楓糖尿癥【行業(yè)研究】

1、楓糖尿癥 (maple syrup urine disease,MSUD) 胡彬文,楓葉之國(guó)與楓糖漿,楓糖尿癥,發(fā)病率約為1/18.5萬(wàn) 因患兒尿中排出的代謝產(chǎn)物氣味類似“楓糖漿”而得名；以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀+尿液楓糖漿味為突出表現(xiàn) 代謝支鏈氨基酸(BCAA)的關(guān)鍵酶-支鏈-酮酸脫氫酶復(fù)合體缺陷，導(dǎo)致支鏈氨基酸降解障礙 5種臨床表現(xiàn)型或4種基因型,楓糖尿癥,常染色體隱性遺傳病 編碼支鏈-酮酸脫氫酶復(fù)合體的基因至少包含四個(gè)不同的基因： 19-BCKDHA基因 6號(hào)染色體的BCKDHB 1號(hào)染色體的DBT基因 7號(hào)染色體的DLD基因,楓糖尿癥,支鏈氨基酸：亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸，是人體必需氨基酸 去處

2、：組裝蛋白質(zhì)或者線粒體降解 支鏈氨基酸的降解途徑需要一系列的酶參與,楓糖尿癥,三個(gè)步驟： 支鏈氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶-各自的酮酸（轉(zhuǎn)氨基、細(xì)胞質(zhì)） 支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合(BCKAD)體脫羧（脫羧基、線粒體） 各自的?；鵆oA脫氫酶（脫氫,支鏈-酮酸脫氫酶（BCKAD,復(fù)合酶系統(tǒng)，由4個(gè)部分組成 E3同時(shí)為丙酮酸脫氫酶、-酮戊二酸脫氫酶的組成部分 整個(gè)酶系統(tǒng)需要焦磷酸硫胺作為輔酶參與,支鏈-酮酸脫氫酶（BCKAD,造成支鏈氨基酸代謝障礙 支鏈氨基酸堆積（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸） 支鏈a酮酸堆積,病理生理機(jī)制1,亮氨酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制其它必須氨基酸載體LAT2，入腦減少，導(dǎo)致： 多巴胺、去甲腎、5-羥色胺、組

3、胺等神經(jīng)遞質(zhì)合成減少 甲基供體s-腺苷甲硫氨酸合成減少，甲基化障礙，蛋白及髓鞘生產(chǎn)障礙,病理生理機(jī)制2,酮異己酸入腦，轉(zhuǎn)氨基生成亮氨酸及-酮戊二酸，此過(guò)程需要消耗腦內(nèi)GABA及谷氨酸的合成前體谷氨酸鹽，導(dǎo)致此二種神經(jīng)遞質(zhì)減少 蓄積于腦內(nèi)的BCAA/BCKA抑制丙酮酸脫氫酶和-酮戊二酸脫氫酶，使三羧酸循環(huán)及Na+K+泵功能障礙，產(chǎn)生細(xì)胞毒性水腫,總 結(jié),腦內(nèi)支鏈氨基酸升高，谷氨酸、谷氨酰胺和GABA下降 鞘脂類（腦苷脂、蛋白脂質(zhì)和硫酸腦苷脂）不足 髓鞘形成障礙 腦白質(zhì)海綿狀變性（灰白質(zhì)中有廣泛的囊性改變，顯示空泡形成，周圍有多數(shù)星形膠質(zhì)增生，形成海綿狀態(tài),BCKAD酶系統(tǒng)缺陷,腦白質(zhì)海綿狀變性、

4、髓鞘形成障礙以大腦半球、胼胝體、齒狀核周圍、錐體束等處為顯著,楓糖尿癥的分型,4種基因型 5種臨床表現(xiàn)型,基因分型,MSUD的臨床分型,依據(jù) 支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體活性 發(fā)病年齡 臨床表現(xiàn),楓糖尿癥的分型,type1：經(jīng)典型,約占70%，最嚴(yán)重，出生時(shí)尚好，數(shù)天到或1-2個(gè)月發(fā)病 嗜睡、煩躁、喂養(yǎng)困難體重下降、智能低下、驚厥、昏迷 肌張力減低或增高交替；角弓反張；痙攣性癱瘓 常伴楓糖漿樣體味或尿味 可伴有低血糖、酮、酸中毒、高血氨等 進(jìn)展迅速，多于生后數(shù)月內(nèi)死于反復(fù)發(fā)作的代謝紊亂或腦損害，存活者遺留痙攣性癱瘓，皮質(zhì)盲等,type2：輕型/中間型,血中支鏈氨基酸和支鏈酮酸僅輕度升高 尿中支鏈酮酸大

5、量排出 新生兒期多正常，嬰兒期起智力運(yùn)動(dòng)落后，驚厥，少數(shù)發(fā)生酮癥酸中毒等急性代謝紊亂 與硫胺有效型不易鑒別,type3：間歇型,早期發(fā)育正常，0.52歲間歇性出現(xiàn)厭食、嘔吐、表情淡漠、步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡和行為改變等。 多因感染、手術(shù)、疲勞、攝入高蛋白等誘發(fā) 發(fā)作間隙血、尿生化檢查正常 尿中有特異的氣味。病程長(zhǎng)短不一，可以有多次起伏，也有的患兒發(fā)生急性酮中毒而死亡。本型約占20,Type4：硫胺有效型,表現(xiàn)與中間型相似 僅有輕度智能發(fā)育遲滯，或無(wú)典型的或間歇神經(jīng)損害癥狀 僅有血中支鏈酮酸的含量比正常兒稍高 對(duì)硫胺素（維生素B1）敏感，配合蛋白攝入限制更佳 維生素B1劑量因人而異 （可能是因

6、E2蛋白的變異導(dǎo)致BCKDH與TPP的結(jié)合能力下降所致,Type5：E3缺乏型,極為罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)類似中間型 嚴(yán)重乳酸酸中毒（丙酮酸脫氫酶和-酮戊二酸脫氫酶異常） 出生數(shù)月內(nèi)通常不出現(xiàn)癥狀，隨著病程進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌張力減低、運(yùn)動(dòng)障礙、發(fā)育遲滯等 尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、-酮戊二酸、-羥基異戊酸和-羥基酮戊二酸等； 由于丙酮酸的大量累積，血中丙氨酸濃度亦增高,臨床分型與基因分型的關(guān)系,實(shí)驗(yàn)室檢查,血?dú)夥治觯焊逜G代酸 血氨基酸篩查 尿有機(jī)酸篩查 酶學(xué)：支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合物活性（成纖維細(xì)胞、成淋巴細(xì)胞） 基因分析：PCR擴(kuò)增DNA后用標(biāo)記的寡核苷酸探針檢測(cè),實(shí)驗(yàn)室檢查,

7、血氨基酸和尿有機(jī)酸分析（確診依據(jù)） 血支鏈氨基酸和支鏈有機(jī)酸水平 急性期血-酮異戊酸 ，尿-羥異戊酸 血中L-別異亮氨酸（腎廓清低，故容易檢出，本病特有，可以與血中有支鏈氨基酸升高的饑餓或酮癥酸中毒鑒別,診 斷,診斷要點(diǎn) 尿液/汗液有特殊的楓糖味 多種CNS受損的表現(xiàn)，出生時(shí)正常，后喂養(yǎng)困難、肌張力障礙、驚厥、呼吸困難 血氨基酸分析 其它可見(jiàn)低血糖、乳酸升高，高氨血癥并不常見(jiàn),氨基酸分析,疑診者生后18-24h血氨基酸檢測(cè)，亮氨酸大于1000umol/L可確診，若不確定，24-36h復(fù)查1 血漿中異亮氨酸高于5umol/L被認(rèn)為是診斷的最特異且敏感的指標(biāo)2 BCKAD酶活性測(cè)定不是診斷的必要依

8、據(jù)，且采用體內(nèi)與體外方法存在差異,9床 陸萌萌,影像學(xué)檢查,急性期常見(jiàn)彌漫性腦水腫，若治療及時(shí)得當(dāng)，水腫改變可逆。 慢性期由于患兒腦白質(zhì)發(fā)生海綿狀變性和髓鞘形成障礙，可見(jiàn)對(duì)稱性基底節(jié)、丘腦、齒狀核、大腦腳部位損害,治 療-急性期,原則：早診斷，早治療 亮氨酸危害最大，且食物中含量最高,亮氨酸與臨床表現(xiàn),亮氨酸水平與神經(jīng)損壞密切相關(guān) 高于800umol/L時(shí)出現(xiàn)喂養(yǎng)困難 高于1000umol/L時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙、驚厥、角弓反張、呼吸暫停 急性期高于1000-2000umol/L，慢性期高于400-500umol/L時(shí)將出現(xiàn)脫髓鞘改變,治 療-急性期,代謝危象時(shí)的治療 危害：內(nèi)環(huán)境紊亂+神經(jīng)系統(tǒng)損害

9、 途徑： 清除毒性代謝產(chǎn)物 提供足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 促進(jìn)合成代謝，抑制分解代謝,治 療-急性期,代謝危象時(shí)的治療 腹膜透析/血液透析（療效相當(dāng)） 去除支鏈氨基酸的全靜脈營(yíng)養(yǎng) 葡萄糖+胰島素 鼻飼高熱量的無(wú)支鏈氨基酸流質(zhì)飲食 基因重組生長(zhǎng)激素r-hGH,治 療-急性期,降顱壓：甘露醇、利尿劑 左旋肉堿,治 療-緩解期,飲食治療 終身進(jìn)行，限制支鏈氨基酸攝入 限制亮氨酸攝入 常使用推薦量的1/2-1/3，每周行血氨基酸分析，調(diào)整 人工合成氨基酸配方，容易營(yíng)養(yǎng)失衡，巨幼細(xì)胞貧血、高氯性酸中毒 過(guò)度限制AA，則皮膚損害，如口周乳頭狀紅疹/類似腸源性肢端皮炎和尿布皮炎樣表現(xiàn),治 療,其它治療： 硫胺素有效型：維生素B1每日10-1000mg 肝移植 基因治療（含有正常E1、E2基因的質(zhì)粒來(lái)改變表型,預(yù) 防,建議每周1次生物化學(xué)監(jiān)測(cè)，目標(biāo)： 亮氨酸：150-300umol/L 異亮氨酸：同上 纈氨酸：至少2倍于亮氨酸 嘔吐常是急性代謝危象的先兆,產(chǎn)前診斷,已知基因位點(diǎn)者可取羊水或絨毛膜絨毛獲得細(xì)胞進(jìn)行DNA樣本分析進(jìn)行基因診斷 未知位點(diǎn)者可檢測(cè)體外培養(yǎng)的羊水細(xì)胞或絨毛膜絨毛細(xì)胞的BCKA