第二章 化學制藥工藝路線的選擇和設計

.,第二章化學制藥工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計和選擇,第一節(jié)概述第二節(jié)化學制藥工藝路線的設計第三節(jié)化學制藥工藝路線的評價與選擇,概述,工藝路線的設計和選擇,概述,用逆合成分析方法寫出下列藥物中間體的最佳結構剖析,基本概念,全合成：化學合成藥物一般由結構比較簡單的化工原料經過一系列化學合成和物理處理過程制得。半合成：由已知具有一定基本結構的天然產物經化學改造和物理處理過程制得。,工藝路線的設計和選擇,概述,基本概念,藥物工藝路線通常將具有工業(yè)生產價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術路線。,化學合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設計和選擇，以確定一條經濟而有效的生產工藝路線。,工藝路線的設計和選擇,概述,一般情況下，一個化學合成藥物往往可有多種合成途徑,參見課本P22,理想的藥物工藝路線標準,化學合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；需要的原輔材料少而易得，量足；中間體易純化，質量可控，可連續(xù)操作；可在易于控制的條件下制備，安全無毒；設備要求不苛刻；三廢少，易于治理；操作簡便，經分離易于達到藥用標準；收率最佳，成本最低，經濟效益最好。,工藝路線的設計和選擇,概述,參見課本P26,藥物生產工藝路線的設計和選擇的一般程序,經過篩選，發(fā)現先導化合物，合成一系列的目標化合物，優(yōu)選出最佳的有效的化合物。,當新藥在臨床實驗中顯示出優(yōu)異的療效和優(yōu)良的性質后，開始加緊生產研究，確定生產規(guī)模，確定生產路線。,先導化合物：創(chuàng)新藥物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物，人們不能憑空想象設計新型化合物，而是以活性化合物為樣板進行改造、修飾而得，這一樣板化合物就叫先導化合物。,對有開發(fā)前景的有效化合物，進行深入的藥效學、毒理學、藥代動力學等藥理學研究，化學穩(wěn)定性研究和藥物劑型等藥劑學的研究。特點：該階段只講速度，忽略經濟。,工藝路線的設計和選擇,概述,寫出文獻總結和生產研究方案（包括多條技術路線的對比試驗）,藥物生產工藝路線的設計和選擇的一般程序：,必須先對類似的化合物進行國內外文獻資料的調查和研究工作。,優(yōu)選一條或若干條技術先進，操作條件切實可行，設備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術路線。,工藝路線的設計和選擇,概述,第二章化學制藥工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計和選擇,第一節(jié)概述第二節(jié)化學制藥工藝路線的設計第三節(jié)化學制藥工藝路線的評價與選擇,研究對象,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對臨床研究申請（investigationalnewdrug，IND）新藥的成本等經濟問題考慮較少，化學合成工作一般以實驗室規(guī)模進行。當IND在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質之后，便要加緊進行生產工藝研究，并根據社會的潛在需求量確定生產規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產成本放在首位。,研究對象,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,即將上市的新藥專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產企業(yè)將在市場上具有更強的競爭力，設計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。產量大、應用廣泛的藥物某些活性確切老藥，社會需求量大、應用面廣，如能設計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產品質量、降低生產成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經濟效益和良好的社會效益。,.,藥物結構剖析的方法,在設計藥物的合成路線時，首先應從剖析藥物的化學結構入手，然后根據其結構特點，采取相應的設計方法。,藥物剖析的方法：,1）對藥物的化學結構進行整體及部位剖析時，應首先分清主環(huán)與側鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,2）研究分子中各部分的結合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。如：CO、CS、CN鍵等。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成；基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,藥物結構剖析的方法,4）功能基的引入、變換、消除與保護；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,藥物結構剖析的方法,.,布洛芬,酮洛芬,萘普生,吡洛芬,苯丙酸類抗炎藥,共同化學結構特點為2位芳香基取代丙酸,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,.,工藝路線設計的主要方法,類型反應法分子對稱法追溯求源法模擬類推法,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,1、追溯求源法,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,追溯求源法：從藥物分子的化學結構出發(fā)，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結合點考慮它的前驅物質是什么和用什么反應得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,藥物分子中具有CN，CS，CO等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時的連接部位。,1、追溯求源法,例：益康唑,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,益康唑分子中有C-O和C-N兩個碳-雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。,1、追溯求源法,例：益康唑,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,.,b法中，在堿性條件下制備(2-32)時，將不可避免發(fā)生(2-31)的自身烷基化反應，生成副產物，收率降低。故a法更有利。,.,裝配，先C-N鍵，后CO鍵，合理,例：益康唑,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,應用倒推法設計工藝路線時，若出現兩個或兩個以上的連接部位的形成順序時,即各接合點的單元反應順序可以有不同的安排順序時,不僅需從理論合理安排，而且必要時還需通過實驗研究加以比較選定。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,1-(2,4-二氯苯)氯乙醇,a-氯代-2,4-二氯苯乙酮,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,追溯求源法不僅碳-雜原子鍵的化合物的合成，也適合于分子具有CC、C=C、C-C鍵化合物的合成設計。如環(huán)已烯為目標化合物時，從脫水反應的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過反應得到。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,2類型反應法,類型反應法：指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行藥物的合成設計的思考方法。包括各類化學結構的有機合成通法，又包括官能團的形成、轉換或保護等合成方法。例1抗真菌藥物克霉唑,鄰氯苯基二苯基氯甲烷,鄰氯三苯甲基咪唑,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,CN鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應形成。,此法合成的克霉唑的質量較好；但是這條工藝路線中應用了Grignard（格氏）試劑，需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設備上須有相應的安全措施，而使生產受到限制。,線路1,鄰氯苯基二苯基氯甲烷,鄰氯苯基二苯基氯甲醇,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,FriedelCrafts（傅-克）反應,此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應要引進三個氯原子，反應溫度較高180，且反應時間長，并有未反應的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設備腐蝕等問題。,線路2,三苯基氯甲烷,鄰氯苯基二苯基氯甲烷,芳烴與鹵代烴、醇類或烯類化合物在Lewis催化劑(如AlCl3，FeCl3,H2SO4,H3PO4,BF3,HF等)存在下，發(fā)生芳環(huán)的烷基化反應。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,線路3,以鄰氯苯甲酸為起始原料，經過兩步氯化，兩步FriedelCrafts反應來合成關鍵中間體。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應條件溫和，各步產率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業(yè)化生產。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,應用類型反應法進行藥物或中間體設計時，若功能基的形成與轉化的單元反應排列方法出現兩種或兩種以上不同安排時，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實踐上著眼于原輔材料，設備條件等進行實驗研究，經過試驗設計及優(yōu)選方法遴選，反復比較來選定。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,.,3分子對稱法,分子對稱法：對某些藥物或者中間體進行結構剖析時，常發(fā)現存在分子對稱性，具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經化學合成反應制得，或可以在同一步反應中將分子的相同部分同時構建起來。分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設計中可采用的方法。常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,例1：已烷雌酚的合成,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,例2：肌肉松弛藥肌安松,3,4二苯已烷雙對三甲基季銨二碘,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,例3：抗麻風病藥克風敏,分子對稱法設計雖然有較大的優(yōu)點，但卻并不是經?？梢岳玫?，因為這藥物的數量畢竟有限。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,4模擬類推法,對化學結構復雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學結構只好推測。通過文獻調研，改進他人尚不完善的地方來進行藥物工藝路線設計?？赡M類似化合物的合成方法。故也稱文獻歸納法。應用已有的方法，注意其差異。如祛痰藥杜鵑素（Farreol）和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,因此可以模擬二氫黃酮的合成途徑進行合成設計。,查耳酮,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,Et代表乙基；Me代表甲基,在應用模擬類推法設計藥物工藝路線時，還必需和已有的方法對比，并注意對比類似化學結構、化學活性的差異。模擬類推法的要點在于類比和對有關化學反應的了解。如諾氟沙星（氟哌酸)和環(huán)丙沙星的合成工藝路線比較。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計,第二章化學制藥工藝路線的設計和選擇,工藝路線的設計和選擇,第一節(jié)概述第二節(jié)化學制藥工藝路線的設計第三節(jié)化學制藥工藝路線的評價與選擇,通過文獻調研，往往一個藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點。至于那一條路線更合適當地的情況，進而可以開發(fā)成為工業(yè)生產上的工藝路線，則必須通過深入細致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實驗室工藝研究方案（小試）。,工藝路線的設計和選擇,第三節(jié)藥物工藝路線的評價與選擇,工藝路線的評價與選擇,1反應類型選擇,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的評價與選擇,實例分析：非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-2）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。每條合成路線中又有不同的化學反應可用來組合。在芳環(huán)上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化學反應可供采用：,1）Gattermann反應,2)Gattermann-Koch反應,ArH+CO+HCl,AlCl3,ArCHO,3)Friedel-Crafts反應甲酰氯為酰化劑，在三氟化硼催化下向苯環(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。,ArHCOCl2,BF3,ArCHO,4)二氯甲基醚類作甲酰化試劑，進行Friedel-Crafts反應，收率約在60%左右。,ArH+Cl2CHOCH3,AlCl3,ArCHO+CH3ClHCl,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的評價與選擇,5)Vilsmeier反應：收率70%-80%,6)三氯乙醛苯酚反應應用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%35%；這是由于所得產物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。,7）應用Duff反應在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或對位。,收率70%-80%,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的評價與選擇,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的評價與選擇,在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團，可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個官能團也可有不同的方法。同時上述實例還可能存在兩種不同的反應類型，即“平頂型”反應和“尖頂型”反應。對于尖頂型反應來說，反應條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應增多；尖頂型反應往往與安全生產技術、“三廢”防治、設備條件等密切相關。,2合成步驟和總收率,直線型裝配方式,A,B,A-B,C,A-B-C,等等,由于化學反應的各步驟收率很少能達到100，總收率又是各步收率的乘積，對與反應步驟多的直線方式，必須要求大量的起始原料A。,匯聚型裝配方式,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的評價與選擇,先以直線方式分別構成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個單元，然后匯聚組裝成所需產品。采用這一策略就有可能分別積累相當數量的A-B-C，D-E-F等等單元；當把重量大約相等的兩個單元接起來時，可望獲得良好收率。匯聚方式組裝的另一個優(yōu)點是：即使偶然損失一個批號的中間體，比如A-B-C單元，也不至于對整個路線造成災難性損失。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的評價與選擇,在反應步驟數量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。同時把收率高的步驟放在最后，經濟效益也最好。假定每步的收率都為90%時的兩種方式的總收率，經過9步直線式路線，總收率為(0.90)9100%=38.74%。如采用如下的匯聚式路線僅有5步連續(xù)反應，總收率為(0.90)5100%=59.05%,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的評價與選擇,3原輔材料供應,沒有穩(wěn)定的原輔材料供應就不能組織正常的生產。因此，選擇工藝路線，首先應了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。所謂利用率，包括化學結構中骨架和官能團的利用程度；與原輔材料的化學結構、性質以及所進行的反應有關。為此，必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質、相類似反應的收率、操作難易以及市場來源和價格等。有些原輔材料一時得不到供應，則需要考慮自行生產，同時要考慮到原輔材料的質量規(guī)格、貯存和運輸等。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的評價與選擇,3原輔材料供應,對于準備選用的合成路線，應根據已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價，算出單耗（生產1kg產品所需各種原料的數量），進而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。例如甲氧芐啶（trimethoprim）的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原輔材料供應可有兩種方案。（1）以鞣酸為原料鞣酸（單寧酸，tannicacid）是中藥五倍子的主要成分，五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木、青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭。在我國原料來源充足，制備簡便，價格便宜。,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的評價與選擇,3原輔材料供應,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的評價與選擇,鞣酸水解制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達95%以上。由它經3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到產物，收率76%。,3原輔材料供應,工藝路線的設計和選擇,工藝路線的評價與選擇,（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然來源系從木材造紙廢液中回收木質素水解產物木質磺酸鈉，經氧化可得（2-112）。木質磺酸鈉是個資源豐富、價格便宜的原料，值得在化學制藥工業(yè)中加以利用。（2-112）的另一個來源途徑是化學合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經愈創(chuàng)木酚（2-113）得到（2-112）。香蘭醛（2-112）經溴代、水解可得5-羥基香蘭醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反應的收率分別為99.4%、83.3%和90%，總收率為74.5%。這是一條反應步驟最短，收率高的合成路線。,思考題,工藝路線設計方法有幾種？各有何特點？如何應用？工藝路線的評價標準是什么？為什么？如何進行工藝路線的選擇？,工藝路線的設計和選擇,.,2-1工藝路線設計有幾種方法，各有什么特點？如何選擇？答：（1）類型反應法，類型反應法是指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行合成工藝路線設計的方法。類型反應法既包括各類化學結構的有機合成通法，又包括官能團的形成，轉換或保護等合成反應。對于有明顯結構特征和官能團的化合物，通常采用類型反應法進行合成工藝路線。（2）分子對稱法，藥物分子中存在對稱性時，往往可由兩個相同的分子片段經化學合成反應制得，或在同一步反應中將分子的相同部分同時構建起來。該法簡單，路線