藥理學(xué)——藥代 影響因素

藥物代謝動(dòng)力學(xué),Pharmacokinetics,藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),3,跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式,跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子通過(guò)生物膜的運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，易化擴(kuò)散膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：胞飲，胞吐,影響藥物透過(guò)細(xì)胞膜的因素,藥物的解離度和體液的酸堿度藥物的濃度差以及細(xì)胞膜的通透性、面積和厚度通透量（單位時(shí)間分子數(shù)） =（C1-C2）面積通透系數(shù)/厚度C1、C2分別代表濾膜兩側(cè)液體濃度血流量替代高藥物濃度的血液細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能,4,5,藥物的解離度和體液的酸堿度,弱酸性藥的解離反應(yīng)式HA H+ + A- 弱堿性藥的解離反應(yīng)式BH+ H+ + B影響解離度的因素藥物的解離特性，pKa藥物解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)弱酸性或弱堿性藥物解離50時(shí)溶液的pH值所在環(huán)境的pH,6,Handerson-Hasselbalch公式,7,A- + H+HA,HAH+ + A-, A- HA,10pH-pKa =,血漿，pH=7.4,胃液，pH=1.4,1,1,102,104,= 107.4-3.4 = 104, A- HA,10pH-pKa =,= 101.4-3.4 = 10-2,pKa=3.4的弱酸性藥,8,弱酸性和弱堿性藥物在不同酸堿性環(huán)境中的轉(zhuǎn)運(yùn)情況,9,藥物的體內(nèi)過(guò)程（ADME系統(tǒng)）,吸收 absorption分布 distribution代謝 metabolism排泄 excretion,10,吸收 absorption,藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程給藥途徑消化道給藥：口服、舌下、直腸（灌腸）胃腸外給藥途徑吸入注射給藥?kù)o脈注射intravenous (IV)肌內(nèi)注射intramuscular (IM)皮下注射subcutaneous (SC) 局部用藥：皮膚、眼等,11,口服給藥,主要吸收部位：小腸主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（簡(jiǎn)單擴(kuò)散）吸收途徑小腸門靜脈肝全身血液循環(huán)首關(guān)消除(First Pass Effect, 首關(guān)代謝)某些藥物在通過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)，經(jīng)過(guò)滅活代謝，而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少,12,舌下、直腸給藥,一定程度上避免首過(guò)消除吸收部位舌下：頰粘膜全身循環(huán)直腸直腸中下段：下痔靜脈、中痔靜脈下腔靜脈直腸上段：上痔靜脈門靜脈吸收面積小，吸收少而不規(guī)則,13,吸入給藥,適用范圍氣態(tài)麻醉劑治療性氣體容易氣化的藥物（沙丁胺醇）難溶于一般溶劑、水溶液又不穩(wěn)定（色甘酸鈉）特點(diǎn)肺泡吸收面積大，肺血流豐富，吸收迅速,14,注射給藥,靜脈注射無(wú)吸收過(guò)程肌內(nèi)注射、皮下注射以簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò)方式吸收,15,局部用藥,目的：產(chǎn)生局部作用應(yīng)用皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道等部位氣霧劑解除支氣管痙攣直腸給藥：局部抗炎,16,影響吸收的主要因素,吸收快則顯效快，吸收多則作用強(qiáng)藥物因素給藥途徑：iv im sc po理化性質(zhì)：脂溶性易化擴(kuò)散，分子小膜孔擴(kuò)散 藥物制劑：溶解度大，崩解度大易吸收首關(guān)消除：口服，吸入吸收環(huán)境：胃排空、腸蠕動(dòng)速度，胃腸pH，胃腸內(nèi)容物,17,分布 distribution,藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過(guò)程影響分布的主要因素血漿蛋白結(jié)合率器官血流量組織細(xì)胞結(jié)合體液的pH和藥物的解離度體內(nèi)屏障,18,血漿蛋白結(jié)合率,藥物與血漿蛋白結(jié)合白蛋白，脂蛋白，1-酸性糖蛋白特點(diǎn)可逆性：D + P DP游離型藥物可轉(zhuǎn)運(yùn)，有活性結(jié)合型藥物不可轉(zhuǎn)運(yùn)，暫時(shí)失活飽和性：藥物劑量/血漿白蛋白游離藥物競(jìng)爭(zhēng)置換,血漿蛋白結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)置換,20,器官血流量,血流豐富的器官（肝、腎、腦、肺）分布快再分布硫噴妥鈉，腦脂肪組織,21,組織細(xì)胞結(jié)合,藥物與某些組織細(xì)胞成分具有親和力藥物分布具有選擇性碘甲狀腺慶大霉素（角質(zhì)蛋白）皮膚、毛發(fā)、指甲四環(huán)素與鈣絡(luò)合骨骼、牙齒生長(zhǎng)抑制、牙齒變黃藥物在體內(nèi)的貯存方式脂溶性藥物（硫噴妥鈉）脂肪組織,22,體液的pH和藥物的解離度,細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0，細(xì)胞外液pH約7.4弱酸性藥物：細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)弱堿性藥物：細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外臨床搶救巴比妥類藥物中毒的措施靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化血液、尿液堿化血液：腦細(xì)胞血漿堿化尿液：減少腎小管重吸收，促進(jìn)排泄,23,體內(nèi)屏障,血腦屏障(Blood Brain Barrier)血液與腦細(xì)胞、血液與腦脊液、腦細(xì)胞與腦脊液之間三種隔膜的總稱毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)結(jié)緊密，管壁外被星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍脂溶性大、分子小者易通過(guò)炎癥可增加通透性，青霉素腦膜炎,24,體內(nèi)屏障,胎盤屏障(Placental barriers)胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)屏障作用血眼屏障血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱局部滴眼或眼周邊給藥（結(jié)膜下注射、球后注射、結(jié)膜囊給藥）,25,代謝(Metabolism),藥物在機(jī)體的影響下，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變代謝部位肝，肝外部位（胃腸道、腎、肺、皮膚等）藥物代謝的時(shí)相相：氧化、還原、水解反應(yīng)相：結(jié)合反應(yīng)藥物代謝后的意義 滅活 活性代謝產(chǎn)物 活化 毒性代謝產(chǎn)物,26,參與藥物代謝的酶,專一性酶：如AChE, MAO 等非專一性酶：肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶）,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,細(xì)胞色素P450氧化酶系,27,藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制,酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝藥酶活性增強(qiáng)或合成加速的藥物酶抑制劑：凡能夠使肝藥酶活性降低或合成減慢的藥物臨床意義：影響自身代謝（自身誘導(dǎo)：苯巴比妥，保泰松）藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)影響其他藥物代謝當(dāng)藥物或毒物中毒時(shí)，有時(shí)臨床用酶誘導(dǎo)劑治療,28,酶誘導(dǎo)劑和抑制劑,29,排泄(excretion),藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程藥物排泄的主要器官腎臟、肺、膽、腸道、腺體,30,腎臟排泄,腎小球?yàn)V過(guò)：游離型藥物及其代謝產(chǎn)物腎小管分泌主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制：丙磺舒-青霉素，呋塞米-尿酸腎小管重吸收被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響,31,消化道排泄,肝腸循環(huán) enterohepatic circulation指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過(guò)程藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)利福平，四環(huán)素，紅霉素,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,Bile duct,32,其它途徑的排泄,腺體汗腺，唾液腺，淚腺乳汁pH低，弱堿性藥物（嗎啡、阿托品）易自乳汁排泄影響乳兒：丙硫氧嘧啶肺揮發(fā)性藥物,33,藥物消除動(dòng)力學(xué),一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除first-order elimination kinetics體內(nèi)藥物按恒定比例消除，在單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物百分比不變，即恒比消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除zero-order elimination kinetics藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不變，即恒量消除,34,兩種動(dòng)力學(xué)過(guò)程的特點(diǎn)比較,35,體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系,藥物濃度-時(shí)間曲線（藥時(shí)曲線，時(shí)量曲線）Drug concentration-time curve用藥后，由于藥物的體內(nèi)過(guò)程，可使藥物在血漿的濃度（量）隨著時(shí)間（時(shí)）的推移而發(fā)生變化，這種變化可以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)、以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥時(shí)曲線一次給藥的藥時(shí)曲線多次給藥的藥時(shí)曲線,36,一次給藥的藥時(shí)曲線,Time (min),Plasma aspirin concentration (mg/L),單次靜脈注射,單次口服,Cmax此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡TmaxAUCarea under the curve反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的相對(duì)量,37,多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度,穩(wěn)態(tài)血濃度( steady state concentration, Css)藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，經(jīng)恒速恒量給藥后，經(jīng)46個(gè)半衰期，由于給藥速度與消除速度達(dá)到平衡，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài) 達(dá)到Css的時(shí)間僅取決于藥物的消除半衰期,38,藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù),消除半衰期清除率表觀分布容積生物利用度,39,消除半衰期(half life, t1/2 ),血藥濃度下降一半所需的時(shí)間,87.5% 94% 97%,藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時(shí)程,40,消除半衰期,意義確定給藥間隔時(shí)間，制定和調(diào)整給藥方案推算一次給藥后藥物在體內(nèi)基本消除所需要的時(shí)間估算按半衰期多次給藥藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度所需要的時(shí)間對(duì)藥物進(jìn)行分類,41,清除率(clearance, CL),機(jī)體消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時(shí)間內(nèi)多少體積血漿中所含藥物被機(jī)體清除單位：L/h或ml/minCL=CL腎CL肝CL其它公式：CL = A/AUC意義：反映藥物消除情況,42,表觀分布容積(Vd),apparent volume of distribution當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡時(shí)，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積。Vd=A/C0,43,表觀分布容積的意義,估計(jì)藥物的分布范圍Vd5 L左右大部分分布于血漿；Vd1020 L分布于細(xì)胞外液；Vd40 L分布于全身體液中； Vd100 L 集中分布于某一器官計(jì)算產(chǎn)生期望血藥濃度所需的給藥劑量Vd=A/C0 A=Vd C0,44,生物利用度(bioavailability, F),藥物經(jīng)血管外給藥后吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)相對(duì)量，一般用吸收百分率或分?jǐn)?shù)表示絕對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)同一種藥的不同給藥途徑的吸收程度相對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)不同劑型、不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號(hào)藥品間的吸收情況,45,同一受試人群口服0.5mg 地高辛,A制藥公司產(chǎn)品,B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品,46,藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化,靶濃度使Css達(dá)到一個(gè)有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的治療濃度范圍根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方案維持量為維持靶濃度，需調(diào)整給要速度（單位時(shí)間的給藥量）以使進(jìn)入體內(nèi)的藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度,47,藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化,負(fù)荷量首次劑量加大，再給予維持量，使Css提前產(chǎn)生首劑加倍個(gè)體化治療,48,思考題,某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制病情，應(yīng)如何給藥 加大劑量？ 縮短給藥間隔時(shí)間？ 負(fù)荷劑量？,49,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,加大劑量,50,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,縮短給藥間隔時(shí)間,影響藥物效應(yīng)的因素,F