抗菌藥物的藥學(xué)特征2016

,張慶友黃石市第四醫(yī)院,黃石市第四醫(yī)院 張慶友,201,張慶友黃石市第四醫(yī)院,2016.11.17,抗菌藥物的藥學(xué)特征,抗菌藥物相關(guān)概念,抗菌藥,細(xì) 菌,人 體,耐藥性,藥效學(xué),感染,抗感染（免疫）,不良反應(yīng),體內(nèi)處置,抗菌藥、細(xì)菌、人體相關(guān)示意圖,抗菌藥物治療時需考慮的因素,臨床效果 細(xì)菌清除 患者依從性 耐受性 耐藥產(chǎn)生,抗菌譜,基本概念,1. 抗菌譜2. 抗菌機(jī)制3.抗菌活性(MIC/MBC)4. 抗生素后效應(yīng)(PAE)5. 抗生素聯(lián)合,抗菌譜(Antimicrobial spectrum）,系泛指一種或一類抗生素（或抗菌藥物）所能抑制（或殺滅）微生物的類、屬、種范圍。窄譜廣譜廣譜好于窄譜？,抗菌藥物抗菌譜,抗菌藥物抗菌譜,本表為概括性，由于抗菌藥物使用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥發(fā)生,各國家/地區(qū)/醫(yī)院間細(xì)菌耐藥性差異巨大,本表所示抗菌譜主要指我國現(xiàn)階段抗菌藥物敏感性,并非各種抗菌藥物上市之初的情況,臨床用藥最好根據(jù)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)細(xì)菌耐藥情況選擇。此表主要依據(jù)國內(nèi)近年來耐藥監(jiān)測結(jié)果(如Mohanrin),但由于監(jiān)測藥物、目標(biāo)細(xì)菌所包括內(nèi)容的限制，國內(nèi)缺乏資料主要依據(jù)國外結(jié)果。選定大于60%（而不是大于90%）作為敏感菌判定閾值以反應(yīng)不同地區(qū)差異敏感菌的持續(xù)變化，若應(yīng)用大于90%作為判定敏感菌的閾值將遺漏很多有效的藥物。因此本表中：+：表示敏感菌超過60%；：表示敏感率30%-60%；0：敏感菌低于30%；空白為無資料。,抗菌藥物作用機(jī)制,選擇性毒性是抗菌藥物作用的基礎(chǔ),抗菌活性 (MIC/MBC),殺菌劑與抑菌劑存在作用程度與速度的區(qū)別殺菌和抑菌是相對的足量藥物及其組織穿透力為維持殺菌效能的關(guān)鍵。,抗菌活性 (MIC/MBC),抗生素后效應(yīng) (PAE),抗生素后效應(yīng) (Postantibiotic effect, PAE) 系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。,聯(lián)合用藥的優(yōu)點,1.取得協(xié)同抗菌作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙類 兩性霉素 B+氟胞密啶2.處理混合性感染3.減少耐藥菌產(chǎn)生4.嚴(yán)重感染的經(jīng)驗治療,聯(lián)合用藥的缺點,1.不適當(dāng)聯(lián)合，可能產(chǎn)生拮抗作用2.增加毒副反應(yīng)發(fā)生的可能3.增加醫(yī)療費用4.不恰當(dāng)使用可能增加耐藥菌產(chǎn)生, 藥物對機(jī)體的作用(What the drug does to the body)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系?？咕幬锏乃幮W(xué)參數(shù)包括體內(nèi)外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC、MSW以及體內(nèi)的ED50 與LD50/ED50（TI）等。,藥效學(xué) （Pharmacodynamic, PD）,抗菌藥物給藥方案融入 PK / PD的概念,研究抗菌藥物在人體內(nèi)動態(tài)變化中如何 發(fā)揮抗菌作用，并用PK與PD參數(shù)綜合描述藥物抗菌特征，以期優(yōu)化給藥方案，使抗菌療效極大化、不良反應(yīng)最小化、并避免細(xì)菌耐藥性出現(xiàn)。,抗菌藥物藥效學(xué)和藥動學(xué)的結(jié)合點,MIC是體外藥效學(xué)的量化參數(shù)，是體外抗菌作用的定量指標(biāo)，將MIC與藥動學(xué)參數(shù)（體內(nèi)）Cmax結(jié)合起來，則Cmax/MIC，進(jìn)一步表達(dá)了對于濃度依賴性抗菌藥所要求的峰濃度與最小抑菌濃度的量化關(guān)系，動物模型與臨床研究都證明濃度依賴性抗菌藥其Cmax/MIC必須大于810倍，才能獲得更好的療效。,MIC與給藥間隔相結(jié)合，則TMIC進(jìn)一步表達(dá)了對時間依賴性抗菌藥所要求的高于MIC的時間與MIC的量化關(guān)系。動物模型與臨床研究都證明，時間依賴性抗菌藥其TMIC必須大于40（給藥間隔），才能獲得更好的療效。,抗菌藥物藥效學(xué)和藥動學(xué)的結(jié)合點,PK/PD關(guān)系曲線,抗菌藥物的PK/PD分類,時間依賴性抗菌作用（TMIC）,表示進(jìn)入體內(nèi)藥物總量,既有藥物濃度的概念,也有藥物持續(xù)時間概念,AUC,濃度依賴性抗生素:與時間關(guān)系不密切PK/PD參數(shù):Cmax/MICAUC0-24/MIC也可,時間依賴性抗生素(無PAE):與濃度關(guān)系不密切PK/PD參數(shù):TMIC 40% ,時間依賴性抗生素(有PAE):與濃度關(guān)系不密切與進(jìn)入體內(nèi)藥量有關(guān)PK/PD: AUC0-24/MIC,感染治療效果與抗生素進(jìn)入體內(nèi)量有關(guān)，多成正比,PK/PD優(yōu)化用藥方案的臨床意義,優(yōu)良方案：最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥,特殊人群抗菌藥物應(yīng)用原則,腎功能減退患者肝功能減退患者老年患者新生兒患者,小兒患者妊娠期哺乳期患者透析患者,參考國外文獻(xiàn)為主，如新生兒、小兒、妊娠期（FDA）,腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用,腎功能減退的感染者接受抗菌藥物治療時，主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物及代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積聚，以致發(fā)生毒性反應(yīng)，一些腎毒性抗菌素尤易發(fā)生此種情況；因此腎功能減退時根據(jù)患者情況調(diào)整給藥方案是使抗菌治療有效而安全的重要措施。,腎功減退時抗菌藥物劑量調(diào)整的依據(jù),腎功能損害程度抗菌藥物對腎毒性的大小藥物的體內(nèi)過程，即藥動學(xué)特點藥物經(jīng)血液透析或腹膜透析后可清除的程度藥物半衰期是調(diào)整用藥的重要依據(jù)因個體差異，腎功嚴(yán)重受損者最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，設(shè)計個體化給藥方案。,腎功能損傷者感染抗菌藥物選用,根據(jù)抗菌藥物體內(nèi)代謝過程和排泄途徑，對腎臟和其他重要臟器毒性的大小，可將抗菌藥分為：原劑量或劑量略減者劑量適當(dāng)調(diào)整者劑量必須減少者不宜應(yīng)用者,原劑量或劑量略減的抗菌藥物,這類藥物由肝臟代謝或主要自肝膽系統(tǒng)排泄，可用原劑量；包括大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、多西環(huán)素、青霉素和頭孢菌素的部分品種。腎功輕度損傷時可用原劑量，中度損傷時應(yīng)略減量的品種有氨芐西林、哌拉西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟。氯霉素、兩性霉素B雖然t1/2變化不大，但因兩藥對血液和腎臟毒性，因此應(yīng)根據(jù)病情權(quán)衡利弊后再予以減量應(yīng)用。,劑量需適當(dāng)調(diào)整的抗菌藥物,這類藥物無明顯腎毒性或輕度腎毒性，但由于排泄途徑主要為腎臟，腎功能減退時藥物可在體內(nèi)積聚，t1/2延長，因此在腎功減退時均需根據(jù)腎功能減退情況適當(dāng)調(diào)整劑量。如: 青霉素血藥濃度超過100mg/l或腦脊液濃度超過8mg/l 時則有出現(xiàn)“青霉素腦病”的可能；在青霉素每日劑量超過1000萬U ，而患者的內(nèi)生肌酐清除率低于0.334 ml/s 時，則很易發(fā)生。梭芐西林治療嚴(yán)重銅綠假單孢菌感染時劑量大，腎功減退者除有發(fā)生“腦病”外，還可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂。,2017/11/3,33,劑量必須減少的抗菌藥物,這類藥物均有明顯腎毒性，且主要經(jīng)腎排泄。氨基糖苷類和萬古霉素均應(yīng)在調(diào)整劑量時監(jiān)測血藥濃度以防耳腎毒性的發(fā)生；血液透析可清除大部分氨基糖苷類，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需補(bǔ)給劑量。多粘菌素類腎毒性大，盡量避免應(yīng)用。,不宜應(yīng)用的抗菌藥物,這類藥物有四環(huán)素類（多西環(huán)素除外）呋喃類、奈啶酸等。四環(huán)素、土霉素的應(yīng)用可加重氮質(zhì)血癥；呋喃類和奈啶酸可在體內(nèi)明顯積聚，產(chǎn)生對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。,腎功能減退時給藥方案的調(diào)整,根據(jù)腎功試驗調(diào)整劑量根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量和給藥間隔 根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果制定個體化給藥方案,腎功能衰竭者透析治療時抗菌藥物劑量的調(diào)整,某些抗菌藥物可通過透析從體內(nèi)清除，使血藥濃度降低而影響療效，此時需補(bǔ)給劑量，而有些藥物則不受透析影響或影響甚小，此時劑量則不需調(diào)整。氨基糖苷類、多數(shù)-內(nèi)酰胺類可通過透析清除，需補(bǔ)給劑量。氯唑西林、頭孢克肟、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西環(huán)素、多粘菌素和兩性霉素B等不受影響，無需補(bǔ)充劑量。,腎功能減退時的應(yīng)用抗菌藥物,腎功能減退時的應(yīng)用抗菌藥物,2017/11/3,39,肝功能減退時應(yīng)用抗菌藥物的依據(jù),目前常用的肝功能實驗并不能反映肝臟對藥物的代謝清除能力，因此不能作為調(diào)整給藥方案的依據(jù)。肝病時抗菌藥物選用及其給藥方案制定的參考：肝功能減退對該類藥物的藥動學(xué)影響肝病時該類藥物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性,肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用,抗菌藥物,肝功能減退時應(yīng)用,青霉素頭孢唑啉頭孢他啶,慶大霉素妥布霉素阿米卡星等,氨基糖苷類,萬古霉素去甲萬古霉素多粘菌素,氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星,諾氟沙星,按原治療量應(yīng)用,甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑,哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林林可霉素紅霉素酯化,物四環(huán)素類氯霉素,頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮培氟沙星兩性霉素B,酮康唑咪康唑特比萘芬,紅霉素克林霉素異煙肼*磺胺藥,嚴(yán)重肝病時減量慎用肝病時減量慎用肝病時避免應(yīng)用,利福平主要由肝臟清除的藥物，肝功能減退時清除明顯減少，但并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生，肝病時仍可正常應(yīng)用，但需謹(jǐn)慎，必要時減量給藥，治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素屬此類。,肝功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用,抗菌藥物氯霉素磺胺藥喹諾酮類,不良反應(yīng)灰嬰綜合征腦性核黃疸軟骨損害(動物),發(fā)生機(jī)制肝酶不足，氯霉素與其結(jié)合減少，腎排泄功能差，使血游離氯霉素濃度升高磺胺藥替代膽紅素與蛋白的結(jié)合位置不明,四環(huán)素類,齒及骨骼發(fā)育不良，牙齒 藥物與鈣絡(luò)合沉積在牙齒和骨骼中黃染,氨基糖苷類萬古霉素磺胺藥及呋喃類,腎、耳毒性腎、耳毒性溶血性貧血,腎清除能力差，藥物濃度個體差異大，致血藥濃度升高同氨基糖苷類新生兒紅細(xì)胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶,新生兒應(yīng)用可能發(fā)生不良反應(yīng)的抗菌藥物,妊娠期患者抗菌藥物的應(yīng)用,妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用需考慮藥物對母體和胎兒兩方面的影響。1.對胎兒有致畸或明顯毒性作用者，如利巴韋林，妊娠期禁用。2.對母體和胎兒均有毒性作用者，如氨基糖苷類、四環(huán)素類等，妊娠期避免應(yīng)用；但在有明確應(yīng)用指征，經(jīng)權(quán)衡利弊，用藥時患者的受益大于可能的風(fēng)險時，也可在嚴(yán)密觀察下慎用。氨基糖苷類等抗菌藥物有條件時應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。,妊娠期患者抗菌藥物的應(yīng)用,3.藥物毒性低，對胎兒及母體均無明顯影響，也無致畸作用者，妊娠期感染時可選用。如青霉素類、頭孢菌素類等-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。美國食品和藥物管理局（FDA）按照藥物在妊娠期應(yīng)用時的危險性分為A、B、C、D 及X 類，可供藥物選用時參考,抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時的危險性分類,哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用,哺乳期患者接受抗菌藥物后，某些藥物可自乳汁分泌，通常母乳中藥物含量不高，不超過哺乳期患者每日用藥量的1%；少數(shù)藥物乳汁中分泌量較高，如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、甲硝唑等。 青霉素類、頭孢菌素類等-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等在乳汁中含量低。,哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用,然而無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，如氨基糖苷類可導(dǎo)致乳兒聽力減退，氯霉素可致乳兒骨髓抑制，磺胺甲噁唑等可致核黃疸和溶血性貧血，四環(huán)素類可致乳齒黃染，青霉素類可致過敏反應(yīng)等。因此治療哺乳期患者時應(yīng)避免用氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥等。哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。,藥物不良反應(yīng) & 分類,藥物不良反應(yīng):指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的