藥物化學實驗教學大綱標準修訂版

1、藥物化學實驗教學大綱 課程名稱 藥物化學 （Medicinal Chemistry）課程類別 實驗課 課程負責人 馬廷升 適用專業(yè) 藥學課程總學時 108學時 實驗學時 54學時 開課單位 藥學實驗中心一、實驗教學目標藥物化學實驗課是藥物化學課程的重要組成部分，通過實訓，使學生在藥物化學的基本操作方面獲得較全面的訓練；使重要理論和概念得到驗證、鞏固、充實，并積極擴大應用范圍和尋找新的方法；有利于提高學生綜合運用藥物化學、有機合成、有機化學等各門課程知識的能力，并激發(fā)他們對新藥研發(fā)的興趣。通過平時訓練、實訓報告、操作技能考核等綜合考核，學生具備從事藥物化學工作的基本技能和觀察、分析和解決問題的能

2、力，使學生更好地適應職業(yè)崗位的需要。培養(yǎng)學生理論聯(lián)系實際，實事求是的工作作風，具有良好的工作習慣和嚴謹?shù)目茖W態(tài)度。 二、實驗教學內(nèi)容與要求實驗一 對乙酰氨基酚的合成【實驗要求】1.掌握酰胺化反應原理和熱水重結晶原理；熟悉對乙酰氨基酚的性質。2.熟練回流裝置安裝、減壓過濾和重結晶操作；學會熔點測定的操作?！緦嶒瀮?nèi)容】對乙酰氨基酚系常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，臨床上用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等?；瘜W結構為本品為白色結晶或結晶性粉末，mp.168172；易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。 對氨基酚與醋酸酐、冰醋酸或乙酰氯直接發(fā)生?；磻铣蓪σ阴０被?。本實驗選用冰醋酸。1酰胺化反應將10g對氨基酚及1

3、6ml冰醋酸依次加入250ml三頸瓶中，電熱套上加熱回流1小時，（溫度約120122）。蒸除稀醋酸至內(nèi)溫150，然后再加冰醋酸8ml，同上法回流1小時后，蒸除稀醋酸至內(nèi)溫150。停止蒸餾，降溫至120，反應完畢，于反應物中加水30ml，振搖使其溶解后，加人活性炭1g，煮沸脫色，趁熱過濾，將濾液冷卻至5，析出結晶，過濾，得粗品。2精制將粗品移入100ml燒杯中，每克粗品用5ml純水加熱使溶解，加10亞硫酸氫鈉液0.5ml，稍冷后加入粗品重量的12活性炭，脫色5 min。趁熱過濾。濾液冷卻至5，析出結晶，過濾、烘干，即得對乙酰氨基酚。如顏色深可再精制。3鑒別（1）取本品約0.1g，加蒸餾水23 m

4、l，振搖使溶解，加三氯化鐵試液12滴，即顯藍紫色?！緝x器設備】1.試藥 對氨基酚、冰醋酸、活性炭、亞硫酸氫鈉等。2.儀器 三頸燒瓶（250ml）、球形冷凝管、溫度計、電熱套、抽濾瓶、布氏漏斗、燒杯（100ml）、培養(yǎng)皿、真空循環(huán)泵、數(shù)字熔點儀、熔點管、濾紙、恒溫干燥箱等。實驗二 磺胺醋酰鈉的合成【實驗要求】1.掌握酰胺反應原理和成鹽反應的原理；熟悉磺胺醋酰鈉的性質；了解pH、溫度等因素對合成產(chǎn)物的影響。2.熟練回流裝置安裝、減壓過濾和結晶分離的操作；學會在反應中滴加反應物的操作。【實驗內(nèi)容】磺胺醋酰鈉是一個主要用于治療結膜炎、沙眼及其它眼部感染的外用磺胺類藥物?；瘜W結構為本品為白色結晶性粉末；

5、mp.256258；無臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路線是以磺胺為原料，用醋酐在堿性條件下，發(fā)生乙?；磻?，再經(jīng)鹽酸酸化析出磺胺，加氫氧化鈉溶液成磺胺醋酰鈉。1.磺胺醋酰的制備 在裝有溫度計和回流冷凝管的三頸瓶中投入磺胺17.2g、22.5%氫氧化鈉溶液22ml和磁力攪拌子。然后開動攪拌器，加熱至50左右，本實驗控制的是內(nèi)溫。待物料完全溶解后，滴加醋酐3.6ml，五分鐘后滴加77%的氫氧化鈉2.5ml，并保持反應液pH值在12左右，隨后每隔5min交替滴加醋酐和氫氧化鈉試液，滴加時從瓶口中滴入不要流到瓶壁上， 每次2ml，加料期間反應溫度維持在5055及pH1213，要交替滴加五

6、次，加料完畢后，繼續(xù)保溫攪拌反應30分鐘。將反應液轉入100ml燒杯中，加水20ml稀釋。用濃鹽酸調pH到7，一點一點滴加濃鹽酸，然后放到冰浴中放置3040分鐘，冷卻析出固體。抽濾固體，用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并后用濃鹽酸調pH至45，析出沉淀。濾取沉淀，壓干，稱重，沉淀用2倍量的10%鹽酸溶解（pH約為1左右），放置10分鐘，然后抽濾除去不溶物，取濾液。濾液加適量活性炭,脫色10min，過濾，濾液用40%的氫氧化鈉溶液調pH至5，析出結晶，然后抽濾，得磺胺醋酰。2.磺胺醋酰鈉的制備 將以上所的磺胺醋酰投入50ml燒杯中，于水浴上加熱至90，用大燒杯套小燒杯，兩個燒杯中加水，小燒杯中放約0

7、.5ml純化水，兩個燒杯之間放溫度計，來測量水溫，滴加20%氫氧化鈉至恰好溶解，溶液pH為7，此時堿不能太強，若有不溶物則需趁熱抽濾，然后濾液轉至小燒杯中析晶，若無不溶物，則放置冷卻析出晶體，抽濾，干燥得到鈉鹽，測熔點?！緝x器設備】1.試藥 磺胺、氫氧化鈉、22.5%氫氧化鈉溶液、77%氫氧化鈉溶液、40%氫氧化鈉溶液、20%氫氧化鈉溶液、醋酸酐、鹽酸、活性炭等。2.儀器 三頸燒瓶（250ml）、錐形瓶（100ml）、球形冷凝管、溫度計、磁力攪拌器、抽濾瓶、布氏漏斗、燒杯（500ml）、培養(yǎng)皿、真空循環(huán)泵、恒溫干燥箱等。實驗三 香豆素-3-羧酸的合成【實驗要求】1.掌握 Knovengel反應

8、的基本原理和操作方法。2.學會回流和重結晶的操作?！緦嶒瀮?nèi)容】香豆素又名1，2-苯并吡喃酮，白色斜方晶體或結晶粉末，存在于許多天然植物中。它最早是1820年從香豆的種子中發(fā)現(xiàn)的，也含于薰衣草、桂皮的精油中。香豆素為香辣型，表現(xiàn)為甜而有香茅草的香氣，是重要的香料，常用作定香劑，用于配制香水、花露水香精。香豆素的衍生物除用作香料外，還可以用作農(nóng)藥、殺鼠劑、藥物等。由于天然植物中香豆素含量很少，大量是通過合成得到的。1868年，Perkin用鄰羥基苯甲醛（水楊醛）與醋酸酐、醋酸鈉一起加熱制得，稱為Perkin合成法。水楊醛和醋酸酐首先在堿性條件下縮合，經(jīng)酸化后生成鄰羥基肉桂酸，接著在酸性條件下閉環(huán)成

9、香豆素。本實驗采用改進的方法進行合成，用水楊醛和丙二酸酯在有機堿的催化下，可在較低的溫度合成香豆素的衍生物，這種合成方法稱為Knovengel反應。具活性亞甲基的化合物（如丙二酸酯、-酮酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯等）在氨、胺或其羧酸鹽的催化下，與醛、酮發(fā)生醛醇型縮合，脫水而得，-不飽和化合物。水楊醛與丙二酸酯在六氫吡啶催化下，縮合生成中間體香豆素-3-甲酸乙酯。后者加堿水解，不但酯基而且內(nèi)酯也被水解，然后再次環(huán)內(nèi)酯化即生成香豆素-3-羧酸。1.香豆素-3-甲酸乙酯的合成在干燥的100 mL圓底燒瓶中，加入4.2 mL水楊醛、6.8 mL丙二酸二乙酯、25 mL無水乙醇、0.5 mL六氫吡啶和2

10、滴冰醋酸，放入幾滴沸石后，裝上回流冷凝管，冷凝管上口接一氯化鈣干燥管。在水浴上加熱回流2 h。稍冷后將反應物轉移到錐形瓶中，加入30 mL水，置于冰浴中冷卻。待結晶完全后，過濾，晶體每次用2-3 mL50%冰冷過的乙醇洗滌2-3次。粗產(chǎn)物為白色晶體，經(jīng)干燥后重約6-7 g，mp 92-93。粗產(chǎn)物可用25%的乙醇水溶液重結晶，mp 93。2.香豆素-3-羧酸的合成在100 mL圓底燒瓶中加入4 g香豆素-3-甲酸乙酯、3 g氫氧化鈉、20 mL95%乙醇和10 mL水，加入幾粒沸石，裝上回流冷凝管，用水浴加熱至酯溶解后，再繼續(xù)回流15 min。稍冷后，在攪拌下將反應混合物加到盛有10 mL濃鹽

11、酸和50 mL水的燒杯中，即有大量白色結晶析出。在冰浴中冷卻使結晶完全。抽濾，用少量冰水洗滌晶體，壓干，干燥后重約為3 g，mp 188。粗品可用水重結晶，純品香豆素-3-羧酸的熔點為190（dec）?！緝x器設備】1、水楊醛、丙二酸二乙酯、六氫吡啶、無水乙醇、冰醋酸、95%乙醇、NaOH、HCl、無水氯化鈣等。2、圓底燒瓶、干燥管、錐形瓶、球形冷凝管、恒溫磁力攪拌器、布氏漏斗、抽濾瓶等。實驗四 二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成【實驗要求】1.掌握二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成原理。2.熟悉硝化反應的種類、特點及操作條件；環(huán)合反應的種類、特點及操作條件。3.學會藥物合成裝置的搭建和藥物精制技巧?！緦嶒瀮?nèi)容

12、】二氫吡啶鈣離子拮抗劑具有很強的擴血管作用，適用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等癥。本品化學名為1,4-二氫-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯，化學結構式為：本品為黃色無臭無味的結晶粉末，mp.162164，無吸濕性，極易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于水。合成路線如下：一、硝化在裝有攪拌棒、溫度計和滴液漏斗的250 mL三頸瓶中，將11g硝酸鉀溶于40mL濃硫酸中。用冰鹽浴冷至0以下，在強烈攪拌下，慢慢滴加苯甲醛10g（在6090 min左右滴完），滴加過程中控制反應溫度在02之間。滴加完畢，控制反應溫度在05之間繼續(xù)反應90

13、 min。將反應物慢慢傾入約200mL冰水中，邊倒邊攪拌，析出黃色固體，抽濾。濾渣移至乳缽中，研細，加入5% 碳酸鈉溶液20mL（由1g碳酸鈉加20mL水配成）研磨5 min，抽濾，用冰水洗滌78次，壓干，得間硝基苯甲醛，自然干燥，測熔點（mp.5658），稱重，計算收率。二、環(huán)合在裝有球型冷凝器100mL圓底燒瓶中，依次加入間硝基苯甲醛5g、乙酰乙酸乙酯9mL、甲醇氨飽和溶液30mL及沸石一粒，油浴加熱回流5h。然后改為蒸餾裝置，蒸出甲醇至有結晶析出為止，抽濾，結晶用95% 乙醇20mL洗滌，壓干，得黃色結晶性粉末，干燥，稱重，計算收率。三、精制粗品以95% 乙醇（5mL/g）重結晶，干燥，

14、測熔點，稱重，計算收率。四、結構確證1.紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2.核磁共振光譜法?！緝x器設備】1.主要試劑 硝酸鉀、濃硫酸、苯甲醛、碳酸鈉、乙酰乙酸乙酯、甲醇、95%乙醇，等。2.主要儀器 攪拌機、溫度計、滴液漏斗、三頸瓶、乳缽、球型冷凝器、熔點測定儀、紅外吸收光譜儀，等。三、實驗教學內(nèi)容（項目）及學時分配序號實 驗 項 目實驗項目性質教學要求學時1對乙酰氨基酚的合成綜合性必做122磺胺醋酰鈉的合成 綜合性必做12 3香豆素-3-羧酸的合成綜合性必做144二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成綜合性必做165678910 注：實驗項目性質為：驗證性、綜合性、設計及創(chuàng)新性 教學要求分必做、選做兩類四、教材（講義、指導書） Medicinal Chemistry Experimental Guidance自編五、教學方法與手段實驗方式主要有綜合性實驗、自主性實驗、開放性試驗等。以學生獨立操作為主、教師指導為輔開展實驗教學。同時開展了探索性實驗，培養(yǎng)學