(jié)核腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大發(fā)熱為主的淋巴瘤 應(yīng)與結(jié)核 肺真菌病 敗血癥 感染性心內(nèi)膜炎 風(fēng)濕熱及結(jié)締組織病等鑒別 鑒別診斷 淋巴瘤是一組質(zhì)性疾病 病理學(xué)上可分為多種亞型 同一亞型的治療反應(yīng)與預(yù)后也可能有很大不同 因此 在淋巴瘤確診后要進(jìn)一步作出臨床分期和預(yù)后判斷 然后制訂治療方案 分期 僅僅確診HL及類型是不全面的 還必須確定病變累及的部位及范圍 以便制定合理的治療方案 HL的分期能很好的反映病變的程度及范圍NHL的臨床分期一直參考HL國(guó)際分期原則 但由于NHL惡性程度很不均一 臨床差別很大 所以治療方案和判斷預(yù)后多依賴病理分型和免疫分型等生物學(xué)特性 淋巴瘤的分期 AnnArbou 1966 I期病變僅限于一個(gè)淋巴結(jié)區(qū)II期病變累及橫膈同側(cè)2個(gè)或更多的淋巴結(jié)區(qū)III期橫膈上下皆有病變IV期一個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官?gòu)V泛受累 或有肝臟或骨髓受累 淋巴結(jié)區(qū)域圖 表國(guó)際淋巴瘤預(yù)后指數(shù) IPI 因素 表ECOG體能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) PS 國(guó)際淋巴瘤預(yù)后指數(shù) IPI 近年已有近70 霍奇金淋巴瘤患者獲得長(zhǎng)期生存 其治療成功主要?dú)w功于準(zhǔn)確的分期 以及掌握了本病的播散方式和放 化療選擇 通常來說 霍奇金淋巴瘤早期推薦局部放療 而晚期應(yīng)當(dāng)與化療聯(lián)用或單用化療 治療 霍奇金淋巴瘤 HL的治療原則 放療 I或IIA期化療 晚期手術(shù)切除復(fù)發(fā) 難治者行BMT 直線加速器劑量 根治劑量45Gy 4 6周預(yù)防劑量40Gy 4 5周放療野 斗蓬野 鋤形野 盆腔野次全淋巴結(jié)照射 全淋巴結(jié)照射韋氏環(huán)野注意事項(xiàng) 斗蓬野時(shí)應(yīng)對(duì)喉 肱骨頭 肺和脊髓進(jìn)行保護(hù)兒童患者處于發(fā)育期 為防止放療引起的發(fā)育障礙 放療劑量應(yīng)適當(dāng)減低 照射野不宜太大 且要特別注意保護(hù)肺腎等重要器官 HL的放療 主要適用于IB IIB IIIA IIIB IV期及縱隔大腫塊的病例 目前ABVD方案已成為治療HL最廣泛應(yīng)用的方案 HL的化療 NHL傳統(tǒng)的治療原則 化療放療手術(shù)切除生物治療 在選擇治療方案時(shí)應(yīng)考慮的因素 病理分型病變分期與預(yù)后相關(guān)的因素 IPI或FLIPI 有無(wú)可能進(jìn)行造血干細(xì)胞移植臟器功能經(jīng)濟(jì)狀況患者意愿 1979年Rosenberg等根據(jù)組織學(xué)特點(diǎn) 治療效果和予后 臨床上將NHL分為兩大類 惰性淋巴瘤 侵襲性淋巴瘤 根據(jù)病理組織類型選擇不同的化療方案低度惡性組 該組I及II期放療后可無(wú)復(fù)發(fā) 存活達(dá)10年 III及IV期患者中數(shù)生存時(shí)間也可達(dá)10年 且部分患者有自發(fā)性腫瘤消退 故主張盡可能推遲化療 定期密切觀察如病情進(jìn)展或發(fā)生并發(fā)癥者 可給COP或CHOP方案治療 NHL治療方案選擇 中度惡性組 病理分期I期病人可單用放療 II期以上采用以多柔比星 阿霉素 ADM 為主的化療方案 在全身癥狀控制后 給予腫瘤所在區(qū)域的放療高度惡性組 應(yīng)以化療為主 CHOP方案為中 高度惡性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案 淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤 采用白血病樣治療方案 難治性和復(fù)發(fā)性淋巴瘤 通常是指用CHOP方案或同類化療方案治療經(jīng)2個(gè)以上療程無(wú)效者 原則上應(yīng)聯(lián)合化療 必要時(shí)配以局部放療盡量減少腫瘤負(fù)荷 還可加用免疫調(diào)節(jié)劑以增強(qiáng)免疫功能 干擾素及其他生物治療在NHL治療中有一定地位 最近資料表明中度惡性NHL在 個(gè)療程CHOP化療中如再加干擾素 IFN 2a 可明顯提高五年治愈率 近年來 應(yīng)用人源化單抗 如CD20 美羅華 治療CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤取得了較好療效 侵襲性淋巴瘤則采用CHOP 為首選治療方案 自從1977年Rodrigue等報(bào)告CHOP方案治療NHL取得92 的有效率 66 完全緩解率 以來 近三十年間CHOP始終是NHL的首選治療方案 NHL經(jīng)過治療 多數(shù)患者可以獲得緩解 但僅有部份病人能夠治愈 以單克隆抗體為代表的生物治療 改變了原有的治療模式 與化療相結(jié)合 提高了反應(yīng)率 可能延長(zhǎng)生存期 MabThera structure Chimericanti humanCD20monoclonalantibody VL C VH C 1 HumanconstantFcregion Humanconstant region Murinevariableregions Variableregion murineIgG1kappaanti CD20Constantregion humanIgG1heavychainandkappalightchain ADCC CDC Proliferationblock Apoptosis C1q CD55 FcgR CD59 NK Mo PMN Classicalpathway CR3 iC3b Synergy STAT3 IL 10 bcl 2 Multiplemechanismsofaction 對(duì)初治患者 惰性淋巴瘤多選用局部放療或COP方案聯(lián)合化療 近年核苷類似物氟阿糖腺苷 福達(dá)華 也可作為首選藥物 AdaptedfromHorning SeminOncol 1993 20 5suppl5 75 Patients Year 1987 19961976 19861960 1975 100 60 40 20 0 80 0 5 10 15 20 25 30 惰性淋巴瘤生存率斯坦福大學(xué) 1960 1996 CHOP 美羅華用于初治的濾泡型淋巴瘤 HiddemannW etal Blood2003 102 104a Abstract352 1 1 Excluded 1 3 PD 1 2 SD 1 2 MR 76 75 PR 21 17 CR 97 93 ORR MabThera CHOP n 201 CHOP n 187 現(xiàn)代化 放療的進(jìn)展雖可使部分惡性淋巴瘤患者長(zhǎng)期存活 但對(duì)復(fù)發(fā)或持續(xù)未達(dá)緩解的患者長(zhǎng)期生存改善不明顯 隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展 惡性淋巴瘤的治療進(jìn)入了一個(gè)新的階段 一般來說年齡 60歲 一般狀況尚可 無(wú)重要臟器嚴(yán)重功能損害 無(wú)嚴(yán)重或未控制的感染 無(wú)嚴(yán)重藥敏史等 均可進(jìn)行自身或異基因造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞移植 INDICATIONSFORBLOODANDMARROWTRANSPLANTATIONINNORTHAMERICA2002 TRANSPLANTS 4 500 0 500 1 000 1 500 2 000 Allogeneic TotalN 7 200 Autologous TotalN 10 500 2 500 3 000 4 000 3 500 NHL MultipleMyeloma AML CML MDS OtherLeukemia Neuroblastoma Non MalignantDisease 7 INDICATIONSFORALLOGENEICBLOODANDMARROWTRANSPLANTATION 2002 Worldwide NUMBEROFTRANSPLANTS 0 1 000 2 000 3 000 3 500 4 500 Relateddonor TotalN 10 700 Unrelateddonor TotalN 5 300 2 500 1 500 500 4 000 CML ALL Lymphoma MDS MPS OtherLeukemia OtherCancer AplasticAnemia OtherNon malignantDisease AML 8 YEARS PROBABILITYOFSURVIVALAFTERAUTOTRANSPLANTSFORHODGKINDISEASE 1996 2001 PROBABILITYOFSURVIVALAFTERAUTOTRANSPLANTSFORFOLLICULARNON HODGKINLYMPHOMA 1996 2001 PROBABILITY YEARS P 0 0009 CR1 N 174 CR2 N 322 Neverinremission N 418 Relapse N 791 主要用于有骨髓浸潤(rùn)者初治耐藥的中 高度非霍奇金淋巴瘤 NHL 以及AHSCT復(fù)發(fā)者 Allo HSCT移植適應(yīng)證 NHL主要亞型的治療建議 彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤 以CHOP或類CHOP方案為主 可配合局部放療 無(wú)不良予后因素者 3 4個(gè)療程即可 加用美羅華效果尚無(wú)定論 腫塊 10cm或有其它不良予后因素 應(yīng)予6 8個(gè)療程 并聯(lián)合用美羅華 60歲者可試用14天CHOP方案 高?；颊咦詈眯性煅杉?xì)胞移植 復(fù)發(fā)者給予與CHOP無(wú)交叉耐藥方案 如ICE ESHAP等 或進(jìn)入其它臨床試驗(yàn) 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 DLBCL 的一線治療方案 58 45 年 012345 59 47 62 70 51 57 83 68 總生存率 GELA研究 8CHOP R治療 60歲初治侵襲性淋巴瘤 DLBCL 5年隨訪總生存 OS Coffier2004ASHAbstract1383 美羅華 CHOP CHOP 無(wú)事件生存率 年 012345 51 29 35 38 53 57 76 60 47 29 GELA研究 8CHOP R治療 60歲初治侵襲性淋巴瘤 DLBCL 5年隨訪無(wú)事件生存 EFS 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 DLBCL 的一線治療方案 Coffier2004ASHAbstract1383 美羅華 CHOP CHOP p 0 0002 0 5 10 15 25 30 35 45 50 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 月 100 美羅華 類CHOP 類CHOP 20 40 95 86 總生存率 中位隨訪時(shí)間 23月 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 DLBCL 的一線治療方案 MInT研究 6CHOP類方案 R治療 60歲初治侵襲性淋巴瘤 DLBCL 總生存 OS PfreundschuhM etal Blood2004 104 40a Abstract157 p 0 0002 0 5 10 15 25 30 35 45 50 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 月 100 美羅華 類CHOP 類CHOP 20 40 95 86 總生存率 中位隨訪時(shí)間 23月 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 DLBCL 的一線治療方案 MInT研