慢性功能性便秘治療藥物臨床試驗設(shè)計和評價的考慮.doc

發(fā)布日期 20121226 欄目 化藥藥物評價臨床安全性和有效性評價 標題 慢性功能性便秘治療藥物臨床試驗設(shè)計和評價的考慮 作者 謝松梅 卓宏 部門 化藥臨床二部 正文內(nèi)容 化藥臨床二部 謝松梅 卓宏 1、疾病背景 便秘是一種世界性的常見病和慢性病。對某些患者群體，如老年人，便秘是一個嚴重的健康問題。慢性便秘的病因,發(fā)病機制復雜,至今未完全闡明。據(jù)統(tǒng)計，西方國家中發(fā)病率為2%-27%1-3,我國發(fā)病率為3-17%4。其中老年人和女性的發(fā)病率較高。由于部分患者并不尋求醫(yī)療幫助，其實際患病率可能更高。多項流行病學研究顯示，慢性便秘雖不危及生命，但它嚴重影響患者生活質(zhì)量5，還增加高血壓、心腦血管疾病的致死率，增加乳腺癌的發(fā)病危險性，長期便秘還與大腸癌的發(fā)病密切相關(guān)。由此，慢性便秘的治療越來越受到人們的關(guān)注，并已成為臨床迫切需要解決的問題。 功能性便秘的臨床表現(xiàn)主要以持續(xù)性排便困難或排便有不盡感和/或排便次數(shù)減少（每3-4天1次或更少）為特征。該病有兩種病理生理學機制，即：傳輸障礙和排便障礙。兩者本質(zhì)上不同，但存在重疊，前者可能繼發(fā)于后者，后者有時也繼發(fā)于前者6。根據(jù)導致便秘的腸道及肛門直腸功能和動力特點，將便秘分為3型,即慢傳輸型便秘(slow transit constipation,STC),出口梗阻型便秘(out let obstructive constipation,OOC)和混合型便秘(MIX)。 2、可供選擇的治療手段 2.1已上市常用治療藥物 目前，常規(guī)用于慢性便秘的藥物主要有輕瀉劑（容積性、滲透性、刺激性）、促動力劑、膳食纖維及纖維制劑幾大類。這些藥物通過不同的機制達到排便的目的,但都存在不同方面的安全性和有效性問題，如：長期應用刺激性瀉藥可造成便秘的頑固性和復雜性,而且長此以往可能造成瀉藥結(jié)腸、腸道黑病變等；促動力藥西沙必利由于其帶來的心血管安全性問題已退出市場；膳食纖維/纖維制劑對于不同嚴重程度的便秘患者癥狀的改善作用尚未被一致認可。 一項基于證據(jù)的研究對目前臨床常用便秘治療手段的證據(jù)等級和推薦水平進行了調(diào)研和分析7，具體結(jié)果如下表所示： 便秘治療的循證醫(yī)學基礎(chǔ)將文獻的證據(jù)效力分為3個等級:級:眾多設(shè)計及完成良好的試驗均得到了一致的結(jié)果,證據(jù)充分;級:證據(jù)相對充分;級:證據(jù)不充分。將便秘治療藥物的推薦等級分為5級:A級:有充分的證據(jù)推薦該藥物治療便秘;B級:有相對充分的證據(jù)推薦該藥物治療便秘;C級:推薦使用該藥或反對使用該藥的證據(jù)都不充分;D級:有相對充分的證據(jù)反對使用該藥;E級:有充分的證據(jù)反對使用該藥。 上述結(jié)果顯示，目前國內(nèi)臨床所用便秘治療藥物中，證據(jù)等級達到A級，推薦水平為I級的藥物僅有聚乙二醇一種。因此，臨床需要具有確切循證醫(yī)學證據(jù)的更為有效且安全的藥物用于慢性便秘的治療。 2.2國外上市的新產(chǎn)品 近年來，國際上一些制藥公司陸續(xù)開發(fā)了一些治療慢性便秘的新藥，包括：魯比前列酮（氯離子通道激動劑，2006年1月獲美國FDA批準上市）、普蘆卡必利（五羥色胺（5-HT4）受體激動劑，2009年10月獲準在歐盟上市）以及Linaclotide（鳥苷酸環(huán)化酶C激動劑，2012年8月獲得美國FDA批準上市）。 基于這三個品種已完成的臨床試驗證據(jù)，世界胃腸組織對其推薦水平和證據(jù)等級進行了評估6，具體如下表： 在我國，這三個產(chǎn)品均未上市，其中普蘆卡必利和魯比前列酮目前已處于申報進口階段。 目前，國內(nèi)外尚缺乏有關(guān)慢性功能性便秘治療藥物臨床試驗的相關(guān)指南，因此，本文將結(jié)合疾病特點、新藥審評情況、國外此類治療藥物關(guān)鍵性臨床試驗的調(diào)研8-9，對慢性便秘治療藥物臨床研發(fā)的考慮要點進行初步探討，以期為研發(fā)者提供參考。 3、臨床試驗設(shè)計和評價的考慮 3.1患者特征及入選條件 根據(jù)羅馬III標準，功能性便秘的定義為：診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月,近3個月癥狀有下列特點:（1）必須符合以下兩點或兩點以上:至少25%的排便感到費力；至少25%的排便為塊狀便或硬便；至少25%的排便有不盡感；至少25%的排便有肛門直腸梗阻感/阻塞感；至少25%的排便需以手法幫助(如以手指幫助排便、盆底支持)；每周排便3次；(2)不使用瀉劑時幾乎無松軟便；(3)沒有足夠的證據(jù)診斷IBS。 因此，試驗中患者入選標準應符合上述條件，同時需排除其它因器質(zhì)性疾病、系統(tǒng)性疾病和藥物因素引起的便秘。 3.2試驗設(shè)計 應采用隨機、雙盲、平行組對照的臨床試驗。 試驗需包括2周的不服用藥物的導入階段以確認患者是否存在便秘并符合入組標準。導入階段開始時應將所有正在服用的瀉藥停藥，并告知受試者試驗期間不要改變飲食習慣或生活方式。 考慮到基線期的疾病嚴重程度以及先前使用的瀉劑，如果患者連續(xù)3天或3天以上沒有排便，則允許患者服用瀉劑(如：比沙可啶)作為急救藥物。 在隨機、雙盲、對照研究期間,受試者需要以日志的形式記錄研究藥物和急救藥物，及與排便相關(guān)的信息。 3.3對照選擇 慢性便秘發(fā)病原因復雜，存在一定精神因素的影響，故為顯示新藥的確切療效，需采用安慰劑對照。同時，為了支持新藥在慢性便秘治療中具有一線地位，需要證明該藥物對比臨床標準治療具有同樣或更好的獲益風險比，但選擇陽性對照藥時需采用具有確切臨床試驗證據(jù)的產(chǎn)品。 3.4療效指標/終點 主要有效性終點：平均每周完全自發(fā)排便（SCBM）次數(shù)3次的受試者比例。這個終點綜合了一個可測量終點(自發(fā)排便的次數(shù))和一個患者對排便是否完全的定性評價。 次要療效終點： 從臨床角度認為，每周一次SCBM的改善即具有臨床相關(guān)性，而對患者而言，癥狀改善以及對治療的整體滿意度可能是最相關(guān)的療效測定結(jié)果。因此次要終點應評價這些方面，特別考慮包括已驗證的疾病特異性癥狀(便秘患者便秘癥狀評價表PAC-SYM)和生活質(zhì)量(便秘患者生活質(zhì)量評價表PAC-QOL)問卷。因此，次要療效終點可考慮選擇以下終點進行評估： -與基線相比，平均每周增加1次或1次以上自發(fā)完全排便患者比例； -每周自發(fā)性完全排便，自發(fā)性排便及所有排便運動的平均次數(shù)。 -首次服用該藥物后至自發(fā)完全排便的時間，及第一周達到平均每周3次或3次以上自發(fā)完全排便的時間。 -急救藥（如：比沙可啶）每周平均使用數(shù)量及雙盲治療期內(nèi)總體使用數(shù)量。 -每周不用力、有完全排空感，且大便為正常硬度（布里斯托3-4級）的平均次數(shù)及患者比例。 -通過受試者總體評價PAC-SYM問卷評分評價便秘癥狀的改善及滿意度。 -研究者對治療有效性的總體評價 3.5研究持續(xù)時間 通常應進行至少12周的治療以顯示其確切療效。由于慢性便秘的治療可能需要長期給藥，因此需要提供大樣本、具有代表性的患者群體經(jīng)過足夠長時間治療的數(shù)據(jù)，以觀察長期療效和安全性。通常需考慮至少12個月的研究。此外，建議評估停藥一段時間后再次用藥對有效性的影響。 3.6安全性評價 監(jiān)測不良事件(AE)的發(fā)生情況，關(guān)注該AE的嚴重性、嚴重程度、周期和持續(xù)時間，并根據(jù)發(fā)生率與安慰劑的比較情況、生物學可能性、劑量暴露關(guān)系來評定其與藥物的相關(guān)性。尋找嚴重的、明顯由藥物誘導的、無藥物治療時不常見的或由于藥物的藥理學性質(zhì)而導致的AE。評價在臨床研究中收集的所有實驗室數(shù)據(jù)以及其它安全性數(shù)據(jù)(如生命體征、ECG等)，關(guān)注平均值、變化方式和報告為AE的實驗室異常。評價重要內(nèi)在因素，如性別、年齡對藥物安全性特征的影響。 需特別關(guān)注對藥物作用機制相關(guān)的潛在風險、藥物對于心血管安全性的評估等，關(guān)于心血管安全性需在試驗早期進行全面的QT/QTc間期影響研究，并根據(jù)研究結(jié)果考慮后續(xù)臨床試驗對于心血管相關(guān)風險的評估設(shè)計來充分評估相關(guān)風險。 3.7特殊人群的評價 因為慢性便秘多發(fā)于65歲以上人群，且老年人由于存在其它潛在疾病和其它藥物使用率均較高，通常是更脆弱的群體。因此，有必要考慮就老年人進行單獨的藥代/藥效、適當?shù)膭┝刻剿骷按_證性臨床試驗以支持其用于該人群的安全有效性。 以上觀點僅代表當前認識，歡迎業(yè)界和研究者交流探討。參考文獻：1.Locke GR,Pemberton JH,Phillips SF.AGA technical review on constipation.American Gastroenterological Association.Gastroenterology 2000;119:1766-17782.Higgins PD,Johanson JF.Epidemiology of constipation in North America:a systematic review.Am J Gastroenterol 2004;99:750-7593.Pare P,Ferrazzi S,Thomp sonWG,et al.An epidemiological survey of constipation in Canada:definitions,rates,demographics,and p redictors of health care seekingJ.Am J Gratroenterol,2001,96(11):3130-3137.4.林三仁?！凹訌娐员忝氐难芯壳袑嵔鉀Q臨床迫切需要解決的問題”。中國實用內(nèi)科雜志2004年4月第24卷第4期，193.5.Wald A,et al.The burden of constipation on quality of life:results of a multinational survey.Aliment Pharmacol Ther 2007;26:227-236.6.2010 世界胃腸組織全球指南，便秘: 全球的觀點。7.Rao SS,Constipation:evaluation and treatment of colonic and anorectal