中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)

中藥注射劑安全性評(píng)價(jià),濉溪縣醫(yī)院藥劑科張貴鋒二零一七年九月,CONTENTS,中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的原因,中藥注射劑臨床使用基本原則,中藥注射劑的定義：,注射劑系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑 。 中國(guó)藥典 中藥藥劑劑 的定義是“以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑稱為中藥注射劑” 中藥注射劑學(xué) 的定義是“中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的無(wú)菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑,中藥注射劑的發(fā)展歷史：,1940 年，八路軍一二九師衛(wèi)生隊(duì)在十分艱苦的條件下，研制成功了我國(guó)也是世界上第一個(gè)中藥注射劑 柴胡注射液 1954 年 12 月，武漢制藥廠對(duì)柴胡注射液進(jìn)行了重新論證并批量生產(chǎn)，成為新中國(guó)大批量生產(chǎn)的第一個(gè)中藥注射劑品種 50 年代中期到 60 年代初，我國(guó)陸續(xù)研制成功了茵梔黃注射液、板藍(lán)根注射液等 20 余個(gè)品種，為中藥注射劑的進(jìn)一步發(fā)展開辟了道路 70 年代， 中國(guó)藥典 收載的就有 23 個(gè)品種。此外，各地衛(wèi)生部門制訂的“中草藥制劑規(guī)范”中也收載了大量的中藥注射劑據(jù)統(tǒng)計(jì)，達(dá) 700 余種，多為醫(yī)院自制制劑,80年代中期至90 年代，中藥注射劑迎來(lái)又一輪開發(fā)熱潮， 1 985 年到 1998 年，共有 11 個(gè)中藥注射劑作為中藥新藥批準(zhǔn)上市如香菇多糖注射液、雙黃連粉針、康萊特注射液、參芪扶正注射液等。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的中藥注射劑達(dá) 100 余種。這尚不包括以化學(xué)藥品獲得批準(zhǔn)文號(hào)的品種，如葛根素注射劑、穿琥寧注射劑、莪樹油注射劑和川穹嗪注射劑等 2010 版藥典收載 5 個(gè)品種（雙黃連、清開靈、止喘靈、燈盞細(xì)辛、燈盞花素）,清熱解毒類,活血化瘀類,祛風(fēng)濕類,補(bǔ)益類,抗腫瘤類,其他類有十來(lái)個(gè)品種,功能主治分布,( 1 ）藥效迅速，作用可靠 注射劑中的藥物以液體狀態(tài)注入人體組織，血管或器官內(nèi)，吸收快，藥物快速分布于靶組織或受體，作用迅速，尤其是靜脈注射，藥液直接進(jìn)入血循環(huán)系統(tǒng)，避免吸收過(guò)程，更適于危重病癥搶救之用。由于注射劑不經(jīng)胃道給藥，避免了肝臟的首過(guò)作用，具有吸收過(guò)程的注射劑生物利用高，而靜脈注射劑則具有 100 的絕對(duì)生物利用度，因此劑量準(zhǔn)確、作用可靠。如丹參常用量口服治療心絞痛等效果不明顯，制成注射劑靜脈注射，則有明顯效果,中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì),( 2 ）適用于不宜口服給藥的藥物 某些藥物由于本身的性質(zhì)，有的不易被胃腸道所吸收；有的具有刺激性；有的則易在消化道失活。如制成注射劑則可解決這些問(wèn)題。如某些動(dòng)物藥提取的有效部位為多膚，如口服存在胃腸道失活或難以通過(guò)生物膜吸收，制成注射劑靜脈注射則具有可靠藥效,中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì),( 3 ）可使某些藥物發(fā)揮定向或定位給藥 由于脂質(zhì)體、毫微衰藥物制劑等“微?！膘o脈注射后，通過(guò)內(nèi)吞作用，被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（如淋巴、肝、肺、脾等）的巨噬細(xì)胞吞噬，在上述器官組織系統(tǒng)藥物富集，具有定向作用。消痔靈注射液等可用于痔核注射，具有定位作用( 4 ）可以穴位注射發(fā)生特有的療效 如當(dāng)歸注射液等,中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì),( 5 ）能夠較好地控制所用藥物的質(zhì)量 由于中藥注射液必須達(dá)到安全、有效、可控和穩(wěn)定的要求，所以其生產(chǎn)工藝具有嚴(yán)格的技術(shù)控制條件和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，臨床用藥能得到較好的保證 ( 6 ）適用于不宜口服給藥的患者 在臨床上常遇到神昏，抽搐、痙厥等狀態(tài)的病人，或消化系統(tǒng)障礙的患者均不能口服給藥，采用注射劑則是有效的給藥途徑。如清開靈注射劑用于流行性乙型腦炎，重癥肺炎引起的高熱，昏迷等，均有較好的療效,中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì), 過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為突發(fā)的心慌、胸悶、呼吸困難、喉頭水腫，皮膚過(guò)敏反應(yīng)均表現(xiàn)為皮疹及皮膚瘙癢 發(fā)熱，以中度及高熱為主，伴有或不伴有寒戰(zhàn) 消化道反應(yīng)：主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等 血液系統(tǒng)損害：表現(xiàn)為出血、溶血性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、過(guò)敏性紫癜等,中藥注射劑的不良反應(yīng)的主要表現(xiàn), 心血管系統(tǒng)損害：以心律失常多見，亦見有心絞痛、心肌損傷、血壓驟升或驟降等 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：以頭痛、頭暈、眩暈、興奮、煩躁等為主 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)反應(yīng)：包括腰背劇痛、肌肉震顫、關(guān)節(jié)腫脹疼痛等 其他：急性腎衰竭、急性肺水腫、靜脈炎等,中藥注射劑的不良反應(yīng)的主要表現(xiàn),2014 年報(bào)告的藥品不良反應(yīng)事件中，中藥注射劑累及系統(tǒng)前三位的為皮膚及其附件損害（占32.9%）、胃腸系統(tǒng)損害（占18.9%）、全身性損害（占14.6%)，中藥注射劑的不良反應(yīng)表現(xiàn)多為皮疹、瘙癢、胸悶、惡心、心悸、寒戰(zhàn)、過(guò)敏反應(yīng)、頭暈、嘔吐、呼吸困難等，嚴(yán)重報(bào)告主要涉及全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害等，包括過(guò)敏樣反應(yīng)、過(guò)敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等表現(xiàn),中藥注射劑的不良反應(yīng)的主要表現(xiàn),不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量排名前十名的藥品分別是： 清開靈注射劑 舒血寧注射劑 參麥注射劑 雙黃連注射劑 血塞通注射劑 血栓通注射劑 丹參注射劑 香丹注射劑 生脈注射劑 痰熱清注射劑,中藥注射劑的不良反應(yīng)的主要表現(xiàn),( 1 ）多發(fā)性和普遍性 1997 年至 2001 年全國(guó)中藥藥品不良反應(yīng)報(bào)告中，注射劑在品種上雖只占 32.18 % ，但在例數(shù)上卻占到了 68 .71 % ，說(shuō)明中藥注射劑在中藥不良反應(yīng)中的多發(fā)性和普遍性,中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn),中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn),( 2 ）臨床表現(xiàn)多樣性 從2014 年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告中可以看出中藥注射劑不良反應(yīng)常涉及多系統(tǒng)、多器官，主要為皮膚及其附件損害（占32.9% ）、胃腸系統(tǒng)損害（占18.9% ）和全身性損害（占14.6% ) 雖然大部分中藥注射劑 ADR 僅是輕微的過(guò)敏反應(yīng)，但嚴(yán)重不良反應(yīng)亦占到相當(dāng)?shù)牟糠帧?014年收到中藥注射劑報(bào)告 12.7萬(wàn)例次，其中嚴(yán)重的就有8509例次，故對(duì)中藥注射劑的不良反應(yīng)應(yīng)給予充分的重視 中藥注射劑的 ADR 主要是速發(fā)型,中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn),( 3 ）不可預(yù)知性 由于中藥成分中過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過(guò)敏種類眾多無(wú)法通過(guò)預(yù)試驗(yàn)減少，因而中藥注射劑的不良反應(yīng)存在不可預(yù)知性,中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn),( 4 ）中藥注射劑批與批之間不良反應(yīng)的差異性 由于藥材質(zhì)量和工藝技術(shù)條件、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的制約，不同廠家、不同批次甚至同廠家的不同批次的中藥注射液發(fā)生不良反應(yīng)的類型可能不同，無(wú)法做出確切的結(jié)論 有些報(bào)道的中藥注射劑的不良反應(yīng)就與生產(chǎn)的批次有關(guān),中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn),( 5 ）發(fā)生時(shí)間在用藥后 60 分鐘之內(nèi) 374 例 ADR 的發(fā)生時(shí)間，在用藥后數(shù)秒鐘至 60 分鐘之內(nèi)的有 256 例，占 70 % 提示中藥注射劑在用藥的 1 小時(shí)內(nèi)要密切觀察，若患者出現(xiàn)皮膚疹癢、胸悶惡心等不適癥狀，應(yīng)立即停藥并及時(shí)給予治療,中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因,一、藥物因素：原、輔料生產(chǎn)工藝質(zhì)控存在的問(wèn)題,中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因,二、患者的因素：個(gè)體差異特殊人群疾病狀況,三、臨床使用的問(wèn)題：中藥西用，缺乏辯證 中醫(yī)治病講究辨證施治，采用現(xiàn)代制劑方法研制的中藥注射劑仍保留了傳統(tǒng)中藥的特點(diǎn)，因此臨床應(yīng)用時(shí)亦應(yīng)遵循辨證論治的原則 辨證施治？辨病施治？ 清開靈本應(yīng)用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，這種違背中醫(yī)辨證原則的用藥增加了不良反應(yīng)發(fā)生的可能性使用劑量過(guò)大、藥物濃度過(guò)高、加大療程,中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因,中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因,四、配伍用藥的問(wèn)題：混合用藥溶媒的使用聯(lián)合用藥,中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因,溶媒的使用：常用溶媒pH值的變化不溶性微粒增加和操作過(guò)程帶進(jìn)異物熱源疊加有效成分含量下降,中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因,pH對(duì)穩(wěn)定性的影響： pH對(duì)注射液穩(wěn)定性的影響表現(xiàn)為： 影響藥物溶解度； 導(dǎo)致藥物降解； 導(dǎo)致氧化還原反應(yīng)； 影響藥液吸收； 影響給藥途徑。每一種注射劑都在一定的pH值范圍內(nèi)比較穩(wěn)定。一般有效成分是堿性的（如生物堿），藥液宜調(diào)至偏酸性（ pH45 ) ；有效成分是酸性的（如有機(jī)酸）或弱酸性的（如蒽醌類），藥液宜調(diào)至偏堿性（ pH7.58.5 ) 如：燈盞細(xì)辛注射液（ 10ml ）在酸性條件下，其酚酸類成分可能游離析出，故必須用 0.9氧化鈉注射液，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液,中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因,聯(lián)合用藥不當(dāng)： 一般來(lái)說(shuō)藥物配伍品種越多，配伍禁忌發(fā)生的概率越高， ADR 發(fā)生的概率就越大 中藥注射劑與西藥的配伍