Dio_專家版：從改善預(yù)后看高血壓合并冠心病患者的降壓方案

從改善預(yù)后看高血壓合并冠心病患者的降壓方案,DIO141203052,2,目錄,高血壓合并冠心病的流行病學(xué)及治療目的,1,冠心病住院早期應(yīng)起始RASI治療以改善預(yù)后,2,RASI改善高血壓合并冠心病預(yù)后的機(jī)制探討,3,中國冠心病患者合并高血壓比例高,Zhang RY, et al. Chin Med J (Engl). 2011;124(21):3521-6.張晗, 等. 中華心血管病雜志 2012;40(1):18-24.Xu T, et al. Chin Med J (Engl). 2011;124(14):2083-8.,SERY-注冊研究：2008年6月至2009年9月中國27家醫(yī)學(xué)中心參加的多中心、前瞻性、登記注冊研究，入選1045例冠心病患者(78.1%為NSTE-ACS，19%為穩(wěn)定性心絞痛，2.9%為無癥狀心肌缺血)，接受YinYi支架治療，隨訪1年。CREATE中國亞組：2001-2004年中國274家醫(yī)院納入7485例STEMI患者，全部接受EXCEL支架治療，隨訪3年。INTER-HEART中國亞組：中國17個(gè)城市25個(gè)中心納入2909例急性心梗首次住院患者，并入選年齡、性別配對的對照組2947例，評估急性心梗的相關(guān)危險(xiǎn)因素。,合并高血壓比例（%）,60.2,40.5,48.3,4,中國高血壓患者合并冠心病同樣比例高,戚文航, 等. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 457-460.胡大一等.中華心血管病雜志.2010；28(3)：230-238。Liu L, et al. J Hypertens. 2005;23(12):2157-72.Wang W, et al. J Hum Hypertens. 2011;25(4):271-7.,ASCC研究：前瞻性高血壓人群登記研究，共觀察26655例成人高血壓患者，開展基線調(diào)查，然后觀察4周、12周治療達(dá)標(biāo)情況China STATUS：多中心橫斷面流行病學(xué)調(diào)查，對5086例就診于心內(nèi)、腎內(nèi)及內(nèi)分泌門診成人高血壓患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查FEVER研究：前瞻性、多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究，納入9711例50-79歲合并1種或2種CV危險(xiǎn)因素的高血壓患者，在氫氯噻嗪基礎(chǔ)上隨機(jī)加用非洛地平或安慰劑，平均隨訪40個(gè)月。CHIEF研究：多中心、隨機(jī)、對照、開放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)研究，納入13542例50-79歲合作至少1種Cv危險(xiǎn)因素的高血壓患者，隨機(jī)分為氨氯地平+替米沙坦組或氨氯地平+復(fù)方阿米洛利組，預(yù)計(jì)平均隨訪4年,5,住院冠心病患者院內(nèi)病死率高，尤其合并高血壓者病死率更高,Granger CB, et al. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53.,GRACE研究(全球急性冠脈事件注冊研究)：全球14個(gè)國家、94家醫(yī)院納入11389例ST段抬高或非ST抬高型急性冠脈綜合征(STE-ACS或NSTE-ACS)患者，共發(fā)生509例院內(nèi)死亡，住院后中位死亡時(shí)間為4天。評估ACS患者院內(nèi)死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素,院內(nèi)死亡率（%）,STE-ACS或NSTE-ACS住院患者院內(nèi)病死率均較高,院內(nèi)死亡率（%）,組間P=0.02,合并高血壓的患者院內(nèi)病死率高于未合并高血壓的患者,7.1,3.1,5.0,4.0,6,2014年AHA/ACC指南：推薦住院早期應(yīng)快速評估不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn),Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of print,2014年AHA/ACC NSTE-ACS管理指南,可疑ACS患者應(yīng)快速進(jìn)行評估，以鑒別可能威脅生命的緊急情況或相對良好的情況。初始評估的目標(biāo)主要是解決以下2個(gè)問題：癥狀和體征疑似者確診ACS可能性有多大？發(fā)生不良臨床預(yù)后的可能性有多大？,7,2014年AHA/ACC指南：更新住院早期的風(fēng)險(xiǎn)分層推薦，并強(qiáng)調(diào)預(yù)后評估,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of printWright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;57(19):e215-367.,*2014年AHA/ACC NSTE-ACS管理指南1與2011年ACC/AHA不穩(wěn)定心絞痛/NSTEMI指南2比較,8,2014年AHA/ACC指南：改善預(yù)后應(yīng)作為早期院內(nèi)管理的主要目標(biāo)之一,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of print,9,國內(nèi)外冠心病指南均推薦將改善預(yù)后作為冠心病治療的主要目標(biāo)之一,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of printFihn SD, et al. Circulation. 2012;126(25):e354-471.Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012;33(20):2569-619.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). 中華心血管病雜志 2012;40(5):353-367.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). 中華心血管病雜志 2007;35(3):195-206.,10,小結(jié),中國冠心病與高血壓合并存在的比例高，早期院內(nèi)病死率更高、預(yù)后更差2014年AHA/ACC NSTE-ACS指南推薦住院早期應(yīng)快速評估不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，并更新了早期風(fēng)險(xiǎn)分層推薦國內(nèi)外冠心病指南均推薦將改善預(yù)后作為冠心病治療的主要目標(biāo)之一,目錄,高血壓合并冠心病的流行病學(xué)及治療目的,1,冠心病住院早期應(yīng)起始RASI治療以改善預(yù)后,2,RASI改善高血壓合并冠心病預(yù)后的機(jī)制探討,3,2014年AHA/ACC指南：著重強(qiáng)調(diào)RASI在早期院內(nèi)管理中的應(yīng)用,Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;57(19):e215-367.Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of print,RAS抑制劑被歸在“抗缺血治療”的子類別下進(jìn)行闡述,RAS抑制劑與“吸氧/抗缺血/止痛治療”、“抗血小板/抗凝治療”等并列進(jìn)行闡述,13,國內(nèi)外冠心病指南推薦：RASI作為改善冠心病預(yù)后的藥物之一,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of printMontalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.Fihn SD, et al. Circulation. 2012 Dec 18;126(25):e354-471.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). 中華心血管病雜志 2007;35(3):195-206.,14,國內(nèi)外冠心病指南均推薦應(yīng)及早給予RASI治療,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of printOGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):e78-140.Fihn SD, et al. Circulation. 2012;126(25):e354-471.Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012;33(20):2569-619.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). 中華心血管病雜志 2012;40(5):353-367.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). 中華心血管病雜志 2010;38(8):675-690.,15,2010 中國高血壓指南推薦RASI是適用于合并冠心病患者的降壓藥物,中國高血壓防治指南2010年修訂版：常用降壓藥物的適用人群,中國高血壓防治指南2010. 中華高血壓雜志 2011;19(8):701-743.,16,薈萃分析：早期應(yīng)用RASI較對照組降低急性心梗后30天死亡風(fēng)險(xiǎn),Franzosi MG, et al. Circulation. 1998;97(22):2202-12.,薈萃分析：納入4項(xiàng)患者例數(shù)1000例的急性心梗RCT研究，共包括98496例患者，ACEI治療組患者均在發(fā)病0-36h內(nèi)給予ACEI治療，對照組采用安慰劑治療(3項(xiàng)研究)或開放對照(1項(xiàng)研究),急性心梗后0-36h內(nèi)給予ACEI治療，降低30天死亡風(fēng)險(xiǎn)(P=0.004),17,ARB在STEMI患者中的心血管獲益與ACEI相當(dāng)，優(yōu)于非RASI治療,Yang JH, et al. BMJ. 2014 Nov 14;349:g6650.,KAMIR研究：多中心、前瞻性隊(duì)列研究，納入韓國53家醫(yī)院的6698例行PCI且LVEF40%的ST段抬高型心肌梗死患者，其中1185例患者出院時(shí)采用ARB治療，4564例患者采用ACEI，949例患者未采用RAS抑制劑治療，中位隨訪371天。主要終點(diǎn)為心源性死亡或心肌梗死。評估ARB、ACEI或非RAS抑制劑與ST段抬高型心肌梗死患者臨床預(yù)后的關(guān)系,ARB組心源性死亡或心梗風(fēng)險(xiǎn)與ACEI組無顯著性差異,ARB組較非RASI組降低心源性死亡或心梗風(fēng)險(xiǎn)56%,HR=0.44(95%CI 0.25-0.76),18,國內(nèi)外冠心病指南引用的ARB證據(jù),Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003;349(20):1893-906.Julius S, et al. Hypertension.2006;48(3):385-91.ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:154759Dickstein K, et al.Lancet. 2002;360(9335):752-60.Pfeffer MA, et al. Lancet. 2003;362(9386):759-66.Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of printOGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):e78-140.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012;33(20):2569-619.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). 中華心血管病雜志 2010;38(8):675-690. Fihn SD, et al. Circulation. 2012;126(25):e354-471.,ONTARGET: ARB在降低心血管發(fā)病/死亡聯(lián)合終點(diǎn)方面非劣效于ACEI,ARB non-inferior to ACEI at preventing CV eventsHowever, ARB therapy was better tolerated, with lower rates of cough and angioedemaACEI + ARB offered no advantages and more adverse events than an ACEI alone,ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:154759,Cumulative hazard ratio,0.200.150.100.050.00,Years of follow-up,012345,TelmisartanRamiprilTelmisartan plus ramipril,*Composite primary outcome was death from CV causes, MI, stroke or hospitalization for heart failureONTARGET = Ongoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial,No. at riskTelmisartan8,5428,177 7,7787,4207,0511,687Ramipril8,576 8,214 7,8327,4727,0931,703Telmisartan8,5028,1337,7387,3757,0221,718plus ramipril,纈沙坦非劣效于卡托普利，降低心梗后高?；颊呷蛩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)25%,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.,全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低,基于VALIANT研究結(jié)果，纈沙坦成為目前唯一擁有FDA批準(zhǔn)的心梗后適應(yīng)癥的ARB,纈沙坦是目前唯一被證實(shí)降低心梗后高危患者死亡率的ARB,纈沙坦在中國適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓,21,纈沙坦預(yù)防再發(fā)心梗作用與卡托普利相當(dāng),McMurray J, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):726-33.,纈沙坦在中國適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓,22,ARB在心衰領(lǐng)域的研究：CHARM,CHARM overall：ARB降低心衰患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),CHARM overall：ARB降低心衰患者的心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn),Pfeffer MA, et al. Lancet 2003 362: 75966.,23,0,65,70,75,80,85,90,95,纈沙坦,安慰劑,100,p=0.009,月,無事件概率 (%),13.2%,Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.Maggioni et al. JACC 2002;40:1414-1421,標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用纈沙坦較安慰劑降低心衰患者死亡率與發(fā)病率,5010例心力衰竭患者，在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)加用纈沙坦或安慰劑治療，平均隨訪23個(gè)月,0.400,0.486,0.571,0.657,0.743,0.829,0.914,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,1.000,月,無事件概率（%）,纈沙坦 (n=185),安慰劑(n=181),366例未服用過ACEI的心力衰竭患者,HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81,p0.001,全部研究人群,基于Val HeFT 研究結(jié)果，纈沙坦成為第一個(gè)擁有FDA批準(zhǔn)的心衰適應(yīng)癥的ARB,纈沙坦在中國適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓,纈沙坦：唯一同時(shí)擁有FDA批準(zhǔn)的高血壓、心衰及心梗后三個(gè)適應(yīng)癥的ARB,Diovan(valsartan)prescribinginformation.NovartisPharmaceuticalsCorp.;EastHanover,NJ:2012Oct.Cozaar(losartanpotassium)prescribinginformation.Merck&Co.,Inc.;WhitehouseStation,NJ:2012Sep.Avapro(irbesartan)prescribinginformation.Bristol-MyersSquibbSanofiAventis.NewYork,NY:2012Apr.Micardis(telmisartan)prescribinginformation.BoehringerIngelheimPharmaceuticals,Inc.;Ridgefield,CT:2012Oct.Benicar(olmesartanmedoxomil)prescribinginformation.DaiichiSankyo,Inc.;Parsippany,NY:2011May.,纈沙坦在中國適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓,25,小結(jié),國內(nèi)外冠心病指南均推薦應(yīng)及早給予RASI治療以改善患者預(yù)后早期應(yīng)用RASI被證實(shí)可降低急性心?；颊咚劳雎蔕NTARGET、VALIANT等研究證實(shí)ARB在改善心血管預(yù)后方面非劣效于ACEI纈沙坦是心血管保護(hù)證據(jù)豐富的ARB,纈沙坦在中國適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓,目錄,高血壓合并冠心病的流行病學(xué)及治療目的,1,冠心病住院早期應(yīng)起始RASI治療以改善預(yù)后,2,RASI改善高血壓合并冠心病預(yù)后的機(jī)制探討,3,隨時(shí)間推移，冠心病患者RAS激活加劇,van de Wal R M et al. Eur Heart J 2005;26:2361-2367,28,RAAS過度激活損害血管及心臟，導(dǎo)致冠心病等心血管疾病發(fā)生,RAAS過度激活,Mehta PK, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292(1):C82-97.,生長、收縮、遷移、肥大、脂質(zhì)氧化、纖維化、細(xì)胞骨架重排,內(nèi)皮功能障礙粘附分子表達(dá)單核細(xì)胞粘附,肌細(xì)胞肥大成纖維細(xì)胞增殖傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙,炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、纖維化、心室肥厚重構(gòu),內(nèi)皮細(xì)胞,心肌細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞,血管結(jié)構(gòu)、功能受損,心臟功能受損,冠心病、心肌梗死、腦卒中、糖尿病、大血管和微血管疾病、外周血管疾病和慢性心衰,合成增加，降解減少，MMP*活化，炎性細(xì)胞因子活化,細(xì)胞外基質(zhì),*MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶,RASI能夠改善冠心病患者預(yù)后的作用機(jī)制,RASI在冠心病患者中的作用,平穩(wěn)降壓,改善左室重構(gòu),干預(yù)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,30,RAS抑制劑的典型代表纈沙坦，高選擇性阻斷AT1受體，強(qiáng)效抑制RAS,Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14.Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,對AT1/AT2受體的選擇性,31,以纈沙坦為基礎(chǔ)的治療較以氨氯地平為基礎(chǔ)的治療更平穩(wěn)控制24小時(shí)血壓,纈沙坦降壓療效與氨氯地平相當(dāng),以纈沙坦為基礎(chǔ)的治療較以氨氯地平為基礎(chǔ)的更平穩(wěn)、長效控制24小時(shí)血壓,1.Palatini et al. J Hypertens 2001;19(9):1691-1696.2.Palatini, et al. Eur J Clin Pharmacol 2002;57(11):765-70.,多中心、雙盲、隨機(jī)、對照研究，納入 690例輕至中度高血壓患者，隨機(jī)接受纈沙坦80mg或氨氯地平5mg治療4周，如果控制不佳，纈沙坦可聯(lián)合氫氯噻嗪12.5mg或氨氯地平10mg繼續(xù)治療8周。上圖為治療4周后結(jié)果。,隨機(jī)、雙盲、對照、平行組研究，納入310例輕中度原發(fā)性高血壓患者，隨機(jī)接受纈沙坦80mg或氨氯地平5mg單藥治療4周，如果血壓未獲得治療反應(yīng)，則聯(lián)合纈沙坦與利尿劑或氨氯地平增至10mg治療8周。此分析是在獲得治療反應(yīng)的212例患者中進(jìn)行,治療12周后，在總體和獲得治療反應(yīng)的人群中，以纈沙坦為基礎(chǔ)的治療T/P及平滑指數(shù)均高于以氨氯地平為基礎(chǔ)的治療，尤其是獲得治療反應(yīng)的人更明顯,平穩(wěn)降壓,32,纈沙坦平滑指數(shù)高于奧美沙坦、氯沙坦、替米沙坦，更平穩(wěn)降壓,*P95且110mmHg，年齡35-70歲），隨機(jī)接受纈沙坦160mg或奧美沙坦20mg治療8周,Destro et al. Adv Ther 2005;22(1):32-43Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.,平穩(wěn)降壓,33,纈沙坦T/P比值優(yōu)于奧美沙坦、氯沙坦、替米沙坦,Destro et al. Adv Ther 2005;22(1):32-43Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.,*P.05, P95且110mmHg，年齡35-70歲），隨機(jī)接受纈沙坦160mg或奧美沙坦20mg治療8周,治療2周的T/P比值,平穩(wěn)降壓,34,ARB通過多種機(jī)制干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,Vaccari CS, et al. Am J Med Sci. 2008;336(3):270-7.,ARB干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括：內(nèi)皮功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激、血栓及斑塊穩(wěn)定性,干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化,35,纈沙坦改善內(nèi)皮功能，降低動(dòng)脈粥樣硬化病變面積,de las Heras N, et al. Hypertension. 1999;34(4 Pt 2):969-75.,48只雄性新西蘭兔，隨機(jī)分為正常飲食組（C）和高膽固醇飲食組（CHO），飼養(yǎng)10周后，每組均給予纈沙坦（3或10mg/kg/d）治療10周。取主動(dòng)脈環(huán)進(jìn)行組織病理學(xué)評估,對于高膽固醇飲食的新西蘭兔，纈沙坦組較未治療組減少動(dòng)脈粥樣硬化病變面積,對于高膽固醇飲食的新西蘭兔，纈沙坦組較未治療組改善粥樣硬化血管的內(nèi)皮功能,干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化,36,纈沙坦降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積,1612840,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積（占動(dòng)脈總面積的%）,未治療,氟伐他汀3.0mg/kg/d,纈沙坦1.0mg/kg/d,氟伐他汀+纈沙坦,*,*,*,*P0.05 vs未治療,Li Z, et al. Hypertension. 2004;44:758-763.,采用6周大的載脂蛋白E基因敲除小鼠作為研究對象，所有小鼠均給予高膽固醇飲食10周，檢測動(dòng)脈粥樣硬斑塊面積的變化情況,結(jié)果顯示，纈沙坦1.0mg/kg/d和氟伐他汀3.0mg/kg/d治療均顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積約60%(P0.05)，纈沙坦和氟伐他汀聯(lián)合治療進(jìn)一步降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積,干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化,37,Nature雜志發(fā)表Review：ARB被證實(shí)可逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu),Koitabashi N, et al. Nat Rev Cardiol. 2011 Dec 6;9(3):147-5