新藥的原料藥研究ppt課件

.,第二章新藥的藥學(xué)研究,.,新藥(Newdrugs)：未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。分為中藥和天然藥物，化學(xué)藥物以及生物制品三類。藥品（Drugs）：用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。藥品質(zhì)量特性(Qualitycharacters)：安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性及臨床使用順應(yīng)性。,.,新藥研發(fā),研：研究。確定候選藥物發(fā)：開發(fā)。確定藥物以后的工作。,靶標(biāo)的確立,模型的建立,先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn),先導(dǎo)化合物的優(yōu)化,.,1）藥學(xué)研究,工藝研究（藥物合成、提取、制劑）,2）藥理毒理研究,主要藥效學(xué),藥動(dòng)學(xué),安全性評(píng)價(jià),一般藥理學(xué),急性毒性研究,長(zhǎng)期毒性研究,制劑安全性(溶血,刺激性,過敏性),特殊毒性研究,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),穩(wěn)定性,臨床前IND,.,藥學(xué)研究是指從化學(xué)方面對(duì)新藥進(jìn)行研究和考察，以確保藥品的質(zhì)量，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。藥學(xué)研究是新藥研究的基礎(chǔ)，并貫穿新藥研究的全過程。,什么是藥學(xué)研究？,.,藥學(xué)研究貫穿新藥研究的全過程,查閱文獻(xiàn)，市場(chǎng)調(diào)研，立題研討；臨床前研究：如藥物苗頭評(píng)選，合成路線優(yōu)選，制劑工藝探索，最佳劑型選擇，穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察，大規(guī)模生產(chǎn)的可行性論證等；臨床研究階段：上市藥物穩(wěn)定性的進(jìn)一步考察，臨床藥學(xué)研究，生產(chǎn)工藝改進(jìn)，降低成本等。,.,藥學(xué)研究的主要內(nèi)容,研究新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、鑒別、檢查和含量測(cè)定方法；研制出安全、有效、可控、穩(wěn)定和使用方便的新藥劑型；研制出適合于工業(yè)生產(chǎn)的原料藥及其制劑的技術(shù)工藝路線質(zhì)量研究：包括理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、含量測(cè)定等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明穩(wěn)定性研究臨床研究用樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告產(chǎn)品包裝材料及其選擇依據(jù),.,新藥藥學(xué)研究包括（化學(xué)藥物）：,制劑研發(fā)的目的就是將藥物必須制成劑型用于臨床。保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床使用的順應(yīng)性。,為藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥，為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息，通過對(duì)工藝全過程的控制保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可行。,藥品的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研究的核心。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否科學(xué)、合理、可行，直接關(guān)系到藥品質(zhì)量的可控性，以及安全性和有效性。,.,原料藥的制備是藥物研究和開發(fā)的基礎(chǔ)，是藥物研發(fā)的起始階段，其主要目的是為藥物研發(fā)過程中藥理毒理、制劑、臨床等研究提供合格的原料藥，為質(zhì)量研究提供信息，通過對(duì)工藝全過程的控制保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可行，為上市藥品的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。原料藥制備研發(fā)過程：確定目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)合成路線制備目標(biāo)化合物中試研究和工業(yè)化生產(chǎn)工藝優(yōu)化結(jié)構(gòu)確證,第一節(jié)新藥的原料藥研究,.,一、確定目標(biāo)化合物二、合成路線的設(shè)計(jì)及優(yōu)選三、制備目標(biāo)化合物四、化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證五、規(guī)范化命名六、理化性質(zhì)的研究七、中試生產(chǎn)階段八、質(zhì)量研究九、穩(wěn)定性研究,主要內(nèi)容：,.,一、確定目標(biāo)化合物,通過文獻(xiàn)調(diào)研、藥效學(xué)篩選實(shí)驗(yàn)或其它有關(guān)基礎(chǔ)研究工作，確定所需要進(jìn)行研發(fā)的化合物。,.,二、設(shè)計(jì)合成路線,文獻(xiàn)調(diào)研，了解和認(rèn)識(shí)該化合物的國(guó)內(nèi)外研究情況和知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況，設(shè)計(jì)或選擇合理的制備路線。,.,對(duì)于已知結(jié)構(gòu)的藥物，通過查閱文獻(xiàn)，對(duì)國(guó)內(nèi)外合成工藝有一個(gè)全面的了解，如藥物綜合文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，主要有以下3種合成工藝。方法A:疊氮基還原：,.,方法B:本法收率較高（約為20%），但工藝操作步驟繁瑣，共有14步，中間體質(zhì)量難于控制.方法C：本法合成步驟短，起始原料易得。產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。綜合上述情況，本品選擇方法C作為合成工藝，以為起始原料，經(jīng)過4步反應(yīng)得到，總收率約為25%，含量為98.5%以上。也可根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)或在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步選擇相對(duì)合理或創(chuàng)新路線。,有無改進(jìn)，如有改進(jìn)，詳述如何改進(jìn)，改進(jìn)依據(jù)。,.,應(yīng)說明采用該路線的理由：如合成步驟短，操作簡(jiǎn)單，各步反應(yīng)條件溫和，避免使用了有毒溶劑（特別是一類溶劑）或避免應(yīng)用金屬鉀，液氨炔化，金屬鋰等操作過程，安全性好，并不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的三廢污染，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。（應(yīng)注意避免侵權(quán)）對(duì)于新的化合物，可根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，綜合考慮起始原料的易得程度，合成步驟，收率，反應(yīng)條件，環(huán)保等因素確定合成路線，或者根據(jù)國(guó)內(nèi)外對(duì)類似結(jié)構(gòu)化合物的合成工藝的報(bào)道進(jìn)行綜合分析，確定合理合成方法。,.,合成工藝流程圖：,.,分別列出各主要中間體的制備步驟。如-疊氮乙醇,將疊氮鈉342g與水1080ml置3000ml瓶中，攪拌使溶解，加入-氯乙醇418g于70-85反應(yīng)8小時(shí)，用二氯甲烷提取，得淡黃色液體360g，收率為68.8%。,.,每一步操作的文字說明1、反應(yīng)所用典型設(shè)備；2、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；3、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時(shí)間、壓力、pH等；5、各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施；6、混合及分離過程；7、起始原料及中間體可能純化過程；8、收率范圍（粗品/純品，純品重量和百分比）,.,三、制備目標(biāo)化合物,通過化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標(biāo)化合物，為產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學(xué)方面的研究，以及藥理毒理研究和臨床研究提供合格的樣品。,.,1.起始原料的選擇：對(duì)于起始原料應(yīng)選擇質(zhì)量穩(wěn)定，可控，有來源，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)可能引入的雜質(zhì)異構(gòu)體應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法。2.試劑和溶劑的選擇：一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，同時(shí)應(yīng)對(duì)所用試劑、溶劑的毒性進(jìn)行說明。3.內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：是根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要，生產(chǎn)企業(yè)或研發(fā)單位制訂的生產(chǎn)工藝中的某一化合物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。,起始原料:起始原料是指穩(wěn)定的、批量生產(chǎn)的化合物，其質(zhì)量應(yīng)是可控的。中間體：在原料藥化學(xué)合成中產(chǎn)生的、需要進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造才能生成原料藥的化合物。,.,4.雜質(zhì)的控制原料藥合成工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源。（1）起始原料引入的雜質(zhì)（2）副產(chǎn)物，如異構(gòu)體（3）副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)（4）殘留溶劑、試劑和中間體（5）痕跡量的催化劑（6）無機(jī)雜質(zhì)因此，在合成工藝中要對(duì)可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，并在工藝中考慮分離除去的方法或?qū)χ虚g體進(jìn)行再精制確保質(zhì)量。,.,5.主要中間體的質(zhì)量控制原料藥制備過程中，各主要中間體的質(zhì)量控制是不可缺少的，是保證工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵所在。一般情況下對(duì)已知結(jié)構(gòu)的主要中間體的理化常數(shù)如熔點(diǎn)，沸點(diǎn)，凝點(diǎn)等加以控制并可與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較，也可用性狀，有關(guān)物質(zhì)（HPLC或TLC）含量來作為內(nèi)控質(zhì)量指標(biāo)。如疊氮乙氧基乙酰醋酸乙酯（I）采用薄層色譜法硅膠H板、展開劑為石油醚-乙腈（1：4），主斑點(diǎn)Rf值約為0.50或熔點(diǎn)（136-142）進(jìn)行主要中間體的質(zhì)量控制。,.,6.三廢處理在原料藥合成過程中的“三廢”處理應(yīng)符合國(guó)家對(duì)環(huán)境保護(hù)的要求。因此在合成工藝中盡量避免使用有毒、污染環(huán)境的溶劑或試劑，并應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂出合理的“三廢”處理的方案。如，在合成工藝中使用的醋酸乙酯和二氯甲烷已進(jìn)行回收套用，在廢水中含少量的四氫呋喃和六氫哌啶，經(jīng)過中和，過濾后排放，固體集中掩埋。,.,三廢處理流程圖,.,7.合成工藝綜合分析研發(fā)人員應(yīng)對(duì)原料藥的合成工藝路線，反應(yīng)條件，收率，產(chǎn)品質(zhì)量，環(huán)境保護(hù)，勞動(dòng)保護(hù)，生產(chǎn)安全等方面進(jìn)行綜合分析，對(duì)整個(gè)工藝有一個(gè)客觀科學(xué)的評(píng)價(jià)；明確合成工藝的利弊，也有利進(jìn)一步改進(jìn)或完善生產(chǎn)工藝。,.,8.工藝數(shù)據(jù)的積累研發(fā)人員應(yīng)積累充足的工藝數(shù)據(jù)，以便判斷工藝路線的可行性，穩(wěn)定性，也有利于對(duì)合成工藝的評(píng)價(jià)。工藝數(shù)據(jù)一般可從以下幾個(gè)方面考慮：對(duì)工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率、產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果?？刹捎帽砀裥问?。見附表（應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)日期、地點(diǎn)、包裝）。,.,確證對(duì)象：合成、半合成藥物；天然物中提取的單體或組分中的主要成分。確證方法：元素分析、官能團(tuán)分析、四大光譜分析（紫外吸收光譜、紅外吸收光譜、核磁共振譜和質(zhì)譜）及X射線衍射；旋光光譜、熱分析。,四、化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證,.,1、測(cè)試樣品的要求：純度99%，雜質(zhì)含量0.5%（按申報(bào)生產(chǎn)工藝所制訂）：獲得藥物正確的結(jié)構(gòu)信息。一般情況下，應(yīng)采用原料藥制備工藝中產(chǎn)品的精制方法對(duì)樣品進(jìn)行精制，并采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法測(cè)其純度和雜質(zhì)。2、對(duì)照品的要求：合法的來源證明、批號(hào)、純度（包括提取、精制方法）3、測(cè)試的方法：元素分析，IR，UV，NMR，MS，單晶X-射線衍射，粉末X-射線衍射，比旋度，熱分析（差熱、熱重）4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點(diǎn)，區(qū)別對(duì)待5、解析要全面，分析須正確。,.,（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來源、純度及其檢查純度的方法（附圖）供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對(duì)照品的來源、純度及其檢查純度的方法（附圖）（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法1理化常數(shù)：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、沸程、凝點(diǎn)、折光率、粘度、相對(duì)密度、溶解度、比旋度、紫外吸收系數(shù)2元素分析：獲得組成藥物的元素種類及含量，經(jīng)比較測(cè)試結(jié)果與理論結(jié)果差值的大?。ㄒ话阋笳`差不超過0.3），即可初步判定供試品與目標(biāo)物的分子組成是否一致。對(duì)于因藥物自身結(jié)構(gòu)特征而難于進(jìn)行元素分析時(shí)，在保證高純度情況下可采用高分辨質(zhì)譜方法獲得藥物元素組成的相關(guān)信息。,.,測(cè)試方法：詳細(xì)說明使用儀器、測(cè)試方法及條件（尤其測(cè)試樣品的預(yù)處理方法條件）測(cè)試元素齊全性：除氧外，其余各元素均應(yīng)測(cè)定（除C、H、N外，其他元素測(cè)定采用的方法和條件）測(cè)定數(shù)據(jù)列表并與對(duì)照品和理論值進(jìn)行比較：同一樣品測(cè)定兩次，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出，不可取平均值。分析和結(jié)論：列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式（包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）測(cè)試單位原始報(bào)告書的復(fù)印件,.,紅外吸收光譜：通過對(duì)藥物進(jìn)行紅外吸收光譜測(cè)試，可推測(cè)出藥物中可能存在的化學(xué)鍵、所含的官能團(tuán)及其初步的連接方式，亦可給出藥物的幾何構(gòu)型、晶型、立體構(gòu)象等信息。儀器型號(hào)及測(cè)試條件儀器校正和檢定參考中國(guó)藥典2010年版二部附錄;附校正圖樣品制備方法參考藥典會(huì)編的“藥品紅外光譜集”;溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）;糊法（避免晶型發(fā)生變化）,.,.,本品與對(duì)照品比較的清晰的原圖復(fù)印件基線控制在90%透光率以上，最強(qiáng)吸收峰在10%透光率以下，不得截止。測(cè)定數(shù)據(jù)列表,.,解析歸屬，每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶。有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。注意合成過程中特定基團(tuán)的變化（如酯化、成鹽等）；說明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶的改變。,.,紫外可見吸收光譜可獲得藥物結(jié)構(gòu)中可能含有的發(fā)色團(tuán)、助色團(tuán)種類以及初步的連接方式等信息，同時(shí)對(duì)藥物的鑒別亦有指導(dǎo)意義。儀器型號(hào)及測(cè)試條件儀器校正和檢定:參考中國(guó)藥典2010年版二部附錄樣品溶液的制備盡量采用易溶中性溶劑；發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因，化合物可增加0.1NHCL、0.1NNaOH的水溶液以觀察吸收帶移動(dòng)情況。,.,.,本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的原圖復(fù)印件錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于1.0。必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制圖譜。摩爾吸收系數(shù)測(cè)定數(shù)據(jù)列表,解析：對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬，如K帶，R帶，E帶，B帶等。,.,核磁共振譜（1HNMR1H-1H-cosy13CNMRDEPT13C-H-cosy）獲得藥物組成的某些元素在分子中的類型、數(shù)目、相互連接方式、周圍化學(xué)環(huán)境、甚至空間排列等信息，進(jìn)而推測(cè)出化合物相應(yīng)官能團(tuán)的連接狀況及其初步的結(jié)構(gòu)。儀器型號(hào)：200MH2以上高分辨率NMR儀測(cè)定條件（包括測(cè)試溶劑）活潑氫氘取代測(cè)試除譜和13C譜外，如分子中含F(xiàn)、P等，應(yīng)提供相應(yīng)的19F、31P譜，如分子中含活潑氫，應(yīng)提供氘交換的譜。H-H-cosy對(duì)復(fù)雜化合物、13C譜不能對(duì)H、C原子明確歸屬時(shí)，須進(jìn)行譜中各種去偶譜，H-HCOSY相關(guān)譜，Dept譜H-Ccosy譜，以達(dá)合理明確對(duì)全部H、C原子的解析歸屬。,.,一維氫譜（1HNMR）,.,本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的原圖復(fù)印件測(cè)定數(shù)據(jù)列表,解析（從低場(chǎng)到高場(chǎng)）,核磁共振測(cè)試的重要參數(shù)有化學(xué)位移（）、偶合常數(shù)（J值）、峰形、積分面積等。對(duì)多重性明確的質(zhì)子，應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一并比較。結(jié)構(gòu)式中每一個(gè)C、H均應(yīng)標(biāo)明序號(hào)。,.,質(zhì)譜（MS）用于原子量和分子量的測(cè)定、同位素的分析、定性或定量的分析，重要參數(shù)有分子離子峰、碎片峰、豐度等儀器型號(hào):高分辨測(cè)定條件：盡量獲得分子離子峰，當(dāng)EI法未出現(xiàn)分子離子峰時(shí)，可試用其他電離流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。對(duì)高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化以增加揮發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對(duì)相應(yīng)的有機(jī)酸，游離堿進(jìn)行質(zhì)譜。,.,.,裂解途徑：對(duì)重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進(jìn)行解釋，提供離子裂解圖。本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜的比較的清晰的原圖復(fù)印件測(cè)定數(shù)據(jù)列表,解析,.,粉末X-射線衍射用于固態(tài)單一化合物的鑒別與晶型確定，晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷，多種化合物組成的多相（組分）體系中的組分（物相）分析（定性或定量），原料藥（晶型）的穩(wěn)定性研究等。單晶X-射線衍射手性藥物的結(jié)構(gòu)確證（直接）：核磁共振譜（NMR）、圓二色譜（CD）、旋光光譜（ORD）（間接）。獲得有關(guān)藥物晶型的相關(guān)信息、藥物的相對(duì)或絕對(duì)構(gòu)型以及與藥物以結(jié)晶形式存在的水/溶劑及含量等一系列信息。測(cè)試儀器測(cè)試條件測(cè)試數(shù)據(jù)列表解析,.,差熱分析用于藥物的物理常數(shù)、熔點(diǎn)和沸點(diǎn)的確定，并作為鑒別和純度檢查的方法。晶型不同的藥物其熱分析圖譜有一定的差異。推測(cè)出測(cè)試藥物的吸附水/溶劑、結(jié)晶水/溶劑以及熔點(diǎn)、有無多晶型存在和熱焓值等信息。多晶型樣品必須進(jìn)行差熱分析。儀器型號(hào)參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，掃描溫度范圍）提供完整的差熱分析曲線圖解析,.,熱重分析獲得藥物的吸附水溶劑、結(jié)晶水/溶劑及初步的分解溫度等信息。結(jié)合差熱分析的結(jié)果，還可判斷測(cè)試藥物在熔融時(shí)分解情況。儀器型號(hào)參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，溫度范圍）供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測(cè)定。提供完整熱分析曲線圖解析說明吸附水，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，終止溫度和熱失重量等）,.,其它手性、晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑、絡(luò)合金屬等,.,（三）文獻(xiàn)資料引自國(guó)內(nèi)外權(quán)威雜志或?qū)＠?，注意：不同的測(cè)試條件所得到的測(cè)試結(jié)果亦可能有所差異。（四）綜合解析：通過四譜及有關(guān)的試驗(yàn)，綜合分析這些結(jié)果的提供的信息，確定被測(cè)樣品的結(jié)構(gòu)。,.,（1）原料藥命名外文名應(yīng)盡量采用世界衛(wèi)生組織編訂的國(guó)際非專有藥名(Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances，INN)，以便國(guó)際交流；中文名應(yīng)盡量與外文名相呼應(yīng)名稱可采取音譯、意譯或音、意合譯；,五、規(guī)范化命名,.,(2)WHO的命名原則藥品名稱應(yīng)清晰易辨，全詞不易過長(zhǎng)，且應(yīng)避免與目前已經(jīng)使用的藥品相似；屬于同一藥效類別的藥物，其名稱應(yīng)力求用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ怪@示這一關(guān)系，凡是易令病人從解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)和治療學(xué)角度猜測(cè)藥效的名稱，一般不應(yīng)采用。,.,藥品命名原則，SFDA，2005年5月。（3）化學(xué)藥物的命名：包括：通用名、曾用名、商品名、英文名、漢語拼音、主要化學(xué)成分及化學(xué)名稱。載入國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的藥品名稱，稱為藥品法定名稱，如氯霉素、青霉索、酞丁安。英文名除另有規(guī)定外，均采用國(guó)際非專有藥名（INN）；有機(jī)藥物化學(xué)名稱根據(jù)中國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)編撰的有機(jī)化學(xué)命名原則命名，母體的選定原則上與美國(guó)化學(xué)文摘系統(tǒng)一致。,.,六、理化性質(zhì)的研究,1性狀2物理常數(shù)3溶解度4油水分配系數(shù)5解離度(pKa值)6.晶型7.立體異構(gòu)現(xiàn)象,研究?jī)?nèi)容,1.性狀：是藥品特性和質(zhì)量的重要表征。包括藥物的外觀、色澤、結(jié)晶形狀、粒度大小、吸濕性揮發(fā)性等?？赏ㄟ^表現(xiàn)觀察和相應(yīng)的方法測(cè)定。2.物理常數(shù)：如藥品的熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、餾程、相對(duì)密度、折光率、比旋度、黏度等。是判斷藥物真?zhèn)?、純度、質(zhì)量的重要依據(jù)。上述各項(xiàng)物理常數(shù)均應(yīng)按藥典規(guī)定的方法測(cè)定。3.溶解度：是藥物的一種物理性質(zhì)；在一定程度上反映藥物的純度；藥物溶解度測(cè)定可按中國(guó)藥典2010年版凡例進(jìn)行。,.,4油水分配系數(shù)：是藥物親脂性和親水性的綜合標(biāo)志，比單獨(dú)的水溶性或脂溶性更能反映藥物在體內(nèi)吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的情況。體外測(cè)定油水分配系數(shù)，是為了模擬生物體內(nèi)藥物、水相和生物相之間的分配情況。目前認(rèn)為，正辛醇-水是一種良好的模擬系統(tǒng)。測(cè)定油水分配系數(shù)的經(jīng)典方法是搖瓶法，然后采用色譜法，如薄層色譜法、紙色譜法或高效液相色譜等，測(cè)定其在水相和油相中的含量也可用核素標(biāo)記法測(cè)定。,5.解離度（pKa值）：藥物的解離度影響藥物在體內(nèi)的吸收和分布，與生物活性也有密切的關(guān)系，直接影響療效。6.晶型：晶型不同，可對(duì)藥物的生物利用度、藥效、毒副作用、制劑工藝及穩(wěn)定性等各方面產(chǎn)生影響。,.,7立體異構(gòu)現(xiàn)象：包括幾何異構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)幾何異構(gòu)體不僅物理性質(zhì)和部分化學(xué)性質(zhì)不同，有時(shí)藥理作用的差別也十分懸殊。例如，E-己烯雌酚只有雌激素作用，而Z-己烯雌酚幾乎無效，中國(guó)藥典收載的己烯雌酚為E-己烯雌酚；光學(xué)異構(gòu)體盡管有相同的理化性質(zhì)，但藥理作用的強(qiáng)度往往差異很大。例如，D-()-異丙腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用比L-+)-異丙腎上腺素強(qiáng)800倍；抗結(jié)核藥乙胺丁醇為光學(xué)右旋體，左旋體無效，內(nèi)消旋體的藥效僅為右旋體的112。凡存在立體異構(gòu)的藥物，如有可能，應(yīng)分離出單一的異構(gòu)體，確定不同異構(gòu)體與藥理作用和毒性之間的關(guān)系。對(duì)無效和毒性大的異構(gòu)體，須制訂檢測(cè)方法，并規(guī)定其限量。光學(xué)活性藥物應(yīng)測(cè)定比旋度，作為質(zhì)量控制的指標(biāo)。,.,七、中試生產(chǎn)(pilotscaleproduction)階段,工藝的優(yōu)化與中試是原料藥制備從實(shí)驗(yàn)室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，是考察該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵。藥物研發(fā)者應(yīng)特別重視原料藥的中試研究，中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。,中試生產(chǎn),.,八、質(zhì)量研究,新藥原料藥的質(zhì)量研究主要包括以下三個(gè)方面：鑒別、含量測(cè)定及雜質(zhì)檢查。,.,1、鑒別,鑒別即為定性試驗(yàn)，用以鑒別藥物的真?zhèn)?。鑒別試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，采用化學(xué)或物理的方法?；瘜W(xué)方法一般選用特征性的化學(xué)反應(yīng)如顏色反應(yīng)或沉淀反應(yīng)等，也可以制成衍生物，再用衍生物的特征進(jìn)行鑒別；物理方法一般采用儀器分析，如紅外、紫外、各種色譜技術(shù)等。鑒別方法應(yīng)該是靈敏度高、專屬性強(qiáng)。所謂專屬性是指鑒別方法要針對(duì)新藥結(jié)構(gòu)的特異性部分特別要能分辨具有相似結(jié)構(gòu)的同類藥物。一種鑒別方法還不足以充分顯示新藥的特征時(shí)，可同時(shí)采用幾種方法相互補(bǔ)充。,.,含量測(cè)定是指對(duì)藥品中有效成分的含量進(jìn)行測(cè)定，是控制藥品內(nèi)在質(zhì)量，保證藥品療效的重要手段。要求測(cè)定方法準(zhǔn)確性好、精密度高。原料藥含量測(cè)定常用經(jīng)典方法容量法、重量法、光譜分析、色譜分析、旋光分析等。藥品并不要求百分之百的純度，根據(jù)多次測(cè)定結(jié)果并考慮測(cè)定方法的準(zhǔn)確性合理制訂藥品的含量限度。,2、含量測(cè)定(assaying),.,雜質(zhì)包括生產(chǎn)中使用的原料、試劑、殘留溶劑、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物以及外來雜質(zhì)(如生產(chǎn)中使用的金屬器皿、管道和不耐酸堿工具帶入)以及由儲(chǔ)存過程中藥品分解產(chǎn)生的雜質(zhì)等。,3、雜質(zhì)檢查,.,九、穩(wěn)定性(stability)研究,藥物穩(wěn)定性是研究藥物經(jīng)一定時(shí)間后質(zhì)量變化情況，包括化學(xué)、物理及微生物方面的變化。穩(wěn)定性研究的目的是考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥安全有效。新藥申請(qǐng)臨床批件時(shí)要提供穩(wěn)定性研究資料。,.,(1)時(shí)間：在申報(bào)臨床研究和臨床驗(yàn)證前結(jié)束。(2)樣品：13批該樣品質(zhì)量應(yīng)和臨床研究、臨床驗(yàn)證用的樣品一致；和制訂各項(xiàng)基礎(chǔ)研究(藥理、藥代、毒理)用的樣品一致；與制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究用的樣品一致；所用容器包裝應(yīng)該與進(jìn)行臨床研究、驗(yàn)證和上市的藥品一致。(3)對(duì)研究方法的要求：應(yīng)采用靈敏度高、專屬性好的方法，特別是對(duì)分解產(chǎn)物研究應(yīng)考慮采用色譜法，如薄層色譜法、高效液相色譜法，氣相色譜法等。,1穩(wěn)定性研究的基本要求,.,(1)影響因素試驗(yàn)：考察空氣、光線、高溫、高濕對(duì)藥品的影響，其目的是研究藥品對(duì)空氣、光線、溫度、濕度的敏感程度，以此來研究藥品的保存條件(2)加速試驗(yàn)：將樣品放在溫度40、相對(duì)濕度為75的環(huán)境中進(jìn)行加速試驗(yàn)。加速試驗(yàn)的目的是在還未取得室溫或一般條件下長(zhǎng)期保存的穩(wěn)定性考察前，保證藥品在臨床研究期間或中試生產(chǎn)期間的質(zhì)量。(3)室溫留樣考察：應(yīng)將三批樣品放在室溫下保存，一般要求取到3年數(shù)據(jù)，目的是考察藥品使用期限。,2、穩(wěn)定性研究的內(nèi)容和目的,.,空氣：將樣品除去外包裝，平攤在平皿中，510mm厚；強(qiáng)光：將樣品除去外包裝攤平放在平皿中，置于澄明度燈下照射，用照度計(jì)檢查，使照度為20004000lx高溫：將樣品除去外包裝，分別放在40、60、80恒溫烘箱中；高濕：將樣品除去外包裝，分別置于相對(duì)濕度為75和92.5的兩種濕度環(huán)境下，溫度為室溫(大約25)。以上四種因素，實(shí)際上是取一批樣品，按七種條件：空氣、光線、三種溫度及兩種濕度。另外，每種條件都要求在1、3、5、10天取樣試驗(yàn)，這樣就要取28批樣品試驗(yàn)。同時(shí)應(yīng)有10天的數(shù)據(jù)。,(1)影響因素試驗(yàn)：,.,要求用市售樣品的包裝或模擬市售樣品包裝，放在40，相對(duì)濕