第19章 免疫缺陷病

1、.,Chapter 19 免疫缺陷?。╥mmunodeficiency disease，IDD）,IDD：免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、增殖和代謝異常并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。,.,.,發(fā)病原因： 原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodeficiency disease, PIDD） 獲得性免疫缺陷?。╝cquired immunodeficiency disease, AIDD） 所累及的免疫成分： 體液免疫缺陷、細(xì)胞免疫缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷和補(bǔ)體缺陷。,Category：,.,Clinical character,1、感染 2、腫

2、瘤 3、易伴發(fā)自身免疫?。篠LE、RA多見 4、遺傳傾向,.,Section1 Primary Immunodeficiency Disease (PIDD),PIDD是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異常或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。 分類： 特異性免疫缺陷（B、T和聯(lián)合免疫缺陷） 非特異性免疫缺陷（補(bǔ)體和吞噬細(xì)胞缺陷）,.,.,.,.,一、 Primary B cell immunodeficiency disease,定義：B細(xì)胞先天性發(fā)育不全或B細(xì)胞對T細(xì)胞傳遞的信號反應(yīng)缺陷而導(dǎo)致抗體產(chǎn)生減少的一類疾病。 特征表現(xiàn)：體內(nèi)Ig水平降低或缺失；外周血B細(xì)胞減少或缺失， T細(xì)胞正常

3、； 臨床表現(xiàn)：反復(fù)化膿性細(xì)菌感染，對某些病毒易感性增加。,.,.,常見疾病： （一）X性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（XLA/Bruton ?。?發(fā)生機(jī)制：患兒B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子酪氨酸激酶 （BTK）缺陷，B細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞階段，導(dǎo)致成熟B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失。 臨床癥狀：患兒6-9個月時出現(xiàn)反復(fù)化膿性細(xì)菌感染。,.,性聯(lián)無免疫球蛋白血癥（XLA） Bruton 病,.,（二）選擇性IgA缺陷,.,（三）X-性連鎖高IgM綜合征,發(fā)生機(jī)制：CD40L基因突變，致B細(xì)胞不能增殖和類別轉(zhuǎn)變。 IgM增高。 臨床癥狀：患兒易反復(fù)感染。,.,.,二、 Primary T cell immunodeficie

4、ncy disease,定義：涉及T細(xì)胞發(fā)育、分化和功能障礙的遺傳性缺陷病。 特征：間接導(dǎo)致單核-巨噬細(xì)胞，B細(xì)胞功能障礙。,.,常見疾病：,（一）DiGeorge綜合征 發(fā)病機(jī)制：先天胸腺發(fā)育不全，T細(xì)胞數(shù)目下降，B細(xì)胞正常。 臨床表現(xiàn)：反復(fù)感染病毒、真菌、原蟲及細(xì)胞內(nèi)寄生菌。 （二）T細(xì)胞活化和功能缺陷 T細(xì)胞膜分子表達(dá)異常或缺失。導(dǎo)致T細(xì)胞不能增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞。,., CD3-鏈缺陷； CD3-鏈缺陷; ZAP-70。,T細(xì)胞活化過程中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),.,三、 Primary combined immunodeficiency disease,定義：T、B均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細(xì)胞間相互作用

5、的疾病。 （一）Severe immunodeficiency disease 1.X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔-SCID） 發(fā)病機(jī)制：IL-2R鏈基因突變，導(dǎo)致T B細(xì)胞發(fā)育分化成熟障礙。 2.常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病 (1)腺苷脫氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起 (2)MHC類分子缺陷引起,.,.,.,A child with severe combined immunodeficiency showing skin lesions due to infection with vaccinia gangrenosum resulting from smallpox immun

6、ization. Lesions were widespread over the whole body.,., X-linked SCID, XSCID,., Autosomal recessive heredity SCID,.,Mutation of TAP gene,Endogenous Ag cant be transported on endoplasmic reticulum,MHC-II derangements (Bare lymphocyte syndrome, BLS),Gene derangement in C II TA, RFX5, or RFXAP,Chronic

7、 viral infection in respiratory tract,DTH, little Ab to TD-Ag, susceptibility to virus,MHC-I derangements,other combined immunodeficiency diseases,.,ADA或PNP缺失導(dǎo)致dATP或dGTP在細(xì)胞內(nèi)積蓄，對早期T、B細(xì)胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于pro-T/pro-B階段，引起SCID.,.,四、Complement system deficiency 發(fā)病機(jī)制：補(bǔ)體固有成分、調(diào)節(jié)因子、補(bǔ)體受體缺陷導(dǎo)致疾?。ㄟz傳性血管神經(jīng)性水腫、陣發(fā)性夜間血紅蛋白

8、尿）,.,Hereditary angioedema,C1-INH deficiency,.,Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,.,五、Phagocytes deficiency,發(fā)病機(jī)制：吞噬細(xì)胞減少或功能異常 中性粒細(xì)胞減少 吞噬細(xì)胞功能缺陷: 慢性肉芽腫病: 缺乏殺滅吞入微生物NADPH氧化酶微生物持續(xù)存在于吞噬細(xì)胞內(nèi)又不能被清除, 刺激CD4+T細(xì)胞，形成肉芽腫。,.,慢性肉芽腫?。–GD）,.,.,Section2 Acquired Immunodeficiency Disease （AIDD）,后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的免

9、疫缺陷性疾病。,.,一、誘發(fā)因素：營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、醫(yī)源性免疫缺陷；感染等 二、Acquired immune deficiency syndrome, AIDS HIV的流行情況 1981年美國首例，流行最嚴(yán)重者：非洲撒哈拉南部地區(qū) 全世界每天大約有 16,000名新的HIV 感染者，每年新增人數(shù)達(dá)500萬。其中90% 以上出現(xiàn)在發(fā)展中國家，在成人感染者中, 40% 是女性 ，15% 是年齡在15-25 歲. 我國1985年發(fā)現(xiàn)第一例，截止2007年底，感染人數(shù)約70萬。,.,AIDS臨床特點： 1、機(jī)會感染 2、惡性腫瘤 3、神經(jīng)系統(tǒng)疾病 傳染源：HIV無癥狀攜帶者和AIDS患者，通過接

10、觸HIV污染的體液而感染。 傳播方式：性接觸、血液傳播（輸血、血制品、靜脈毒癮者）、母嬰垂直傳播,.,（一）HIV的分子生物學(xué)特征,HIV為有包膜的逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV-I和HIV-2兩型,三個結(jié)構(gòu)基因 開放閱讀框架編碼的小分子蛋白可刺激AIDS病人產(chǎn)生抗體,.,.,（二）AIDS的發(fā)病機(jī)制,HIV的包膜糖蛋白的gp120可與CD4細(xì)胞（主T細(xì)胞，單核-巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）的CD4分子高親和性結(jié)合。 主要導(dǎo)致CD4 +T細(xì)胞數(shù)量的減少和功能缺陷，引起以細(xì)胞免疫為主的免疫功能嚴(yán)重障礙。,.,1、HIV侵入免疫細(xì)胞的機(jī)制,.,.,2、HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制,（1） CD4+T細(xì)胞

11、HIV感染導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞減少、功能改變： A）HIV直接殺傷靶細(xì)胞 1）引起細(xì)胞膜損傷 2）抑制細(xì)胞膜磷脂合成 3）感染CD4+T細(xì)胞表達(dá)gp120與未感染CD4分子結(jié)合，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞融合加速死亡。 4）病毒增殖時產(chǎn)生物質(zhì)干擾靶細(xì)胞代謝。 5） HIV感染骨髓CD34 +前體細(xì)胞。,.,B）HIV間接殺傷靶細(xì)胞 1） HIV誘生靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性細(xì)胞因子，抑制正常細(xì)胞生長因子的作用。 2） HIV誘生CTL或抗體，殺傷表面表達(dá)病毒抗原的CD4+T細(xì)胞. 3) HIV編碼的超抗原引起某些TCR的T細(xì)胞死亡。,.,C）HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 1）gp120與CD4交聯(lián)，引起胞內(nèi)Ca2+升高細(xì)

12、胞凋亡。 2） gp120與CD4交聯(lián)，促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)Fas分子，細(xì)胞凋亡。 3） HIV附屬基因編碼的tat增強(qiáng)Fas/ FasL敏感性。,.,（2）B細(xì)胞 gp41誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞激活，高免疫球蛋白血癥，產(chǎn)生多種自身抗體 （3）巨噬細(xì)胞：CD4+，HIV感染巨噬細(xì)胞后在胞內(nèi)復(fù)制，但不殺死細(xì)胞。成為HIV的重要的庇護(hù)所，并將病毒播散到其他組織 （4）樹突狀細(xì)胞：HIV感染的靶細(xì)胞和病毒的庇護(hù)所。,.,3、HIV逃逸免疫攻擊的機(jī)制,（1）表位序列變異與免疫逃逸 （2）DC與免疫逃逸：DC-SIGN-gp120 （3）潛伏感染與免疫逃逸,.,（三）HIV誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答,1.體液免疫應(yīng)答 中和抗體、抗p24抗體、抗gp120、gp41抗體 2.細(xì)胞免疫應(yīng)答（主要） （1）CD8+T細(xì)胞 （2）CD4+T細(xì)胞,.,（四）臨床分期及免疫學(xué)特征,（1）HIV感染急性期 （2）潛伏期 （3）癥狀期 （4）典型AIDS發(fā)病期,.,（五）免疫學(xué)診斷,1、HIV抗