帕金森治療存在的問(wèn)題及進(jìn)展

目前帕金森病藥物治療存在的問(wèn)題及進(jìn)展 北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 陳海波,左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標(biāo)準(zhǔn)” 延長(zhǎng)患者壽命，降低死亡率“蜜月期”25年,左旋多巴的遠(yuǎn)期副作用-運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,運(yùn)動(dòng)波動(dòng) 劑末現(xiàn)象 開(kāi)關(guān)現(xiàn)象 凍結(jié)現(xiàn)象異動(dòng)癥 峰劑量異動(dòng)癥 雙相異動(dòng)癥 肌張力障礙,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率,問(wèn)題1: 左旋多巴存在神經(jīng)毒性氧自由基對(duì)神經(jīng)元的損害？爭(zhēng)論1 有毒性：實(shí)驗(yàn)室：LD對(duì)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。 無(wú)毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體L-dopa濃度遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護(hù)。,爭(zhēng)論2 有毒性： 部分研究顯示，L - dopa 增加了對(duì)MPTP和6-OHDA 處理的動(dòng)物模型的神經(jīng)元損害。 無(wú)毒性： 部分研究結(jié)果相反，增加了神經(jīng)元恢復(fù)。,爭(zhēng)論3 無(wú)毒性：在正常人和正常嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，給予大劑量L-dopa未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。 有毒性：這不代表PD的情況，PD時(shí)黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，防御機(jī)制受損，而正常的防御機(jī)制完好。,ELLDOPA研究,設(shè)計(jì) 隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照 左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰劑 服藥40周 清洗2周,觀察指標(biāo) -CIT SPECT，試驗(yàn)前，試驗(yàn)結(jié)束 UPDRS,結(jié)果,與基線相比，左旋多巴組UPDRS總分較安慰劑組減少，且呈劑量依賴(lài)方式 提示神經(jīng)保護(hù)作用紋狀體-CIT 結(jié)合率與安慰劑組相比下降更明顯，也呈劑量依賴(lài)方式 NEJM 2004,351:2498-2508,問(wèn)題,臨床保護(hù)作用 2周清洗期是否足夠？影像學(xué)多巴胺神經(jīng)元丟失增加 左旋多巴可否干擾多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白的結(jié)合率？,目前的結(jié)論：沒(méi)有確切的證據(jù)表明LD 對(duì) PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用， 從臨床看，增加左旋多巴治療改善了殘障，延長(zhǎng)了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可能， 但還不能單純 因?yàn)檫@個(gè)原因而限制該藥的使用。,問(wèn)題2：左旋多巴使用的原則 細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效 體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)： 高劑量LD100-250umol/L增加培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元死亡。 低劑量LD50umol/L減少培養(yǎng)的DA神經(jīng)元死亡，增加神經(jīng)元數(shù)目。,促使運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的因素來(lái)自臨床的證據(jù),使用大劑量LD長(zhǎng)期使用LD發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的兩個(gè)主要因素： . 帕金森病的進(jìn)展。由于多巴胺神經(jīng)元更多的減少，紋狀體的多巴胺能神經(jīng)末稍減少，使得多巴胺的儲(chǔ)存和調(diào)節(jié)能力進(jìn)一步降低；,. 脈沖樣的多巴胺刺激。正常情況下多巴胺能系統(tǒng)對(duì)紋狀體多巴胺的刺激頻率較低，高頻刺激發(fā)生于計(jì)劃運(yùn)動(dòng)時(shí)。突觸內(nèi)的多巴胺由多巴胺能系統(tǒng)調(diào)控。在帕金森病情況下，外源性左旋多巴由殘存的神經(jīng)末稍攝取儲(chǔ)存。隨著疾病進(jìn)展，多巴胺受體受到直接的多巴胺刺激，而刺激強(qiáng)度與血漿左旋多巴濃度直接相關(guān)。,導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的關(guān)鍵 紋狀體多巴胺受體的脈沖 樣刺激,紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調(diào)節(jié)功能減退間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物,一些證據(jù)表明，脈沖樣的多巴胺刺激導(dǎo)致繼發(fā)性的基因改變和神經(jīng)纖維的投射模式改變?cè)谶\(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生中起重要作用。因?yàn)楹笳呖赏ㄟ^(guò)選擇藥品種類(lèi)以及給藥方法進(jìn)行干預(yù)，所以多巴胺受體的脈沖樣刺激成為許多學(xué)者研究的重點(diǎn)。.,多巴胺,自然在突觸內(nèi)濃度恒定對(duì)受體的刺激是持續(xù)的生理性的,非自然在突觸內(nèi)濃度呈脈沖樣受體受到的刺激是間歇性的非生理性的,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常規(guī)的治療,時(shí)間 (min),血漿中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激（脈沖樣的）,正常,脈沖樣刺激,間歇性給予靈長(zhǎng)類(lèi)PD模型L-dopa，引起了療效減退。短效的多巴胺激動(dòng)劑比長(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動(dòng)癥。PD猴模型在使用左旋多巴后迅速出現(xiàn)舞蹈樣動(dòng)作和肌張力障礙，和PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙類(lèi)似，但較PD患者出現(xiàn)的更早,對(duì)6-OHDA制造的PD鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用左旋多巴可以導(dǎo)致PD鼠模型出現(xiàn)類(lèi)似劑末現(xiàn)象的表現(xiàn)和運(yùn)動(dòng)障礙。在猴 PD 模型中， 脈沖樣給予 L - dopa，使得與異動(dòng)癥 的發(fā)生有關(guān)的基因（如Preproenkephalin和FosB) 上調(diào)。,持續(xù)多巴胺能刺激持續(xù)靜脈輸注或持續(xù)腸道內(nèi)灌注左旋多巴可改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng),增加”開(kāi)”期時(shí)間并減少異動(dòng)癥。持續(xù)靜脈或皮下輸注阿樸嗎啡也可以減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,半衰期長(zhǎng)的多巴胺受體激動(dòng)劑如溴隱亭、羅平尼咯和卡麥角林后，肌張力障礙的發(fā)生率明顯下降。而重復(fù)皮下注射短半衰期的D1、D2受體激動(dòng)劑導(dǎo)致PD猴模型更容易出現(xiàn)肌張力障礙，持續(xù)皮下輸注短半衰期的多巴胺受體激動(dòng)劑，藥物所致的不自主運(yùn)動(dòng)程度較輕。,已出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)者的處理,尋找交叉點(diǎn)：取得較好療效又不引起異動(dòng)增加服用次數(shù)，每日劑量不變 此方法的缺陷是依從性較差 改用控釋劑型 我們既往的研究表明，改用息寧控釋片后，改善了運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，增加了“開(kāi)”期時(shí)間。但缺點(diǎn)是要達(dá)到同樣療效，劑量需增加26左右，增加了病人負(fù)擔(dān)；,加用其他半衰期相對(duì)較長(zhǎng)的藥物，如多巴胺受體激動(dòng)劑等，以提供相對(duì)持續(xù)的多巴胺能刺激，同時(shí)可以減少左旋多巴用量； 加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期為11.5小時(shí)，一次服藥后只有1左右的左旋多巴可以進(jìn)入腦內(nèi)，加用外周脫羧酶抑制劑之后進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴量升至5 10，在此情況下COMT成為左旋多巴主要的外周代謝途徑，服用左旋多巴，同時(shí)加用COMT抑制劑可以延長(zhǎng)左旋多巴清除半衰期至2.5小時(shí),0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常規(guī)治療,加入恩他卡朋,(左旋多巴的劑量減少 30%),時(shí)間 (min),血漿中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激,問(wèn)題：如何預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生？,到目前為止，盡管受到遠(yuǎn)期并發(fā)癥的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治療藥物。如何服用左旋多巴，獲得相對(duì)持續(xù)的多巴胺能刺激，減少藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率是目前需要解決的問(wèn)題。,長(zhǎng)效左旋多巴制劑息寧控釋片和MadoparHBS有什麼作用？,臨床證實(shí)：在長(zhǎng)期服用LD后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)， 改用長(zhǎng)效的控釋劑型可以控制或改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的癥狀。 二項(xiàng)前瞻雙盲對(duì)照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時(shí)間上沒(méi)有差異。,血漿藥物濃度研究顯示，普通制劑和緩釋制劑的藥動(dòng)學(xué)是相似的，只是緩釋片的峰濃度稍低一些。,不應(yīng)一開(kāi)始就用控釋劑型（Sinemet CR；Madopar HBS） 理由： 1.改用控釋劑型,需增加劑量的30%。 2.價(jià)格昂貴。 3.沒(méi)有提供額外的臨床改善。,復(fù)合左旋多巴COMT-I？,加用恩托卡朋后，左旋多巴的用量降低，同時(shí)藥動(dòng)學(xué)研究顯示可以提供更穩(wěn)定的左旋多巴血漿濃度，推測(cè)可能預(yù)防遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，已有一些初步的研究。已推出Stelevo （l-dopa+carbidopa+entacapone),多巴胺激動(dòng)劑多巴胺激動(dòng)劑能夠直接刺激多巴胺受體的一類(lèi)藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為 LD 的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者。,激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn),直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)性吸收，及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。上市的激動(dòng)劑半衰期長(zhǎng)，提供持續(xù)性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隱亭 48h)不進(jìn)行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基目前推薦在臨床診為 PD 后首先使用激動(dòng)劑,溴隱亭 一項(xiàng)研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個(gè)月內(nèi)療效與LD相當(dāng)，此后療效低于LD,培高利特,可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。 一項(xiàng)研究顯示，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率： 培高利特組治療一年后為6.1%， 3年后為16.3% LD組治療一年后為18.5%，3年后為32.9%,Ropinirole,Ropinirole起始治療者不管是否加用LD，異動(dòng)癥的發(fā)生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動(dòng)癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）,Pramipexole,非麥角類(lèi)D2和D3受體激動(dòng)劑一項(xiàng)對(duì)比研究（2年，雙盲隨機(jī)） Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d 48%加用開(kāi)放性LD劑量264mg/d LD組 平均劑量509mg/d （36%加用開(kāi)放性LD）試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生率 Pramipexole組 28% LD組 51%試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率 Pramipexole組 10% LD組 31%,一項(xiàng)10年前瞻性研究，141新病人,一種DA激動(dòng)劑金剛烷胺司來(lái)吉蘭結(jié)果：120名患者10年后未服左旋多巴，未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)；服藥3年后1需加左旋多巴，5年10年共21名需加左旋多巴；,Rotigoline-一種貼劑,DR激動(dòng)劑減少并發(fā)癥的機(jī)制,長(zhǎng)效的激動(dòng)劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激長(zhǎng)效的激動(dòng)劑如溴隱亭、ropinirole減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動(dòng)劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動(dòng)癥與LD類(lèi)似短效激動(dòng)劑持續(xù)給藥時(shí)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減少,DR激動(dòng)劑的神經(jīng)保護(hù)作用,實(shí)驗(yàn)室證據(jù)與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動(dòng)癥 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。激動(dòng)劑能保護(hù)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用Ropinirole 能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率,DR激動(dòng)劑保護(hù)作用機(jī)理假說(shuō),減少了LD用量，使LD介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過(guò)度活動(dòng)及其興奮性毒性,DR激動(dòng)劑的副作用 近期副作用-與LD相似 惡心、嘔吐，直立性低血壓和精神癥狀，起始用藥時(shí)出現(xiàn)，數(shù)天至數(shù)周后逐漸消失。,近期副作用的處理 胃腸道-嗎丁啉 直立性低血壓-米多君，緩慢改變體位 精神癥狀-抗精神病藥,DR激動(dòng)劑罕見(jiàn)的副作用 紅斑性肢痛癥，肺和腹膜后 纖維化，雷諾樣現(xiàn)象，主要見(jiàn)于麥角類(lèi)激動(dòng)劑,DR激動(dòng)劑的副作用睡眠發(fā)作 有報(bào)道pramioexole和ropinirole治療的PD 病人中出現(xiàn)不可控制的睡眠發(fā)作，沒(méi)有先兆，甚至出現(xiàn)在駕車(chē)中，現(xiàn)已證明所有激動(dòng)劑甚至LD均可誘發(fā)睡眠發(fā)作。,睡眠發(fā)作的機(jī)制 尚不清楚，可能為PD患者睡 眠障礙的一部分，與老齡、藥物的鎮(zhèn)靜作用等有關(guān)。,多巴胺激動(dòng)劑的比較,-藥品 t1/2 副作用 惡心 思睡 幻覺(jué) 直立低血壓 腹膜后纖維化-溴隱亭 38 37 8 12 44 25協(xié)良行 27 24 6 14 2 25普拉克索 812 18 13 19 16 0Ropinirole 4-6 4-6 12 15 17 0-,問(wèn)題4：何時(shí)開(kāi)始癥狀治療？, 早期治療-使病人在疾病開(kāi)始時(shí)就獲得最大的臨床改善。 盡量推遲左旋多巴的治療-減少L-dopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害，而產(chǎn)生長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和加速疾病的進(jìn)展。,在病人發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙時(shí)給藥。 功能障礙的含義（應(yīng)個(gè)體化 ）： 癥狀影響的是優(yōu)勢(shì)手還是非優(yōu)勢(shì)手 癥狀影響就業(yè)或工作能力 少動(dòng)癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢(shì)障礙者 病人和醫(yī)生的治療哲學(xué),問(wèn)題5：早期PD病人在出現(xiàn)功能損害需癥狀治療是首選： 1. LD? 2.多巴胺受體激動(dòng)劑?,問(wèn)題6：何時(shí)開(kāi)始左旋多巴治療？,多巴胺激動(dòng)劑治療不滿意對(duì)多巴胺激動(dòng)劑不能耐受或過(guò)敏年齡在6570歲以上經(jīng)濟(jì)原因等其他原因,問(wèn)題7 安坦的濫用,抗膽堿藥物作用機(jī)制,確切的機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為基底節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重PD癥狀，抗膽堿藥物則減輕PD癥狀，支持這個(gè)觀點(diǎn)。,副作用中樞性,記憶障礙精神錯(cuò)亂幻覺(jué)鎮(zhèn)靜和焦慮異動(dòng)癥口面部更易發(fā)生,副作用周?chē)?口干視力模糊青光眼慎用便秘惡心尿儲(chǔ)留前列腺肥大者慎用出汗障礙心動(dòng)過(guò)緩,適用范圍,多用于較年輕的患者（ 60歲）靜止性震顫為主要的癥狀（對(duì)強(qiáng)直、少動(dòng)、步態(tài)和姿勢(shì)障礙無(wú)明顯療效）認(rèn)知功能正常,問(wèn)題8：關(guān)于保護(hù)性治療神經(jīng)保護(hù)的環(huán)節(jié),病因和發(fā)病機(jī)制-最為理想細(xì)胞死亡凋亡過(guò)程本身,病因-流調(diào)結(jié)果散發(fā)性PD-環(huán)境因素起重要作用。危險(xiǎn)性增加的因素：,住在農(nóng)村吃井水殺蟲(chóng)劑木漿廠,MPTP感染鋤草劑,MAO-B抑制劑-Selegiline,selegiline 機(jī)制1：MPTP MAO-B MPP+ Seleg