新藥藥理毒理研究問題分析.ppt

,程魯榕(僅代表個人觀點)2010.11.24,新藥申報的藥理毒理技術(shù)要求與問題分析,一、新藥研發(fā)的環(huán)境二、藥理毒理研究的基本要求三、藥理毒理研究與問題分析四、小結(jié),主要內(nèi)容,一、新藥研發(fā)的環(huán)境,新藥研發(fā)的環(huán)境近年批準的新化學分子實體藥物(newmolecularentitydrugs-NMEs),FDA,石永進中國處方藥,2010,(02),121項NME臨床研究-有效性（缺乏或太弱）-安全性（毒性反應(yīng)大）-經(jīng)濟等（市場、投資回報）有效性46安全性40經(jīng)濟7其他7,失敗原因分析,療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR占NCE中止的5086期臨床：30%期臨床：33%期臨床：30%IV期、上市后：？,失敗原因分析,我國新藥研發(fā)環(huán)境技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗儲備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高,我國加強藥品注冊審批力度2008年:受理注冊3413件與2006、2007年比：下降75%、18%仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46%批件：2006年：77612007年：758張華吉2008年國產(chǎn)藥品批準情況分析,中國新藥雜志2009,18(7),張華吉2008年國產(chǎn)藥品批準情況分析中國新藥雜志2009,18(7),二、藥理毒理研究的基本要求,涉及內(nèi)容問題環(huán)節(jié)關(guān)注要點,藥理研究-主要藥效學體外藥效學體內(nèi)藥效學作用機制-藥代動力學,涉及內(nèi)容,毒理研究一般藥理急性毒性長期毒性（毒代動力學）生殖毒性、遺傳毒性、致癌性過敏性、刺激性、溶血性試驗光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等,涉及內(nèi)容,據(jù)統(tǒng)計僅5%化合物通過初篩進入IND其中2%上市失敗原因動物毒性：11%有效性：30%人體ADR：10%藥代：39%（已明顯降低）-生物利用度-關(guān)聯(lián)靶器官-代謝產(chǎn)物,問題環(huán)節(jié),創(chuàng)新化學藥品146個(2006.1-2008.12)國產(chǎn)：85個54個會后發(fā)補（63.5%）藥學：31個(57%)藥效：24個(44%)藥代：27個(50%)非臨床或臨床安全性:38個(70%)臨床試驗方案:24個(44%)楊志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13),新藥立項需關(guān)注的問題-前期準備工作,關(guān)注要點,立項關(guān)注了解法律法規(guī)熟悉技術(shù)要求藥物背景調(diào)研新藥立項論證,立項關(guān)注-了解法律法規(guī)中華人民共和國藥品管理法2001年12月1日中華人民共和國藥品管理法實施條例2002年9月15日起施行藥品注冊管理辦法2007年10月1日,藥品注冊管理辦法,第十三條申請人應(yīng)當提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對全部資料的真實性負責。第十四條藥品注冊所報送的資料應(yīng)當完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)真實、可靠；引用未公開發(fā)表的文獻資料應(yīng)當提供資料所有者許可使用的證明文件。,藥品注冊管理辦法,第二十三條藥物研究機構(gòu)應(yīng)當具有與試驗研究項目相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度，并保證所有試驗數(shù)據(jù)和資料的真實性；所用實驗動物、試劑和原材料應(yīng)當符合國家有關(guān)規(guī)定和要求。,申報資料審查,化學藥品5、6類(1253)-184（15%）-496（40%）問題-完整性、數(shù)據(jù)真實性藥學、基本情況、管理信息生物等效性、藥理毒理避免遺漏重要研究-退出審評程序-補充資料,延長申報時限,SFDA-國食藥監(jiān)安2006587號推進實施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認證的實驗室進行。范圍：未在國內(nèi)上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。,關(guān)注動態(tài)管理規(guī)范要求,某研究所：顆粒劑改咀嚼片受理日為2005.7.6-簡單改劑型2005.6.23：國食藥監(jiān)注2005238號文：自本通知發(fā)布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的其他簡單改變劑型的申請以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請，應(yīng)當由具有相應(yīng)生產(chǎn)條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)提出”。,關(guān)注動態(tài)管理規(guī)范要求,立項關(guān)注-熟悉技術(shù)要求最新指導原則和技術(shù)要點藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導原則2010化學藥物長期毒性試驗技術(shù)指導原則2005化學藥物非臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則2005化學藥物急性毒性試驗技術(shù)指導原則2005抗HIV藥物藥效學研究技術(shù)指導原則2006化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導原則2005化學藥物一般藥理學研究技術(shù)指導原則2005化學藥物臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則2005化學藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則藥理毒理研究資料綜述2006藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導原則2007藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導原則2007藥物生殖毒性研究技術(shù)指導原則2007化學藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）2008多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）2008,立項關(guān)注-熟悉技術(shù)要求最新指導原則和技術(shù)要求中藥、天然藥物長期毒性研究技術(shù)指導原則2005中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導原則2005中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性研究技術(shù)指導原則2005中藥、天然藥物一般藥理學研究技術(shù)指導原則2005中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光變態(tài)反應(yīng)）研究技術(shù)指導原則2005中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求2007中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則2008含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則2008中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求2008,立項關(guān)注-熟悉技術(shù)要求最新指導原則和技術(shù)要求國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標準(2008-06-18)附件：1中藥工藝相關(guān)問題的處理原則2含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則3中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求4中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則5中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則,立項關(guān)注-熟悉技術(shù)要求最新指導原則和技術(shù)要求國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布化學藥品技術(shù)標準等5個藥品審評技術(shù)標準(2008-06-11)附件：1化學藥品技術(shù)標準2多組分生化藥技術(shù)標準3中藥質(zhì)量標準不明確的判定標準及處理原則4含瀕危藥材中藥品種處理原則5化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準,注意法規(guī)：不可能涵蓋所有管理問題指南：不可能涵蓋所有技術(shù)問題原則：根據(jù)具體藥物特點、要求動態(tài)跟蹤、科學設(shè)計滿足當前安全有效技術(shù)評價要求,立項關(guān)注-藥物背景調(diào)研-所研究藥物基本情況如結(jié)構(gòu)/組分，物理化學特性同類藥物結(jié)構(gòu)/組分的可能作用機制同類藥物的相關(guān)試驗數(shù)據(jù)與文獻-上市情況（安全、有效）-重要ADR：最新報道、修改說明書,立項關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA撤銷甲磺酸培高利特自2008年1月1日，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)停止生產(chǎn)、銷售和使用甲磺酸培高利特制劑。該藥品批準證明文件將被撤銷。1988年-2008年美撤出市場:增加心臟瓣膜損害的風險,立項關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA撤銷鹽酸芬氟拉明2009年1月決定停止鹽酸芬氟拉明原料藥和制劑的在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷其批準證明文件。1973年-2009年鹽酸芬氟拉明可引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴重不良反應(yīng)綜合評價：國內(nèi)外監(jiān)測和研究資料表明-用于減肥風險大于利益,立項關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA關(guān)注羅格列酮及其復方制劑2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）、文達敏（羅格列酮和二甲雙胍復方制劑）和Avaglim（羅格列酮和格列美脲復方制劑）的上市許可。其評估了目前已有的限制性措施后，無法找到其他方法降低其心血管風險，故得出其效益不再大于其風險。同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴格限制文迪雅的使用。自羅格列酮2000年上市以來，認為其與液體潴留和增加心衰風險有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風險這一結(jié)論。,立項關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA修訂拉莫三嗪片說明書2008年11月19日，發(fā)布關(guān)于修訂拉莫三嗪片說明書的通知-為控制拉莫三嗪片的使用風險，保證患者用藥安全，國家局決定對該產(chǎn)品說明書進行修訂，在說明書注意事項項下增加相關(guān)內(nèi)容：自殺風險：.,立項關(guān)注-藥物背景調(diào)研修訂多巴胺受體激動劑制劑說明書SFDA2009年1月24日發(fā)布關(guān)于修訂多巴胺受體激動劑制劑說明書的通知，修改如下：在左旋多巴（包括含有左旋多巴的復方制劑）、溴隱亭、-二氫麥角隱亭、吡貝地爾和普拉克索制劑的說明書不良反應(yīng)項下增加“國外已有患者使用多巴胺受體激動劑類藥品治療帕金森病后出現(xiàn)病理性賭博、性欲增高和性欲亢進的病例報告，尤其在高劑量時，在降低治療劑量或停藥后一般可逆轉(zhuǎn)?！?立項關(guān)注-立項論證新藥研究是一項系統(tǒng)工程-試驗方案設(shè)計的關(guān)聯(lián)與其他學科密切相關(guān)-臨床目標-疾病特點-用藥人群-用藥周期-用藥順應(yīng)性,新藥研發(fā)失敗原因分析2007年10月，將吸入性胰島素類產(chǎn)品Exubera撤市-順應(yīng)性:肺功能測試-肺癌風險-市場引發(fā)的后續(xù)研發(fā)思考新的吸入性胰島素產(chǎn)品Afrezza(不需測試，不增加肺癌風險)能否獲得FDA批準?是否優(yōu)于Exubera?,關(guān)注-新藥立項論證臨床病例選擇的難易程度疾病周期與藥物特點關(guān)系制定評價指標的難易程度新藥臨床研究的風險環(huán)節(jié),立題依據(jù)：A藥胃腸道不良反應(yīng)(發(fā)生率?)B藥減少胃腸道不良反應(yīng)問題：B藥說明書：無胃腸道保護作用B藥新適應(yīng)證申報:胃腸道保護作用？評估復方研究最好在單方確定其藥效后再申報二次申報:補充資料的說服力?,例,確定臨床目標（在篩選基礎(chǔ)上）適應(yīng)證正確的疾病名稱治療、預防、輔助治療發(fā)病特點：短期、自限性、反復發(fā)作常規(guī)治療：手術(shù)、藥物、聯(lián)合觀察指標：終點指標/替代指標使用人群：正常、病人、兒童、孕婦,立項關(guān)注-新藥立項論證了解當前疾病治療方案-疾病常規(guī)療法：手術(shù)治療、局部治療、全身治療目前常規(guī)治療方案：如抗HIV、TB聯(lián)合用藥？-抗微生物藥物:耐藥菌問題疾病特點:短/長期、反復發(fā)作、季節(jié)性特點等疾病分類-腦中風的分類、分期、分型中醫(yī)證候的界定等與評價相關(guān)的臨床關(guān)鍵指標終點指標、中期指標終點指標：組織學、病毒學、生物化學等死亡、生命周期,創(chuàng)新藥慢性丙型病毒性肝炎目前推薦:干擾素+利巴韋林治療612個月資料:無本品與丙肝標準治療聯(lián)合用藥試驗無聯(lián)合用藥的耐受性試驗無藥代相互作用的試驗,例,XXX栓（A藥殺精子+B消毒防腐劑）預治艾滋?。珀幍纼?nèi)精子和艾滋病病毒）藥效體內(nèi)試驗-抗艾滋病毒？目前治則：-預防原則：避孕套-治療：口服抗病毒藥等A藥對陰道上皮細胞有損傷B藥對陰道正常菌群有非特異性殺滅作用，WHO證明該損傷可增加HIV的感染及發(fā)病，有害無益結(jié)論：與目前提倡的預、治原則相悖社會問題：對艾滋病預防的擔憂？,例,確定臨床目標（在篩選基礎(chǔ)上）確定用藥人群不同人群：成人、兒童、孕婦、老人了解病理/生理特點確定動物選擇范圍和指標年齡段：老年用藥（老齡動物）孕婦用藥（懷孕動物）兒童用藥（幼年動物？）性別：女性/男性用藥（單一性別動物）,功能主治：活血行滯，理氣止痛。用于氣滯血瘀型原發(fā)性痛經(jīng)動物：雄性動物急毒：制劑給藥，未達最大給藥量長毒：多項指標異常，且呈量效關(guān)系結(jié)論：補做提取物急毒試驗補做雌性犬長毒？,例,適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥無單一動物能重復所有人類骨質(zhì)疏松癥的特點通常要求2種動物模型-去卵巢大鼠模型-非嚙齒動物模型（即較大具骨骼重建的種屬）有證據(jù)表明狗可能不是好的模型指標：骨吸收及形成的生化指標骨結(jié)構(gòu)的組織形態(tài)分析骨密度測量和骨強度的生物力學測試對2種長骨（股骨和脛骨）及腰椎體進行組織形態(tài)學、密度和生物力學分析,例,三、藥理毒理研究與問題分析,藥理毒理研究主要內(nèi)容的問題分析,關(guān)注藥理毒理研究重要環(huán)節(jié)能否進入臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)臨床前研究預測臨床的可能性-提高體外與體內(nèi)試驗的相關(guān)性-提高動物與人體試驗的相關(guān)性通過動物試驗，盡可能降低臨床試驗風險降低藥物開發(fā)在臨床期間的淘汰率,IV期,612年,動物安全性研究,創(chuàng)新藥研發(fā)不同階段研究重點,作用機制研究,動物有效性/藥代研究,動物毒性：11%有效性：30%藥代：39%,失敗原因,藥理毒理研究內(nèi)容16、藥理毒理研究資料綜述。17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。19、急性毒性試驗資料及文獻資料。20、長期毒性試驗資料及文獻資料。21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。23、致突變試驗資料及文獻資料。24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。25、致癌試驗資料及文獻資料。26、依賴性試驗資料及文獻資料。27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。,化藥,藥理毒理研究內(nèi)容19、藥理毒理研究資料綜述。20、主要藥效學試驗資料及文獻資料。21、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。22、急性毒性試驗資料及文獻資料。23、長期毒性/依賴性試驗資料及文獻資料。24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。25、遺傳毒性試驗資料及文獻資料。26、生殖毒性試驗資料及文獻資料。27、致癌試驗資料及文獻資料。28、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。,中藥,藥理,毒理,藥動,如何降低新藥研發(fā)問題？,將才、人才、知識、經(jīng)驗,有效立題成立安全立題成立可控立題成立,建立系統(tǒng)研究的概念,系統(tǒng)工程,科學評價,規(guī)避失敗,常見藥理毒理研究問題有效性不支持-針對擬定的臨床適應(yīng)證安全性不保證-針對擬定的臨床適應(yīng)證、用藥人群、周期總體評價無優(yōu)勢-針對已上市的同類品種,問題規(guī)避的重要環(huán)節(jié),藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題-確定臨床適應(yīng)證,-確定臨床適應(yīng)證新藥研發(fā)最先起步的立項基礎(chǔ)為藥學/臨床研究提供生物學支持為開展其他研究提供基本參考依據(jù)決定進入臨床研究的重要條件之一,主要藥效學研究,作用機制的研究,適應(yīng)證目標定位不明確撒大網(wǎng)碰大運,規(guī)避,研發(fā)目標定位不確定-影響研發(fā)整體系統(tǒng)安排-增加研究和投資的風險,后果,適應(yīng)證：原發(fā)性白細胞減少癥營養(yǎng)不良性貧血原發(fā)性和單純性血小板減少慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病II型、膠原系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細胞及血小板減少的患者。,例,適應(yīng)證：治療動脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動和消化腺分泌，促進消化，增強人體免疫力，改善營養(yǎng)，增強體質(zhì)，防止過度疲勞，對全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機能亢進和妊娠期等。,例,功能主治女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多結(jié)論適應(yīng)證:不支持-臨床定位過于寬泛且不明確-因定位過寬，藥效缺乏針對性,例,確定臨床目標不宜寬多準確定位先宜后難分期申報,建議,藥效設(shè)計脫離常規(guī)臨床方案治療預防聯(lián)合輔助,規(guī)避,了解最新進展適應(yīng)證-腫瘤治則(全身/局部)-抗艾滋病-抗結(jié)核病,聯(lián)合治療,輔助治療目標明確抗腫瘤輔助治療-放療：哪類放射？-化療：哪類化藥？,癥狀？指標？,適應(yīng)證：擬針對放、化療引起的心臟損傷問題：化療方案不明確藥效學：,未提供化療模型,例,復方XXXX凝膠A藥+B藥動力學:A、B藥動力學不一致A藥:治療尖銳濕疣B藥:局部麻醉藥降低A局部刺激和疼痛臨床順應(yīng)性、必要性？臨床治則，根據(jù)藥代，應(yīng)用B藥止痛再涂A藥-固定組方優(yōu)于兩藥序貫療法？資料不完整：局部應(yīng)用A藥后疼痛發(fā)生的開始時間、持續(xù)時間；B藥局部止痛起效時間、持續(xù)時間？兩單方相互影響、配比選擇？完整和破損皮膚的藥代？立題的合理性？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題-確定臨床給藥途徑/劑型,給藥途徑/劑型與臨床疾病關(guān)系適用性順應(yīng)性,規(guī)避,XXX噴霧劑適應(yīng)證：陰道炎臨床疾病部位給藥的特點？給藥劑型的適用性？臨床使用的順應(yīng)性？,2007.6,例,XXX貼劑適應(yīng)證：治療心絞痛臨床疾病的發(fā)病特點？藥物療效的強度和起效時間？臨床疾病與劑型的適應(yīng)性？,例,XXX注射液適應(yīng)證：治療風濕性關(guān)節(jié)炎臨床順應(yīng)性差臨床有更安全的同類藥,例,劑型選擇與臨床適應(yīng)證臨床疾病特點、順應(yīng)性-用藥人群-用藥周期-用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑慢性?。鹤⑸鋭┣坏溃簢婌F劑成人：栓劑兒童：膠囊劑,盲目申報新藥盲目鋪開試驗項目試驗之間的關(guān)聯(lián)性-研究的先后關(guān)聯(lián)-數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián)-評價的依存關(guān)聯(lián),規(guī)避,創(chuàng)新藥（1.1）新型分子結(jié)構(gòu)：以超分子化合物及其化學理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同其結(jié)構(gòu)特征未確認-有效控制質(zhì)量指標？-安全、有效研究與評價？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題-確定動物試驗方案,創(chuàng)新藥-試驗方案設(shè)計問題：適應(yīng)證定位：幾種？藥效確認：模型？適用人群：兒童/成人？,試驗模型與臨床不相關(guān)針對臨床適應(yīng)證模型,規(guī)避,適應(yīng)證：治療過敏性鼻炎提供的試驗：-鎮(zhèn)痛-抗菌-抗病毒試驗-抗過敏試驗？抗炎試驗？,例,適應(yīng)證：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥效學試驗：預防給藥維A酸/糖皮質(zhì)激素模型補充：去卵巢大鼠模型高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松模型結(jié)論：去卵模型動物治療性試驗周期較長-完成藥效試驗后再重新申報,例,XXX適應(yīng)證：治療肝癌藥效：動物抗腫瘤作用無法評價-缺乏關(guān)鍵性的模型裸鼠移植瘤試驗結(jié)論：提供的資料不具備進行臨床研究的條件,例,動物模型原則：盡量選擇公認的、與人類相關(guān)的病理模型根據(jù)疾病、用藥人群考慮以下因素-動物與人之間的受體差異-動物與人之間的PK差異-動物與人類疾病病生理特點的異同,劑量設(shè)計不考慮其他試驗最低起效劑量最佳有效劑量,規(guī)避,XXX注射液適應(yīng)證:抗腫瘤安全窗窄:有效劑量接近中毒劑量評價角度-最佳有效劑量不等于最適宜劑量-最低起效劑量？,例,適應(yīng)證：類風濕性關(guān)節(jié)炎藥效劑量：5、10、20mg/kg（P0.01）毒性高劑量：-80mg/kg：ALT、AST升高（P0.01）肝組織病理異常-40mg/kg：ALT、AST升高（P模型組遠期效果：缺乏藥效試驗立題依據(jù)是否成立？適應(yīng)癥特征：急癥及其治則作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題-確定動物試驗結(jié)果與目標關(guān)聯(lián)性,試驗結(jié)果不支持臨床適應(yīng)證試驗項目試驗結(jié)論,規(guī)避,適應(yīng)證：治療肝癌藥效學：移植性S180肉瘤模型：40%裸鼠肝癌移植瘤模型：30%生命延長率：28%定位：肝癌治療？輔助治療？指標改善？,例,適應(yīng)證：治療皮膚損傷解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合結(jié)論：不足以證明其目標設(shè)定1)抑菌作用2)對毛細血管的通透性;3)抗?jié)B出作用;4)創(chuàng)面組織含水量測定,例,適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松動物試驗：預防給藥治療的有效性？-預防：使用卵巢切除動物模型的預防試驗研究中，應(yīng)該在卵巢切除后立即開始治療。-治療：開始治療前應(yīng)證明卵巢切除后已存在明顯的骨質(zhì)疏松結(jié)論：由于試驗周期較長-重新申報,例,適應(yīng)證：治療乙型肝炎病毒體內(nèi)外試驗：直接抗病毒作用弱無作用機制研究文獻報道不支持根據(jù)其他同類成分提