3.創(chuàng)傷骨科患者VTE預(yù)防

1、創(chuàng)傷骨科患者VTE預(yù)防,1,2,3,創(chuàng)傷骨科患者VTE發(fā)生率高,指南循證醫(yī)學(xué)：創(chuàng)傷骨科患者應(yīng)進(jìn)行VTE預(yù)防,創(chuàng)傷骨科患者靜脈血栓的藥物預(yù)防,VTE是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三的最常見的心血管疾病,據(jù)統(tǒng)計(jì)，全美因VTE造成的相關(guān)死亡每年超過29.6萬例,DVT預(yù)后較差 2年死亡率20% 8年死亡率則高達(dá)31%,10的院內(nèi)死亡是由PE導(dǎo)致,VTE,VTE嚴(yán)重威脅著人類健康,靜脈血栓栓塞（VTE）包括： 深靜脈血栓（DVT） 肺栓塞（PE）,Giuntini C,Di Ricco G,Marini C etal.Pulmonary embolism.epidemiology.Chest 199

2、5;107:3S-9S,Heit JA,et al.Blood.2005;106(11):A910.,肺栓塞 肺動(dòng)脈高壓 靜脈瓣的不可逆損傷 靜脈反流 血栓后綜合征（PTS）,DVT并發(fā)癥嚴(yán)重危害患者生活,嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量， 并導(dǎo)致高額的醫(yī)療費(fèi)用！,肺栓塞(PE),遷移,栓子,Tapson, N Engl J Med 2008; Anderson 73:822826; 2. Sandler DA, et al. J Royal Soc Med. 1989;82:203205,約80% DVT是臨床無癥狀的,70%的致死性PE死后才能被發(fā)現(xiàn)1 25%的會(huì)發(fā)生猝死1 沉寂的殺手！,VTE的產(chǎn)

3、生和形成與以下因素有關(guān),惡性腫瘤 妊娠和圍產(chǎn)期 雌激素治療 創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù) 炎性腸道疾病 腎病綜合征 膿毒血癥 易栓癥,創(chuàng)傷或手術(shù) 靜脈穿刺術(shù) 化學(xué)刺激 心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù) 動(dòng)脈粥樣硬化 留置導(dǎo)管,房顫 左心室功能障礙 活動(dòng)受限或癱瘓 靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張 腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞,高凝狀態(tài)：,血管壁損傷：,循環(huán)淤滯：,維柯氏三角（Virchows triad）,骨科創(chuàng)傷易引發(fā)VTE,嚴(yán)重骨科創(chuàng)傷及相應(yīng)手術(shù)： 破壞血管壁 造成血流阻斷 骨科創(chuàng)傷及術(shù)后限制活動(dòng)引起患者靜脈血流淤滯 大面積組織損傷造成凝血系統(tǒng)應(yīng)激性改變,涉及維柯氏三角三個(gè)方面,創(chuàng)傷骨科的VTE發(fā)生率

4、較高,歷史數(shù)據(jù),現(xiàn)代數(shù)據(jù),創(chuàng)傷骨科的第一例PE和DVT來自尸檢研究1,20世紀(jì)90年代，各項(xiàng)先進(jìn)的檢測(cè)手段進(jìn)入臨床，證實(shí)創(chuàng)傷骨科VTE的高發(fā)生率 2,1. McCartney J. Pulmonary embolism following trauma. Surg Gynecol Obstet. 1935;61:369-379. 2. Sevitt S, Gallagher N. Venous thrombosis and pulmonary embolism: a clinicopathologic study in injured and burned patients. Br J Sur

5、g. 1961;48:475-489.,多種骨折均可導(dǎo)致VTE發(fā)生率升高,Eriksson BI，Lassen MR (2003) Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: a multicenter， randomized， placebo-controlled， double blind study. Arch Intern Med; 163(11):1337-1342.,656例因髖部骨折而手術(shù)的創(chuàng)傷患者,發(fā)生DVT的創(chuàng)傷患者中：

6、下肢骨折患者比例超過50%,2003,112004,10 天津醫(yī)院創(chuàng)傷骨科一項(xiàng)前瞻性研究，547 例新鮮四肢骨折患者中，12.4% 發(fā)生DVT,中華骨科雜志2007年9月第27卷第9期Chin J Orth September 2007,Vo127,No9,對(duì)于每一位VTE患者，預(yù)防降低費(fèi)用,VTE有效預(yù)防,降低院內(nèi)外的DVT/PE發(fā)生,降低潛在VTE治療費(fèi)用,VTE 院內(nèi)：61620.74 元 院外：45481.24 元 復(fù)發(fā)VTE： 6528.37 元 遠(yuǎn)期并發(fā)癥 PTS：12969.75 元/年 CTEPH：74432.05 元/年,預(yù)防,治療,99.2-161.3 元/日,1,2,3,

7、創(chuàng)傷骨科患者VTE發(fā)生率高,指南循證醫(yī)學(xué)：創(chuàng)傷骨科患者應(yīng)進(jìn)行VTE預(yù)防,創(chuàng)傷骨科患者靜脈血栓的藥物預(yù)防,多國(guó)指南： 創(chuàng)傷是VTE重要的風(fēng)險(xiǎn)因素,1. ACCP.,2008,美國(guó)東部創(chuàng)傷外科學(xué)會(huì) EAST,ACCP指南（2008版）： 外科手術(shù)和創(chuàng)傷是VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素,外科手術(shù) 創(chuàng)傷（重大創(chuàng)傷或下肢骨折）,2008,Chest. 2008;133:381S453S. ,ACCP指南：髖部骨折、重度創(chuàng)傷可導(dǎo)致VTE發(fā)生率高達(dá)80%,Chest. 2008;133:381S453S.,美國(guó)東部創(chuàng)傷外科學(xué)會(huì)EAST創(chuàng)傷患者VTE循證指南： 循證醫(yī)學(xué)證明創(chuàng)傷是VTE的危險(xiǎn)因素,創(chuàng)傷后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素

8、,美國(guó)東部創(chuàng)傷外科學(xué)會(huì) EAST,1級(jí)建議： 脊髓傷或脊柱骨折是VTE的高危因素。 2級(jí)建議： 高齡增加VTE的危險(xiǎn)； 嚴(yán)重創(chuàng)傷和大量輸血增加VTE的危險(xiǎn)； 傳統(tǒng)的高危因素包括長(zhǎng)骨和骨盆骨折、頭部傷等。,I級(jí)建議：有確鑿的科學(xué)依據(jù)，通常以前瞻性、隨機(jī)性、雙盲試驗(yàn)為依據(jù) II級(jí)建議：有合理的科學(xué)依據(jù)和強(qiáng)有力的專家支持意見，通常以前瞻性收集資料的臨床研究和大型的、資料可靠的回顧性分析,Frederick BR，et al。 J Trauma，2002,53:142-164.,中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南骨科手術(shù)患者VTE危險(xiǎn)分級(jí),中華骨科雜志 2009;29(6):602-604.,循證醫(yī)

9、學(xué)： 創(chuàng)傷患者VTE相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析,美國(guó)一項(xiàng)研究調(diào)查36個(gè)州的268家創(chuàng)傷中心超過73萬例創(chuàng)傷患者資料，分析創(chuàng)傷患者的VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素，,90%創(chuàng)傷VTE患者均具備至少一項(xiàng)以上VTE風(fēng)險(xiǎn)因素,Frederick A，et al. Am. J. Hematol. 82:777782, 2007.,ACCP指南推薦創(chuàng)傷患者預(yù)防VTE：,有風(fēng)險(xiǎn)因素=預(yù)防； 無禁忌證=藥物預(yù)防,Chest. 2008;133:381S453S.,1A：所有急性SCI患者均應(yīng)預(yù)防VTE,Chest. 2008;133:381S453S.,1A：髖部周圍骨折患者應(yīng)進(jìn)行VTE預(yù)防,Chest. 2008;133:381S

10、453S.,中華骨科雜志 2009;29(6):602-604.,ACCP指南： 利伐沙班可用于創(chuàng)傷骨科患者VTE預(yù)防,髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、髖部骨折手術(shù),重大創(chuàng)傷、 脊髓損傷,口服Xa因子抑制劑 利伐沙班,1,2,3,創(chuàng)傷骨科患者VTE發(fā)生率高,指南循證醫(yī)學(xué)：創(chuàng)傷骨科患者應(yīng)進(jìn)行VTE預(yù)防,創(chuàng)傷骨科患者靜脈血栓的藥物預(yù)防,藥物類型,給藥途徑,Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12.,注射時(shí)疼痛且不方便 治療窗窄 療效不可預(yù)測(cè) 能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 出血發(fā)生率高 長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn),治療窗窄 療效不可預(yù)測(cè) 需要監(jiān)測(cè) 出血發(fā)生率高 與

11、許多藥物、食物之間存在相互作用,注射時(shí)疼痛且不方便 能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn) 長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林,注射時(shí)疼痛且不方便 長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林,利伐沙班突破傳統(tǒng)抗凝藥物的局限性,1930s,1980s,1950s,2002,作用靶點(diǎn),直接Xa因子 抑制劑,口服,Xa,2008,諸多臨床使用局限性， 需要新型、可預(yù)知療效、安全的口服抗凝劑,拜瑞妥：獨(dú)特的作用機(jī)制,全球第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑,Xa因子為內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑中重要的作用靶點(diǎn)，是共同凝血途徑的第一步,拜瑞妥通過抑制各種狀態(tài)的Xa因子，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，從而阻斷

12、了凝血酶生成的爆發(fā),最終抑制了血栓的生成，機(jī)體避免了血栓的形成和可能造成的生命危險(xiǎn),拜瑞妥具有可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué),生物利用度高 (10mg, 80100%) 快速起效（給藥后24小時(shí)血藥濃度達(dá)峰） 半衰期 711小時(shí) 與常用的合并用藥（非甾體類抗炎藥、乙酰水楊酸、地高辛、阿托伐他?。┲g相互作用小 雙通道消除: 1/3 以原型從腎臟消除 2/3 通過肝臟代謝成無活性的產(chǎn)物 多次給藥之后無明顯蓄積 無主要或活性的循環(huán)代謝物 不受食物影響 無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè),Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005;

13、Blood 2006; Weinz et al., ISSX 2004,依諾肝素,利伐沙班 10 mg od,骨科III期臨床試驗(yàn)RECORD 1- 4,必須行雙側(cè)靜脈造影,R,術(shù)后68小時(shí),第一天,雙盲,靜脈造影前一天最后一次給藥,30mg bid; 2,40mg od; 2,40mg od; 2,40mg od; 5,依諾肝素治療(mg); 療程(周),3148,2531(中國(guó):161),2509 (中國(guó):325),4541,隨機(jī)化的患者數(shù),利伐沙班治療 療程 (周),THR,5,THR,5,TKR,2,TKR,2,隨后口服安慰劑3周,手術(shù)前晚 RECORD1, 2和 3,術(shù)后1224小時(shí)

14、 RECORD4,手 術(shù),隨 訪,Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008. Kakkar AK et al. Lancet 2008. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008.,RECORD1、2、3同步發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志和柳葉刀上,RECORD 4于2009年5月發(fā)表在柳葉刀上,RECORD1: 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防,總 VTE,重大 VTE,癥狀性VTE,大出血,0.1%,0.3%,3.7%,1.1%,2.0%,0.2%,0.5%,0.3%,RRR 88% p 0.001,1,2,3,4,RRR 70% p 0.00

15、1,Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:276575.,發(fā)生率 (%),0,NS,NS,依諾肝素 40 mg o.d.（5周）,利伐沙班 10 mg o.d.（5周）,RRR：相對(duì)危險(xiǎn)度下降,Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008.,RECORD2:全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防,Kakkar et al., Lancet 2008;372:3139,總 VTE,發(fā)生率 (%),0.1%,0.1%,9.3%,2.0%,5.1%,0.6%,1.2%,0.2%,RRR 79%,重大VTE,RRR 88%,癥狀性 VTE,大出血,

16、0,2,4,6,8,10,RRR 83%,p0.0001,p0.0001,p=0.004,RRR：相對(duì)危險(xiǎn)度下降,Kakkar AK et al. Lancet 2008.,RECORD3:全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防,發(fā)生率 (%),Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:27762785,總 VTE,重大 VTE,RRR 62%,2.6%,1.0%,2.0%,0.7%,RRR 49%,0,5,10,15,20,依諾肝素40 mg 一日一次 2周,利伐沙班10 mg 一日一次 2周,RRR 65%,18.9%,9.6%,0.5%,0.6%,p0.001,p=0.010,p=0.008,p=0.77,癥狀性 VTE,大出血,RRR：相對(duì)危險(xiǎn)度下降,利伐沙班是第一個(gè)與依諾肝素相比能降低癥狀性VTE的抗凝藥物,拜瑞妥被列入2009國(guó)家醫(yī)保目錄,無需注射，口服,不受食物影響,無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè),起效快 （給藥2-4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰）,特點(diǎn),