硝酸酯類(lèi)藥物在心力衰竭中的應(yīng)用y.doc

硝酸酯類(lèi)藥物在心力衰竭中的應(yīng)用作者:劉 俊 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院硝酸酯類(lèi)藥物是臨床上治療心血管疾病的百年老藥之一，在治療缺血性心臟病、心力衰竭、高血壓病等方面一直發(fā)揮著重要的作用。其安全性和有效性經(jīng)過(guò)了歷史的檢驗(yàn)，展現(xiàn)了強(qiáng)大的生命力。1999年，在德國(guó)柏林舉行了“硝酸酯-120年”大會(huì)，以紀(jì)念硝酸酯臨床應(yīng)用120周年。雖然硝酸酯類(lèi)藥物治療心力衰竭的總體資料不多，但臨床中許多患者經(jīng)優(yōu)化的心衰藥物治療后，仍存在呼吸困難等相關(guān)的癥狀，加用硝酸酯類(lèi)藥物后癥狀明顯改善，活動(dòng)耐量得到提高。最新的證據(jù)提示硝酸酯類(lèi)藥物能抑制異常的心肌和血管生長(zhǎng)，延緩心室重構(gòu)的進(jìn)展和改善癥狀。 硝酸酯對(duì)血管的作用及細(xì)胞學(xué)作用機(jī)制 血管作用 不同劑量的硝酸酯類(lèi)藥物作用于血管可產(chǎn)生不同的效應(yīng)。（1）小劑量：擴(kuò)張容量血管（靜脈），使靜脈回流減少，同時(shí)肺血管床擴(kuò)張，因而肺動(dòng)脈壓降低。上述作用的結(jié)果，可使肺循環(huán)壓力下降，肺毛細(xì)血管楔嵌壓降低，左室容積、左室舒張末壓及左室壁張力均下降，改善心衰時(shí)充血癥狀。（2）中等劑量：擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈（如心外膜下的冠狀動(dòng)脈），解除冠狀動(dòng)脈痙攣，當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄90%時(shí)，通過(guò)擴(kuò)張側(cè)支增加缺血區(qū)血流量，改善心肌灌注梯度增加冠狀動(dòng)脈血流。（3）大劑量：擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈，可降低血壓，增加心輸出量。 細(xì)胞學(xué)作用機(jī)制 硝酸酯在血管平滑肌與細(xì)胞內(nèi)巰基結(jié)合，產(chǎn)生內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張因子（EDRF）即NO，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使鳥(niǎo)苷酸（cGMP）生成增加，后者又促使平滑肌Ca2+內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛使血管擴(kuò)張。另外，過(guò)量硝酸酯可耗竭平滑肌細(xì)胞形成NO必需的巰基，從而影響平滑肌舒張功能，自然會(huì)影響到心肌供血。硝酸酯在心力衰竭的循證醫(yī)學(xué)治療證據(jù) （1）1986年V-HeFT I（Vasodilator-Heart Failure Trial I） 隨機(jī)、雙盲研究，入選642例慢性心力衰竭患者，分為三組：肼苯達(dá)嗪+硝酸異山梨醇酯（H+I）組、哌唑嗪組，安慰劑對(duì)照組。根據(jù)患者的耐受狀況，所有的劑量均可以加倍或減半，如果需要，可以應(yīng)用地高辛和利尿劑。隨訪(fǎng)3年，觀察死亡率。結(jié)果：在平均2.3年的隨訪(fǎng)中，H+I組與安慰劑組相比，1年、2年和3年的病死率分別降低38%、25%（P=0.028）和23%（P=0.05），其中3年病死率H+I組為36.2%，安慰劑組為46.9%（P=0.05）。哌唑嗪對(duì)降低心衰的死亡率無(wú)顯著影響。肼苯噠嗪+硝酸異山梨醇酯治療1年后的左室射血分?jǐn)?shù)增加4.2%，安慰劑組降低0.1%（P0.001）。 （2）1991年V-HeFT II（Vasodilator-Heart Failure Trial II） 隨機(jī)、雙盲研究，入選804例慢性心力衰竭患者，分為兩組：依那普利組和肼苯達(dá)嗪+硝酸異山梨酯（H+I）組。在入組之前已采用的藥物治療包括地高辛和利尿劑。隨訪(fǎng)2.5年，觀察死亡率。結(jié)果：在2年隨訪(fǎng)期間，依那普利組與H+I組相比，顯著降低病死率28%（18% vs. 25%，P=0.016）。此種趨勢(shì)在整個(gè)研究中持續(xù)存在，但在5年隨訪(fǎng)時(shí)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。依那普利組較低的病死率主要由于降低了心臟性猝死的發(fā)生率，而泵衰竭所致的死亡并未改變。3年左室射血分?jǐn)?shù)的改善在依那普利組和H+I組是相似的。 （3）2001年A-HeFT 美國(guó)黑人心衰試驗(yàn)，Taylor等隨機(jī)、雙盲研究 入選1050例非洲裔美國(guó)男性和女性，晚期心力衰竭NYHA分級(jí)為34級(jí)患者，使用肼苯達(dá)嗪硝酸異山梨酯或安慰劑。所有的患者都接受標(biāo)準(zhǔn)的心力衰竭藥物療法，包括利尿劑、受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑。隨訪(fǎng)3年，發(fā)現(xiàn)與單用標(biāo)準(zhǔn)療法者相比，硝酸異山梨酯和肼苯達(dá)嗪聯(lián)用使患者的總死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率減少了33%，并顯著改善了患者的生活質(zhì)量。由于兩組患者很快就顯示出非常顯著的差異，因而該研究被提前終止。硝酸酯類(lèi)藥物及特點(diǎn)目前臨床應(yīng)用的硝酸酯藥物主要是以下三種：硝酸甘油（NG）、二硝酸異山梨醇酯（ISDN）、5-單硝異山梨醇酯（ISMN）。這三種硝酸酯可用于不同的給藥途徑，形成不同制劑，以滿(mǎn)足臨床的需要。通常有5種給藥途徑：（1）舌下含片（NG，ISDN）：無(wú)肝首過(guò)代謝，作用快，急性期應(yīng)作首選，作用時(shí)間短；（2）口腔噴霧（NG，ISDN）：同口含，由于吸收面積大，作用更快；（3）口服（ISDN，ISMN，NG）：硝酸甘油普通制劑很少用于口服，偶見(jiàn)緩釋劑型；硝酸異山梨酯普通劑型效果并不理想，緩釋劑國(guó)外應(yīng)用較多；單硝酸異山梨酯是較理想的口服藥；（4）靜脈（NG，ISDN，ISMN）：無(wú)首過(guò)代謝，血藥濃度迅速上升，作用恒定，易于調(diào)節(jié)；（5）皮膚（NG，ISDN）：無(wú)首過(guò)代謝，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，有油膏、貼膜、噴霧劑。 硝酸酯類(lèi)藥物在心力衰竭中的應(yīng)用 1880年后期，硝酸酯類(lèi)藥物作為血管擴(kuò)張劑開(kāi)始用于臨床治療心絞痛，至今已有120余年的歷史。但硝酸酯類(lèi)藥物治療慢性心力衰竭和急性心肌梗死所致急性左心衰竭的治療只有近40年的歷史。適應(yīng)證與禁忌證 適應(yīng)證：各種原因所致急性左心衰竭和肺水腫；嚴(yán)重和難治性慢性心力衰竭；瓣膜病變二尖瓣狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全。禁忌證：肥厚型梗阻性心肌??；嚴(yán)重低血壓、肺毛細(xì)血管楔嵌壓低于15mmHg者；嚴(yán)重貧血；青光眼、顱內(nèi)高壓者。 用法及用量 （1）對(duì)于急性心力衰竭的患者靜脈給藥： 二硝酸異山梨酯（ISDN）：1 mg/h起步，每隔20分鐘遞增2 mg/h，可逐步增加劑量至療效滿(mǎn)意，個(gè)別病例可高達(dá)50 mg/h治療，根據(jù)病情可持續(xù)治療3天或更長(zhǎng)時(shí)間。急性肺水腫可直接靜脈注射異舒吉（二硝酸異山梨酯），該藥為等滲透壓且不含助溶劑丙二醇。 硝酸甘油（GTN）：20 g/min起步，可增加至200 g/min直至療效滿(mǎn)意。如左室充盈壓或毛細(xì)血管楔嵌壓較低或正常時(shí)可以5 g/分作為起始劑量，如需要可每35分鐘以5 g/分增加滴速，如20 g/分尚未見(jiàn)效，可以大劑量1020 g/分增速，但規(guī)定最大滴速應(yīng)使最大血壓下降20%，心率最大增加應(yīng)10%基線(xiàn)值，或最大輸注速率應(yīng)40 g/分。 （2）口腔黏膜或者吸入給藥：硝酸甘油（GTN）：400 g/噴，間隔510分鐘。二硝酸異山梨酯（ISDN）：13 mg。 （3）舌下含化：硝酸甘油每次含化0.3 mg，間隔510分鐘增加一次。二硝酸異山梨酯每次含化5 mg，效果不顯著，每次可增加劑量，一般為510 mg，間隔3小時(shí)1次。 （4）口服： 主要是二硝酸異山梨酯和5單硝異山梨酯，臨床應(yīng)用于慢性心力衰竭患者。二硝酸異山梨酯口服1020 mg，每46小時(shí)1次；5單硝異山梨酯口服40 mg，每日1次。對(duì)于急性心力衰竭的患者，如果收縮壓降低至90100 mm Hg時(shí)，須減少劑量，如果血壓繼續(xù)下降，須停止用藥，但臨床應(yīng)保證用藥后平均動(dòng)脈壓下降10 mm Hg