C2抗微生物藥

抗微生物藥,抗微生物藥是一類能抑制或殺滅病原微生物用于防治感染性疾病的藥物。,用于體內(nèi)抗微生物、寄生蟲感染及惡性腫瘤的藥物稱為化學(xué)治療藥，其治療方法稱為化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）。,化療指數(shù)：CI= LD50/ED50或 LD5/ED95是評(píng)價(jià)化學(xué)治療藥有效性與安全性的指標(biāo),第一節(jié) 概述,藥物-病原體-機(jī)體三者之間的關(guān)系,抗菌作用,耐藥性,防治作用與不良反應(yīng),體內(nèi)過(guò)程,抗病能力,致病作用,化療藥物,病原體,機(jī) 體,抗生素（antibiotics）是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。通俗地講，抗生素就是用于治療各種細(xì)菌感染或抑制致病微生物感染的藥物。,一、常用術(shù)語(yǔ),抗菌譜是指抗菌藥物的抗菌作用范圍。根據(jù)抗菌譜的大小，將抗菌藥分為窄譜抗菌藥（如異煙肼）和廣譜抗菌藥（如第三、四代喹諾酮類藥）。抗菌活性指藥物抑制和殺滅病原微生物的能力。,抑菌藥是僅能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的抗微生物藥（如四環(huán)素類）。殺菌藥是不僅能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖且具有殺滅作用的抗微生物藥（如青霉素）。耐藥性又稱抗藥性。少數(shù)是天然耐藥性。多數(shù)為獲得性耐藥性，指長(zhǎng)期或反復(fù)用藥，特別是濫用藥物后，使化療藥物的抗菌作用減弱或消失?？咕笮?yīng)（PAE）指抗生素發(fā)揮抗菌作用后，血藥濃度低于最低抑菌濃度或被消除之后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。后效應(yīng)長(zhǎng)的藥物可延長(zhǎng)用藥間隔時(shí)間，且療效不減。,使用歷史,1、1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細(xì)菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在當(dāng)時(shí)沒(méi)有任何明顯的副作用。 2、1936年，磺胺的臨床應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。 3、1944年在新澤西大學(xué)分離出來(lái)第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染?。航Y(jié)核。 4、1947年出現(xiàn)氯霉素，它主要針對(duì)痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。,5、1948年四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。在當(dāng)時(shí)看來(lái)，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環(huán)素基本上只被用于家畜飼養(yǎng)。 6、1956年禮來(lái)公司發(fā)明了萬(wàn)古霉素被稱為抗生素的最后武器。因?yàn)樗鼘?duì)G+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥。 7、1980年代喹諾酮類藥物出現(xiàn)。和其他抗菌藥不同，它們破壞細(xì)菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。,二、抗菌作用機(jī)制,1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成（-內(nèi)酰胺類、萬(wàn)古霉素） 2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素、兩性霉素B）3.影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成 影響葉酸代謝（磺胺類、甲氧芐啶） 抑制核酸合成 （喹諾酮類、利福平） 抑制蛋白質(zhì)合成（氨基糖苷類、四環(huán)素類、 大環(huán)內(nèi)酯類）,抗菌作用機(jī)制圖示,三、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制,1.細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶（水解酶、鈍化酶） 2.細(xì)菌改變藥物作用靶位3.細(xì)菌降低了與藥物的親和力4.細(xì)菌改變胞漿膜的通透性5.細(xì)菌改變代謝途徑,預(yù)防耐藥性產(chǎn)生的措施：,嚴(yán)格按適應(yīng)癥選藥，防止濫用，避免不恰當(dāng)?shù)念A(yù)防性應(yīng)用，合理的聯(lián)合用藥和積極開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物等。,四、抗菌藥物的合理應(yīng)用原則,1.嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥(1)根據(jù)病原體對(duì)藥物的敏感性選藥。(2)根據(jù)感染部位選藥。(3)根據(jù)用藥群體生理、病理特點(diǎn)選藥。2.抗菌藥的給藥途徑應(yīng)正確、劑量與療程應(yīng)適當(dāng)3.抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用須掌握適應(yīng)證，以防濫用4.抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用目的：延緩耐藥性形成；擴(kuò)大抗菌譜；獲得協(xié)同作用；減少不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥的指征：(1)單一藥物不易控制的混合感染；(2)病因未明的嚴(yán)重感染；(3)單一藥物不能有效控制的心內(nèi)膜炎或敗血癥；(4)長(zhǎng)期用藥細(xì)菌可能產(chǎn)生耐藥性的慢性感染（如結(jié)核、慢性骨髓炎等）；(5)為減少不良反應(yīng)和增強(qiáng)療效等情況的聯(lián)合。,抗生素的種類,(一)-內(nèi)酰胺類：青霉素類和頭孢菌素類的分子結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)。近年來(lái)又有較大發(fā)展，如硫酶素類、單內(nèi)酰環(huán)類，-內(nèi)酰酶抑制劑、甲氧青霉素類等。 (二)氨基糖甙類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。 (三)四環(huán)素類：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。 (四)氯霉素類：包括氯霉素、甲砜霉素等。,(五)大環(huán)內(nèi)脂類：臨床常用的有紅霉素、白霉素、無(wú)味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)作用于G+細(xì)菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽等。 (七)作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、利福平等。 (八)抗真菌抗生素：如灰黃霉素。 (九)抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。 (十)具有免疫抑制作用的抗生素如環(huán)孢霉素。,我國(guó)現(xiàn)狀,中國(guó)是抗生素使用大國(guó)，也是抗生素生產(chǎn)大國(guó)：年產(chǎn)抗生素原料大約21萬(wàn)噸，出口3萬(wàn)噸，其余自用（包括醫(yī)療與農(nóng)業(yè)使用)，人均年消費(fèi)量138克左右(美國(guó)僅13克)。據(jù)20062007年度衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，全國(guó)醫(yī)院抗菌藥物年使用率高達(dá)74%。在美英等發(fā)達(dá)國(guó)家，醫(yī)院的抗生素使用率僅為22%25%。,中國(guó)的婦產(chǎn)科長(zhǎng)期以來(lái)都是抗生素濫用的重災(zāi)區(qū)，上海市長(zhǎng)寧區(qū)中心醫(yī)院婦產(chǎn)科多年的統(tǒng)計(jì)顯示，目前青霉素的耐藥性幾乎達(dá)到100%。而中國(guó)的住院患者中，抗生素的使用率則高達(dá)70%，其中外科患者幾乎人人都用抗生素，比例高達(dá)97%。,規(guī)范使用,2011年4月衛(wèi)生部發(fā)布了以規(guī)范抗菌藥物臨床應(yīng)用、限制不合理使用、制止濫用的2011年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案，后又發(fā)布了抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法征求意見(jiàn)稿。 這一系列對(duì)抗生素的限用令必將對(duì)醫(yī)院抗生素制劑需求造成明顯抑制。業(yè)內(nèi)人士普遍預(yù)計(jì)，限制級(jí)和特殊級(jí)抗生素使用量可能下降30%50%，銷售額下降20%，其中，臨床濫用較多、替代性較強(qiáng)的三代和四代頭孢類、抗耐藥復(fù)方制劑和喹諾酮類抗菌藥物所受的影響將是最大的。,第二節(jié) 抗生素,一、-內(nèi)酰胺類,是一類結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。包括：青霉素類抗生素頭孢菌素類抗生素,青霉素（penicillin G，芐青霉素）,不穩(wěn)定的有機(jī)酸，難溶于水。其鉀、鈉鹽性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水。水溶液性質(zhì)不穩(wěn)定、不耐熱在室溫中放置可逐漸分解青霉烯酸、青霉噻唑失效，易引起過(guò)敏反應(yīng)。臨床應(yīng)用：臨配臨用,體內(nèi)過(guò)程 青霉素鉀、鈉鹽口服易被破壞，肌內(nèi)注射吸收快而完全。體內(nèi)分布較廣，可進(jìn)入胎兒血液循環(huán)。青霉素主要以原型經(jīng)腎臟排泄。,抗菌作用：,抗菌譜窄。G+球菌化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、 葡萄球菌 G+桿菌白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌 厭氧桿菌等G-球菌腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋體梅毒螺旋體、鉤端螺旋體 放線菌,抗菌機(jī)制,與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，抑制粘肽合成酶，阻礙細(xì)胞壁粘肽合成特點(diǎn)；對(duì)菌作用強(qiáng)，對(duì)菌作用弱對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱對(duì)人體毒性小,菌粘肽含量高，且菌體內(nèi)滲透壓高，使水分不斷內(nèi)滲,以致菌體腫脹、變形。,用途：,革蘭氏陽(yáng)性球菌感染： 化膿性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、心內(nèi)膜炎；首選 葡萄球菌敏感菌感染： 肺炎鏈球菌感染所致的大葉肺炎、敗血癥等；（萬(wàn)古霉素、利福平）,革蘭陰性球菌感染 如腦膜炎奈瑟菌感染的腦膜炎，青霉素與磺胺嘧啶并列為首選藥革蘭陽(yáng)性桿菌 如破傷風(fēng)、白喉、氣性壞疽等，需同時(shí)合用相應(yīng)的抗毒素螺旋菌感染放線菌感染,【不良反應(yīng)】,毒性低過(guò)敏反應(yīng)（藥疹、皮炎、血清病、過(guò)敏性休克）預(yù)防措施 詢問(wèn)病史（用藥史、過(guò)敏史） 皮試 溶液現(xiàn)配（過(guò)敏原: 青霉噻唑、青霉烯酸）； 避免在饑餓時(shí)用藥，注射后觀察30分鐘準(zhǔn)備搶救藥物（腎上腺素、激素、抗H1-受體藥等）。 處理：腎上腺素，維持呼吸和循環(huán)功能,其他不良反應(yīng)： 局部出現(xiàn)紅腫、疼痛、硬結(jié) 椎管內(nèi)注射或大劑量靜脈給藥可引起抽搐或精神癥狀。,本類藥是在天然青霉素的基礎(chǔ)上，用化學(xué)合成的方法合成的一類青霉素。其抗菌機(jī)制、不良反應(yīng)與青霉素相同，與青霉素有交叉過(guò)敏反應(yīng)。,部分合成青霉素,頭孢菌素類（先鋒霉素類）,與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)耐酸、耐酶過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低,（二）頭孢菌素類,本類藥是以7-氨基頭孢烷酸聯(lián)接不同側(cè)鏈而成的部分合成抗生素。,不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)、腎損害、胃腸反應(yīng)、二重感染等。,在口服頭孢菌素類抗生素中，頭孢氨芐在臨床上應(yīng)用最廣，頭孢拉定的抗菌作用同頭孢氨芐大體相同，頭孢羥氨芐比頭孢氨芐稍強(qiáng)。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)資料顯示，在全國(guó)十大城市醫(yī)院用藥中，頭孢氨芐的使用量排在頭孢類抗生素用藥的前三名。,體內(nèi)過(guò)程,本類藥物大多數(shù)不耐酸，需注射給藥，但頭孢氨芐、頭孢羥氨芐等耐酸可口服，且吸收良好。吸收后分布較廣，尤其第三代頭孢菌素類。,不良反應(yīng)和用藥注意,毒副作用較小過(guò)敏反應(yīng)：與青霉素有部分 交叉過(guò)敏,但發(fā)生率低腎損害：腎功能不全者，可在體內(nèi)蓄積胃腸反應(yīng)及二重感染：口服可引起惡心嘔吐及腹瀉；第3、4代容易引起二重感染。,頭孢哌酮、頭孢孟多可引起低凝血酶原血癥，可補(bǔ)充維生素K。避免與抗凝血藥合用。與氨基甙類、四環(huán)素等抗生素及去甲腎上腺素、氨茶堿等有配伍禁忌，不宜混合注射。,青霉素與頭孢菌素有部分交叉過(guò)敏反應(yīng),有青霉素過(guò)敏性休克病史者禁用頭孢菌素；青霉素皮試陽(yáng)性或僅有皮疹者，可用頭孢唑林或所用品種的頭孢菌素，加生理鹽水配制成500g/ml濃度的皮試液，取0.1ml作皮試，皮試陰性者可在臨床監(jiān)護(hù)下使用頭孢菌素。,由于細(xì)菌屬于原核細(xì)胞型微生物，在細(xì)胞膜的外層有細(xì)胞壁，而人的細(xì)胞屬于真核細(xì)胞，細(xì)胞膜外層沒(méi)有細(xì)胞壁，困此頭孢菌素對(duì)人體的毒性極低，引起的過(guò)敏反應(yīng)亦較青霉素類藥物明顯少見(jiàn)。由于上述優(yōu)點(diǎn)，在臨床上出現(xiàn)了擴(kuò)大使用范圍和濫用現(xiàn)象，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)頭孢菌素的耐藥率明顯升高。,二、大環(huán)內(nèi)酯類,影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。窄譜抗生素。紅霉素作用與用途對(duì)G+菌作用強(qiáng) 金葡菌、鏈球菌、對(duì)G-菌如腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌及軍團(tuán)菌等高度敏感對(duì)螺旋體、肺炎支原體、立克次體及螺桿菌有抑制作用,臨床應(yīng)用：主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和對(duì)青霉素過(guò)敏患者。還是白喉帶菌者、支原體肺炎、衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎、軍團(tuán)菌病的首選藥。體內(nèi)過(guò)程 易被胃酸破壞，常用腸溶片或與碳酸氫鈉同服。大部分經(jīng)肝破壞，腎功能不全可使用。,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)靜脈給藥引起靜脈炎肝損害 轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大、黃疸等，不與四環(huán)素合用。,三、氨基甙類,特點(diǎn)：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。 堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)，治療泌尿道感染時(shí)可加服碳酸氫鈉。部分或完全交叉耐藥性口服給藥僅限于腸道感染，泌尿系統(tǒng)感染可選用。第八對(duì)腦神經(jīng)的損害和腎毒性,鏈霉素,體內(nèi)過(guò)程 口服難吸收，肌內(nèi)注射吸收快，不易透入血腦屏障，可透過(guò)胎盤。作用和用途鼠疫，兔熱病-首選結(jié)核?。? 其他抗結(jié)核藥細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+ 青霉素布魯菌病 ： +四環(huán)素,不良反應(yīng),耳毒性：避免與呋塞米和依他尼酸同用。變態(tài)反應(yīng)：使用前應(yīng)作皮試，發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)立即注射葡萄糖酸鈣、腎上腺素。急性毒性反應(yīng)：口唇、面部及四肢麻木感，停藥可消失，嚴(yán)重可靜注葡萄糖酸鈣。腎損害,四、四環(huán)素類和氯霉素,為廣譜抗生素：1、革蘭氏陽(yáng)性2、革蘭氏陰性菌3、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體,四環(huán)素類 可分為天然品與半合成品兩類。天然品：四環(huán)素、土霉素半合成品：多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、米諾環(huán)素 本類藥物為酸、堿兩性物質(zhì)，可與堿或酸結(jié)合成鹽，在堿性水溶液中易降解，在酸性水溶液中則較穩(wěn)定，故臨床一般用其鹽酸鹽。,【體內(nèi)過(guò)程】,四環(huán)素和土霉素口服易吸收、但有限度。與食物同服可減少藥物的吸收，可與多價(jià)陽(yáng)離子Mg2、Ca2、Al3、Fe2形成絡(luò)合物而妨礙吸收?？蓮V泛分布于體內(nèi)各組織，易沉積于骨和牙組織內(nèi)。多數(shù)經(jīng)腎臟排泄，少數(shù)經(jīng)膽汁排泄。多西環(huán)素脂溶性較大，因此口服吸收快而完全且不受食物影響，吸收率達(dá)90%。分布廣泛，腦脊液中濃度也較高。,作用與用途,立克次體感染（斑疹傷寒、恙蟲?。?、支原體肺炎，首選革蘭陰性菌：百曰咳、痢疾.肺炎桿菌所 致的尿道、呼吸道、膽道感染，半合成四環(huán)素為道選，天然類為次選。青霉素過(guò)敏的各種革蘭陽(yáng)性菌的輕癥感染阿米巴痢疾和腸道細(xì)菌感染，以土霉素為好,不良反應(yīng),局部刺激二重感染和維生素缺乏癥對(duì)骨骼和牙齒的影響沉積到胎兒或幼兒的骨骼中，抑制骨質(zhì)生成長(zhǎng)期服用四環(huán)素可抑制嬰、幼兒的骨骼發(fā)育。 孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用四環(huán)素 類藥物。,肝損害和其他反應(yīng)：長(zhǎng)期口服，尤其劑量靜滴要嚴(yán)重?fù)p害肝少數(shù)可出現(xiàn)藥熱、皮疹和過(guò)敏性皮炎,氯霉素（左霉素）,注射劑常以丙二醇為溶劑制成。在酸性和中性溶液中較穩(wěn)定，遇堿易分解失效。【體內(nèi)過(guò)程】 口服吸收較好，肌注吸收較慢，分布廣，可通過(guò)血腦屏障和胎盤屏障。,【抗菌作用】抗菌譜（廣譜，G- 菌G+菌）G+菌：不及青霉素、頭孢菌素G-菌：對(duì)桿菌作用最強(qiáng)四 體：立克次體、衣原體作用強(qiáng)；支原體、螺旋體有效 對(duì)結(jié)核桿菌、真菌、病毒和原蟲無(wú)效,【用途】治療傷寒、副傷寒細(xì)菌性腦膜炎及其他革蘭陰性桿菌感染： 流感嗜血腦膜炎最佳。立克次體病砂眼或結(jié)膜炎和化膿性中耳炎,【不良反應(yīng)】,抑制骨髓造血功能：最嚴(yán)重的不良反應(yīng)?？赡嫘匝?xì)胞減少（貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少），與劑