線粒體腦肌病(MELAS綜合癥);

1、線粒體腦肌?。╩elas綜合癥）,梅河口市新華醫(yī)院,一 定 義,線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy) 是指由線粒體基因或細(xì)胞核基因發(fā)生缺失或點(diǎn)突變導(dǎo)致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常,引起細(xì)胞呼吸鏈及能量代謝障礙,主要累及腦和橫紋肌的一類疾病,60年代,luft等于1962年首次報(bào)道了線粒體肌病 由線粒體氧化磷酸化偶聯(lián)障礙引起的肌病和非甲狀腺功能亢進(jìn)性高代謝狀態(tài) 隨后,en-gel在光鏡下觀察不整邊紅纖維(srrf) 1977年,shapria首次提出了線粒體腦肌病的診斷 80年代,wallace在leber遺傳性視神經(jīng)病中證實(shí)了線粒體dna(mitochond

2、rialdnamtd-na)的點(diǎn)突變 holt在線粒體腦肌病中證實(shí)有mtdna的減失從而使人們對線粒體病有了嶄新的認(rèn)識。,發(fā)展歷程,二 線粒體,線粒體是普遍存在于生物體細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行生物氧化,從而產(chǎn)生能量的細(xì)胞器,它通過呼吸鏈酶系統(tǒng)、氧化磷酸化酶系統(tǒng)、三羧酸循環(huán)酶系統(tǒng),以脂肪酸、丙酮酸為底物,經(jīng)呼吸鏈傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生atp,從而構(gòu)成人體能量的主要來源,線粒體的形態(tài),一般呈粒狀或桿狀 ，也可呈環(huán)形，啞鈴形、線狀、分杈狀或其它形狀。 主要化學(xué)成分是蛋白質(zhì)和脂類，其中蛋白質(zhì)占線粒體干重的65-70%，脂類占25-30%。,線粒體由內(nèi)外兩層膜封閉，包括外膜、內(nèi)膜、膜間隙和基質(zhì)四個(gè)功能區(qū)隔。,線粒體的功能,產(chǎn)生

3、能量 線粒體是細(xì)胞的動(dòng)力工廠，三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化均在線粒體內(nèi)進(jìn)行 生成自由基 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,線粒體dna-mtdna,線粒體病的臨床特征是由mtdna的遺傳特性決定的 每一個(gè)細(xì)胞有幾百甚至幾千個(gè)線粒體,而每一個(gè)線粒體平均有5個(gè)mtdna 分子 mtdna是獨(dú)立于細(xì)胞核染色體之外的又一個(gè)基因組,與的主要不同之處包括以下四個(gè)方面,非孟德爾的母系遺傳：為母系遺傳，發(fā)生在生殖細(xì)胞系中的突變能通過女兒傳遞給子代，引起母系家族性疾病，而在發(fā)育過程中體細(xì)胞發(fā)生的突變則會(huì)引起散發(fā)性疾病和與年齡相關(guān)的氧化磷酸化 （）活性降低,異質(zhì)性與閾值效應(yīng)：線粒體幾乎存在于人體的所有細(xì)胞中，且每個(gè)細(xì)胞中含有成百上千個(gè)線粒

4、體，有害的突變基因常常僅影響部分，這就使細(xì)胞、組織中同時(shí)存在野生型和突變型，這種野生型和突變型同時(shí)存在的現(xiàn)象稱為異質(zhì)性。當(dāng)突變數(shù)目達(dá)到某一數(shù)量時(shí)，可引起某組織或器官的功能異常而出現(xiàn)臨床癥狀，這就是閾值效應(yīng)。閾值的高低與該組織器官對線粒體產(chǎn)生的的依賴程度而定。對有氧代謝依賴程度高的組織其突變的病理閾值低于依賴于無氧糖代謝的組織,半自主復(fù)制與協(xié)同作用：雖有自我復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和編碼功能，但該過程還需要數(shù)十種編碼的酶參加，如聚合酶、聚合酶與蛋白質(zhì)合成酶等，因此基因的表達(dá)同時(shí)也受的制約，兩者具有協(xié)同作用。 線粒體編碼基因排列緊湊、無間隔區(qū)且部分區(qū)域存在重疊，因此，任何突變都會(huì)累及到基因組中的重要功能區(qū)域。同

5、時(shí)，缺乏有效的修復(fù)系統(tǒng)及組蛋白的保護(hù)，加之位于線粒體的內(nèi)膜，很容易受自由基侵害而發(fā)生突變，因此其突變頻率約為的倍，此外對突變的固定也比快倍，而且體細(xì)胞新生突變會(huì)隨著年齡的上升而逐漸積累。,ndna改變引起的線粒體功能障礙,呈孟德爾遺傳 編碼線粒體蛋白的基因缺陷 線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷 基因組間交流的缺損 大多由ndna突變造成的線粒體?。ò╨eigh綜合征、mngie、mds）都是常染色體隱性的，意味著這類線粒體病的發(fā)生需要父母雙方提供的基因拷貝都含有相同的點(diǎn)突變。,上述mtdna的遺傳和突變特征決定了線粒體病的臨床表現(xiàn)具有以下特點(diǎn): 多呈母性遺傳特征,但核基因突變導(dǎo)致的線粒體病可呈常染色體

6、顯性或常染色體隱性遺傳; 兒童好發(fā),多伴有體格和智能發(fā)育遲滯; 腦和骨骼肌等對能量依賴程度較高的器官容易同時(shí)受累; 可合并神經(jīng)肌肉以外的其他系統(tǒng)的癥狀和體征; 進(jìn)行性的病程,但某些癥狀可有不同程度的緩解甚至完全消失,與此同時(shí)又有其他新的癥狀出現(xiàn);同一癥狀和體征也可有多次緩解、復(fù)發(fā); 線粒體病也可以表現(xiàn)為單一器官受累,如耳蝸神經(jīng)、視神經(jīng)、脂肪組織、骨骼肌或心肌。,線粒體疾病主要分為兩大類：遺傳性和獲得性疾病，前者病因包括核dna損害、線粒體dna損害和基因組間的通訊障礙，后者主要由毒素、藥物和衰老引起。目前的主要研究集中于線粒體dna突變與線粒體疾病臨床表型的相互關(guān)系上。,三 線粒體腦肌病,許多

7、人類疾病的發(fā)生與線粒體功能缺陷相關(guān)，如線粒體肌病和腦肌病、線粒體眼病，老年性癡呆、帕金森病、型糖尿病、心肌病及衰老等，有人統(tǒng)稱為線粒體疾病。,線粒體結(jié)構(gòu)、功能異?？梢詫?dǎo)致多系統(tǒng)損害,其中以腦和肌肉受累最為多見,1. 神經(jīng)系統(tǒng)：驚厥、痙攣、發(fā)育遲緩、聽力障礙、癡呆、40歲之前的中風(fēng)癥狀、視覺系統(tǒng)損害、平衡功能障礙以及周神經(jīng)病變等。 2. 眼：眼瞼下垂（上瞼下垂）、眼球運(yùn)動(dòng)動(dòng)障礙（眼外肌麻痹）、失明（視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)萎縮）、白內(nèi)障。 3. 心臟：原發(fā)性心肌病（心肌衰弱）、傳導(dǎo)阻滯。,多系統(tǒng)損害,4. 肝：肝功能衰竭（僅在mtdna缺失綜合征患兒中常見）。 5. 腎：范可尼綜合征（尿基本代謝產(chǎn)物喪失

8、）、肌紅蛋白尿。 6. 骨骼?。杭o力、運(yùn)動(dòng)不能、抽筋 7. 消化道：反酸、嘔吐、慢性腹瀉、腸梗阻。 8. 胰腺：糖尿病。 9.耳：神經(jīng)性耳聾（mtdna 的突變有可能導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞、血管紋聽神經(jīng)元的線粒體功能障礙而影響聽覺功能 ）,多系統(tǒng)損害, kearns-sayre綜合征（kss） leigh綜合征 線粒體dna缺失綜合征（mitochondrial dna depletion syndrome，mds） 線粒體腦肌病、乳酸中毒以及卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes，

9、melas） 肌陣攣性癲癇發(fā)作伴破碎紅纖維（myoclonus epilepsy with ragged red fibers，merrf）,臨床分型, 線粒體神經(jīng)消化道腦肌病（mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy，mngie） 神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)及色素性視網(wǎng)膜炎（neuropathy, ataxia and retinitis pigmentosa，narp） pearson綜合征 進(jìn)行性眼外肌麻痹（progressive external ophthalmoplegia，peo）,臨床分型,三種最常見類型,線粒體腦肌病伴乳

10、酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（melas） kearns-sayre綜合癥（kss） 肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(mer-rf),線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（melas）線粒體腦肌病,melas臨床特點(diǎn)：,母系遺傳 1040歲發(fā)病，10歲前發(fā)育正常。 首發(fā)癥狀為運(yùn)動(dòng)不耐受、卒中樣發(fā)作、偏輕癱、失語、皮層盲或聾。并有肢體無力、抽搐或陣發(fā)性頭痛、智能低下癡呆及乳酸血癥,melas影像學(xué),ct可見30%70%蒼白球鈣化 mri皮層有層狀異常信號的特征所見。,病灶影像特點(diǎn),病灶影像特點(diǎn)與腦梗死類似,也可呈多發(fā)性、對稱性、遷移性腦梗死樣病變。 病灶局部血腦屏障完整 血管異?？赡芘c腦動(dòng)脈血管

11、平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體功能異常有關(guān),血管狹窄亦可導(dǎo)致腦缺血。,病變代謝情況,發(fā)作期顯示病灶區(qū)葡萄糖代謝明顯升高,說明患側(cè)腦血流量和代謝增加。 腦灌注掃描檢查,顯示患者在卒中樣發(fā)作期間,局部腦血流量增加 隨訪觀察無腦灌注缺血區(qū),病變代謝情況,波譜觀察病變的2和高信號區(qū) 乙酰天門冬氨酸/肌酸(/)比值降低 乳酸/肌酸(/)比值升高 臨床癥狀被控制后,其/比值仍持續(xù)增加,腦實(shí)質(zhì)乳酸呈彌漫升高。其根源在于線粒體機(jī)能障礙導(dǎo)致呼吸鏈缺陷,病灶區(qū)低代謝和繼發(fā)性低灌注,使乳酸水平持續(xù)增加 受累細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸產(chǎn)物和(或)許多異常線粒體經(jīng)無氧糖酵解,造成乳酸清除率緩慢。,melas基因,已發(fā)現(xiàn)4種點(diǎn)突變與大多數(shù)

12、melas病例有關(guān)，其中3種分別在第3243、3250和3271位核苷酸，影響編碼mtrna基因 另一種突變涉及呼吸鏈復(fù)合體第4亞單位的編碼區(qū)域，亦有涉及復(fù)合體、多個(gè)呼吸鏈酶的聯(lián)合缺陷,melas的cns病理學(xué),以出現(xiàn)灶狀壞死性病變?yōu)樘卣?多表現(xiàn)為腦組織內(nèi)的多發(fā)性軟化灶,腦軟化灶可以單個(gè)、孤立存在,也可以互相融合。軟化灶的大小不等,并可以形成囊腔 病變主要累及雙側(cè)大腦半球皮層,以額葉、頂葉、顳葉、枕葉為主,并多位于腦回的頂部,而腦溝的深部很少見到軟化灶 大腦皮層下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、小腦及腦干的病變輕微或缺如,melas的cns病理學(xué),病變區(qū)域內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性退變,并逐漸減少、脫失 病變周圍有

13、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,并且可以見到小血管異常增多,增生的血管管腔大小不等,厚薄不均 造成這種血管改變的原因,既有原發(fā)性線粒體血管病的因素,也可以有繼發(fā)性皮層病理改變的因素,但并非是動(dòng)脈梗塞所致。 melas臨床表現(xiàn)中的卒中樣發(fā)作,可能就是由于這些遠(yuǎn)端的異常血管網(wǎng)的局部滲出出血或循環(huán)障礙所導(dǎo)致的。與動(dòng)脈源性所致的梗塞不同,melas的病變范圍并不按動(dòng)脈供血區(qū)分布,影像學(xué)表現(xiàn)為皮層及皮層下的多發(fā)病灶,melas的cns病理學(xué),鐵質(zhì)沉積,以基底節(jié),尤其是蒼白球易發(fā)生此改變,其次為丘腦、齒狀核和間腦。因此,melas的ct及mri除了“梗塞樣”病灶外,常見有基底節(jié)的鈣化。 melas可以出現(xiàn)腦組織的海綿狀

14、改變,并多累及大腦皮層及脊髓后索和側(cè)索。 曾報(bào)道過累及大腦白質(zhì)、視神經(jīng)和橋腦的海綿狀腦改變。但melas中,大腦白質(zhì)和脊髓很少發(fā)生脫髓鞘性病變。,kearns-sayre綜合癥（kss）,kss臨床特點(diǎn),多在20歲前發(fā)病 視網(wǎng)膜色素變性 心臟傳導(dǎo)阻滯 眼外肌麻痹 其他發(fā)病癥狀可有頭痛發(fā)作、肢體無力、矮小、智能低下,少數(shù)有內(nèi)分泌功能低下、甲狀旁腺功能低。肌活檢少數(shù)病人可見rrf和異常線粒體,ct和mri有的可見基底節(jié)鈣化和白質(zhì)病變。,完全型 kss：眼外肌癱瘓，視網(wǎng)膜色素變性，心臟傳導(dǎo)阻滯三聯(lián)征 不全型 kss：眼外肌癱瘓或伴有其他一項(xiàng)。,kss影像,ct:蒼白球鈣化 mri:皮層和白質(zhì)異常信號

15、。,kss基因,基因檢測特點(diǎn)為mtdna缺失或大量重排。,kss的cns組織病理學(xué)改變（1）,海綿狀腦病 神經(jīng)元退行性變 星形細(xì)胞增生,kss的cns組織病理學(xué)改變（2）,海綿狀腦病 按發(fā)生頻率的多少排序依次為:腦干被蓋、小腦和大腦白質(zhì)、頸段脊髓、基底節(jié)和間腦。發(fā)生于白質(zhì)的海綿狀改變,通常為彌漫性病變,kss的cns組織病理學(xué)改變（3）,神經(jīng)元退行性變：其發(fā)生頻率僅次于海綿狀腦病 病變部位以腦干和小腦為主,部分病例有丘腦和基底節(jié)的神經(jīng)元退行性變。 腦干最易發(fā)生神經(jīng)元退行性變的部位是黑質(zhì)、紅核、前庭神經(jīng)核及動(dòng)眼神經(jīng)核 小腦的病變常表現(xiàn)為蒲肯野氏細(xì)胞的脫失,很少發(fā)生齒狀核細(xì)胞數(shù)目減少或分子層萎縮。

16、,kss的cns組織病理學(xué)改變（4）,星形細(xì)胞增生：常在上述的病變區(qū)域內(nèi)有星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,而較少出現(xiàn)脫髓鞘性病變。即使出現(xiàn)脫髓鞘改變,也常與海綿狀腦病的嚴(yán)重程度有關(guān),并多分布在大腦和小腦的白質(zhì),以及脊髓后索。 鐵質(zhì)沉著：有報(bào)道了蒼白球及黑質(zhì)中的鐵質(zhì)沉著,丘腦也可以發(fā)生這種改變,通常的表現(xiàn)是在毛細(xì)血管周和動(dòng)脈壁周有顆粒狀的鈣鐵物質(zhì)沉積。 很少發(fā)生灶狀壞死的改變。,肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維綜合癥 (mer-rf),mer-rf臨床特點(diǎn),肌陣攣癲癇發(fā)作 小腦共濟(jì)失調(diào) 乳酸血癥 rrf 少數(shù)有智能低下、癡呆,有神經(jīng)聾、矮小、弓形足等畸形。 腦電圖顯示為棘慢波綜合,肌活檢見rrf、異常線粒體和包涵體。,

17、mer-rf影像學(xué),ct和mri可見小腦萎縮和大腦白質(zhì)病變。,mer-rf基因,基因檢測可見8344或8356核苷酸點(diǎn)突變。 8090%merrf患者mtdna的trna基因的第8344位存在ag突變，小部分患者在同一基因的8 356位存在tc突變。 主要影響線粒體呼吸鏈的酶復(fù)合物和，該突變使蛋白質(zhì)合成受阻。,merrf的cns組織病理學(xué)改變（1）,神經(jīng)元進(jìn)行性退變 星形膠質(zhì)細(xì)胞增生 有髓神經(jīng)纖維束的變性。,merrf的cns組織病理學(xué)改變（2）,神經(jīng)元進(jìn)行性退變： 小腦:齒狀核的神經(jīng)元退行性變,神經(jīng)元減少、脫失,蒲肯野氏細(xì)胞只有少量輕度的脫失,顆粒細(xì)胞層很少發(fā)生神經(jīng)元的脫失 腦干:橄欖核下方

18、是發(fā)生神經(jīng)元退行性變最重的部位,其次為紅核及黑質(zhì),薄核和楔核神經(jīng)元的脫失也比較常見,而前庭核和藍(lán)斑卻很少發(fā)生。 脊髓：clarke核的神經(jīng)細(xì)胞減少,而前角、后角的病變很輕微。,merrf的cns組織病理學(xué)改變（3）,在神經(jīng)元退行性變的區(qū)域內(nèi),常有膠質(zhì)細(xì)胞增生。 脫髓鞘性病變主要發(fā)生于小腦腳上腳和脊髓小腦后束。 僅有個(gè)別病例報(bào)道了大腦半球和皮層下白質(zhì)的海綿狀改變。 merrf一般不發(fā)生鐵質(zhì)沉著。,輔助檢查方法,1. 血液生化檢查 血乳酸、丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)約80以上的病人表現(xiàn)異常, 如血乳酸、丙酮酸含量升高, 運(yùn)動(dòng)后10分鐘仍不降至正常, 對診斷價(jià)值較大。線粒體呼吸鏈復(fù)合體活性及測定載體肉毒堿

19、的水平, 是診斷的一種可靠的方法。,輔助檢查方法,2. 神經(jīng)電生理檢查 為肌原性損害, 有些線粒體腦肌病的病人,無力癥狀雖不明顯,但也可示有肌原性改變, 部分病人還可見有周圍神經(jīng)或神經(jīng)肌肉接頭處受累的征象。 3. 線粒體dna分析 運(yùn)用分子生物學(xué)方法檢測線粒體dna,可發(fā)現(xiàn)有缺失及點(diǎn)突變等,為診斷該病最可靠的依據(jù)。,4. 肌肉活檢 冰凍切片組織化學(xué)染色, 顯示碎紅纖維及糖、脂肪異常堆積, 如碎紅纖維超過4則有重要的診斷價(jià)值。電鏡下觀察, 除有大量形態(tài)異常的線粒體外,并在這些線粒體內(nèi)有結(jié)晶狀、板層狀及同心圓樣的包涵體, 同時(shí)尚發(fā)現(xiàn)大量脂滴或糖原顆粒堆積。 5、ct或mri檢查：線粒體腦肌病患者可

20、見白質(zhì)腦病、基底節(jié)鈣化、腦軟化、腦萎縮和腦室擴(kuò)大等。,輔助檢查方法,診斷,根據(jù)四肢近端極度不能耐受的疲勞、身體矮小和神經(jīng)性耳聾等，伴有各亞型臨床特征；血乳酸、丙酮酸增高，肌肉活檢發(fā)現(xiàn)rrf，mtdna缺失或點(diǎn)突變等。,線粒體病的所有并發(fā)癥肌肉無力、運(yùn)動(dòng)不耐受、聽力障礙、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、學(xué)習(xí)障礙、白內(nèi)障、心臟缺陷、糖尿病以及發(fā)育遲緩都不是線粒體病所特有的。當(dāng)然，如果某患者明顯地表現(xiàn)出其中的三至多項(xiàng)病癥，特別是當(dāng)癥狀顯現(xiàn)在不止一個(gè)器官系統(tǒng)中時(shí)，那么應(yīng)懷疑是線粒體病患者。,鑒別診斷,需要輿多發(fā)性肌炎、重癥肌無力、周期性癱瘓和眼咽型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良等鑒別,鑒 別 診 斷,病毒性腦炎： 病毒感染造成的顱內(nèi)炎癥可以以皮層損害為主，多以額葉、顳葉為主。,重癥肌無力：肌無力和不能耐受疲勞需與線粒體肌病鑒別，本病肌電圖出現(xiàn)低頻電刺激遞減現(xiàn)象，乙酰膽堿受體抗體陽性。,肌營養(yǎng)不良：多見于兒童，男性為主，進(jìn)行性加重的肌無力和萎縮，肌酶升高，但血或腦脊液乳酸水平不高，肌肉病理提示肌纖維壞死、變性和間質(zhì)增生，大小不等，無rrf，nadh、sdh及cox染色正常。,線粒體腦肌病的治療,一 一般治療 二 代