對口服藥物緩釋及控釋制劑若干問題的討論

1、對口服藥物緩釋及控釋制劑若干問題的討論,從多種劑型、多種用藥新途徑和新方法考慮開發(fā)制劑以提高藥效，減低副作用，改善病人用藥順應(yīng)性，是開發(fā)新制劑的一個重要方面。 口服藥物緩釋及控釋藥物制劑是國內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的重要方向。由于開發(fā)周期短、投入少、經(jīng)濟風(fēng)險低、技術(shù)含量增加而附加價值顯著提高等而被制藥工業(yè)看重,開發(fā)口服緩釋、控釋制劑的目的和意義,目前國內(nèi)外緩釋和控釋制劑概況,國外上市的該類制劑品種達200余種，500多個規(guī)格。國內(nèi)緩釋、控釋制劑不斷增加。 1990年版中國藥典：茶堿和硫氮卓酮。 1995年版中國藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。 2000年版中國藥典：增加硫酸慶

2、大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等,一、有關(guān)緩釋及控釋制劑的概念,中國藥典2000年版的定義： 緩釋制劑：指口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放，且每24小時用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較從3-4次減少至1-2次的制劑。 控釋制劑：指口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，且每24小時用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較從3-4次減少到1-2次的制劑,USP24版對緩釋制劑及控釋制劑的定義,緩釋(sustained release)、控釋(controlled release)、長效（prolonged release）等視同延釋(extended rele

3、ase)，比普通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少1/2或者顯著提高病人服藥順應(yīng)性或治療效果的制劑。 調(diào)釋(modified release)制劑是藥物釋放時間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較更方便用藥的制劑。調(diào)釋制劑包括延釋制劑或遲釋制劑（delayed release），后者即通常意義上的腸溶制劑,釋藥速度與胃腸吸收的關(guān)系,恒定的釋放速度并非取得胃腸道恒定的吸收速度以及達到平穩(wěn)血藥濃度的唯一因素。胃腸道的部位特征及其吸收速率可能對恒定吸收及穩(wěn)定血藥濃度具重要影響。緩釋及控釋制劑的體內(nèi)行為更多地與藥物的溶解性和滲透性有關(guān),二、緩釋、控釋藥物制劑發(fā)展方向,1）該制劑能否提高治療值？即該制劑能否

4、有治療需要的釋藥速度、釋藥時間及部位或靶位？ （2）該制劑如何達到以上要求？即對上述釋藥特征是否優(yōu)化？是否經(jīng)藥效學(xué)和藥理學(xué)實驗取得了藥動學(xué)與藥效學(xué)的相關(guān)，特別是在疾病狀態(tài)下的相關(guān)？ （3）該制劑選擇的劑型和技術(shù)是否對以上特征最適合？是否包括了對經(jīng)濟學(xué)、方便用藥和制定劑量方案等方面的綜合考慮,根據(jù)疾病治療時辰藥理學(xué)的脈沖緩釋系統(tǒng),24小時給藥1次的美托洛爾遲釋脈沖制劑（delayed pulse formulation）在晚間10時服藥，6小時后開始緩釋藥物，在上午8時至12時有最大血藥濃度，然后維持有效血藥濃度至第二次服藥。這對于清晨發(fā)作頻率最高的偏頭痛的治療無疑優(yōu)于一般的緩釋制劑。 鹽酸維拉

5、帕米滲透泵片也采用了類似的設(shè)計思路。 硝苯地平滲透泵片(Procardia XL)和鹽酸地爾硫唑緩釋膠囊(Cardizem CD)是當前新型藥物傳輸系統(tǒng)銷售量名列前茅的四個品種中的兩個，后者也是美國FDA認可的同類產(chǎn)品的參照品,三、口服緩釋及控釋藥物的選擇,目前緩控釋制劑仍然以延長作用、方便用藥、降低毒 副作用為目標, 但緩控釋制劑設(shè)計的觀念有很大的變 化，藥物品種大大增加。 首過作用強的藥物：各種高血壓藥物等 半衰期很短或很長的藥物：硝酸甘油，非洛地平等 抗生素藥物：頭孢氨芐，克拉霉素，強力霉素等 成癮性藥物：嗎啡，那可汀，可待因等,四、緩釋時間與胃腸吸收部位的關(guān)系,為了達到方便用藥加強患者

6、順應(yīng)性，發(fā)展1天1次給藥的緩釋及控釋品種是今后的重要趨勢。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶堿、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、偽麻黃堿、硝酸異山梨酯、格列吡嗪、撲爾敏、萘普生、曲馬多、雙氯芬酸鈉等均有24h給藥1次的產(chǎn)品或?qū)＠?24小時緩釋制劑的設(shè)計思想和技術(shù)（1,開發(fā)1天1次的緩釋品種有必要充分研究在各腸段的滲透特性，利用和增加藥物在大腸、回腸及結(jié)腸段的吸收或增加在胃內(nèi)的釋放時間以增加在小腸段的吸收。 胃內(nèi)滯留、結(jié)腸釋藥、脈沖釋藥等給藥方式中，加入促吸劑，利用比重較小或較大的粘性、溶脹性輔料作為胃內(nèi)滯留藥物的載體、采用pH敏感材料、電解質(zhì)敏感材料、腸道酶降解材料、定量溶脹、崩解材料等達到結(jié)腸釋藥或脈沖

7、釋放等,24小時緩釋制劑的設(shè)計思想和技術(shù)（2,藥物制劑在胃腸道平均駐留時間一般為8-12h，在結(jié)腸及直腸的停留時間可長達30小時。據(jù)認為多劑量單位的微丸、微囊、微球等釋藥均勻，安全性高，方便復(fù)方制劑的生產(chǎn)，因為容易被胃腸粘膜皺壁滯留而延長駐留時間至16h左右，有利于吸收，作為24小時1次的給藥方式是一種比較好的制劑劑型,24小時緩釋制劑的設(shè)計思想和技術(shù)（3,目前一些1天1次的緩釋、控釋品種系以保證1 天藥物劑量和緩慢釋放及消除為主要手段。劑量小、半衰期長、溶解度適宜且在全腸道吸收好的藥物比較容易取得24小時緩釋效果和相對平穩(wěn)的血藥濃度。 FDA最近批準了一個周效的口服緩釋膠囊PROZAC用于抑

8、郁癥的治療,五、方便用藥是開發(fā)緩控釋制劑的重要目的之一,方便用藥并不意味這類制劑是簡單的劑型或工藝更換，包含有新穎的設(shè)計思想和具有創(chuàng)新或革新的生產(chǎn)工藝。 液體類的緩控釋制劑中已有大量專利。以離子交換樹脂為基礎(chǔ)的美沙芬緩釋糖漿劑已有產(chǎn)品銷售，其它產(chǎn)品及正在開發(fā)的產(chǎn)品有苯丙醇胺、雙氯芬酸鈉、可待因、那可汀、撲爾敏、偽麻黃堿、鹽酸曲馬多等。 計劃研究的類似品種達100多個，已有15個左右進行了開發(fā),發(fā)展復(fù)方緩釋及控釋制劑,復(fù)方制劑減少了漏藥率，提高用藥順應(yīng)性，減少花費，提高效果，減低副作用如復(fù)方左旋多巴和復(fù)方卡比多巴緩釋片(含芐絲肼), 復(fù)方偽麻黃堿緩釋片(含撲熱息痛), 復(fù)方硝苯地平緩釋膠囊(含氨

9、酰洛爾或美多洛爾),復(fù)方尼索地平緩釋片和復(fù)方雙嘧噠莫（含阿司匹林）緩釋膠囊，復(fù)方沙丁胺醇滲透泵片(含特布它林),復(fù)方普萘洛爾(含氫氯噻嗪), 復(fù)方非洛地平緩釋膠囊(含氨酰洛爾、美多洛爾或伊那普利)、復(fù)方氯雷他定(含偽麻黃堿)、復(fù)方維拉帕米(含特拉多普利)、復(fù)方茶堿(含沙丁胺醇)等緩釋品種,六、緩釋及控釋制劑開發(fā)中的藥物經(jīng)濟學(xué)與創(chuàng)新,緩釋及控釋劑型選擇 片劑生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)量大、生產(chǎn)效率高而作為開發(fā)的首選劑型。 膠囊則是緩控釋制劑型的第二位選擇，填充物一般是緩釋骨架顆?；蚓忈屛⑼琛?其它選擇: 滲透泵片, 液體緩釋制劑, 微囊,建立創(chuàng)新的高技術(shù)平臺提高企業(yè)長期經(jīng)濟效益,創(chuàng)新的緩釋控釋制劑，藥物緩

10、釋及控釋制劑的首次開發(fā) 同種藥物的不同緩釋、控釋劑型或不同的創(chuàng)新工藝技術(shù)，或者不同的釋放特點及治療特點等的二次開發(fā) 在美國FDA批準的緩釋和控釋品種中二者都是比較普遍的現(xiàn)象，是一種鼓勵竟爭和創(chuàng)新的機制,緩釋制劑專利技術(shù),骨架技術(shù)（Matrix Tech） 膜包衣技術(shù)（Film-coating Tech） 初級滲透泵技術(shù)（Elementary Osmosis Pump Tech） 復(fù)合滲透泵技術(shù)（Complex Osmosis Pump Tech) 多層片技術(shù)（Multiple-layers Tech) 膠囊小丸技術(shù)（Pellets-filling capsules Tech） 膠囊微片技術(shù)（m

11、icrotablets-filling capsules Tech） 離子交換樹脂技術(shù)（Ion-exchange resin Tech） 微囊技術(shù)（Microcapsulation Tech） 小丸壓片技術(shù)（Pellets-press tablets Tech) 膠帶環(huán)囊形片技術(shù)（RingCap Tech,Matrix Controlled-Release,主要輔料： HPMC 丙烯酸樹脂 乙基纖維素 蠟類 脂肪酸類,Membrane Controlled-Release,主要輔料： 丙烯酸樹脂 乙基纖維素,Osmosis-Pump Controlled-Release,主要輔料： 醋酸纖維素

12、 滲透壓物質(zhì) 膨脹劑,水,水,Ion-Exchange Resin Tech,磺酸型聚苯乙烯樹脂+陽離子藥物 藥樹脂 藥樹脂 包衣樹脂 胃腸液離子 混懸劑樹脂+藥物,膠帶環(huán)囊形片技術(shù)（RingCap Tech,七、緩釋及控釋制劑的質(zhì)量可控性和重現(xiàn)性,1 、釋放度研究 釋放度完全相同的制劑，其釋放機理及體內(nèi)的轉(zhuǎn)運行為可能完全不一樣。例如某藥物的緩釋片和緩釋微丸可能有相同的釋放度，但血藥濃度時間曲線行為不一定相同，因此不能預(yù)期劑型或釋機理不同的某藥物的緩釋控釋制劑有相同的釋放速度,釋放度應(yīng)建立在對人體胃腸條件特征參數(shù)及對藥物的特征參數(shù)有較充分實驗基礎(chǔ)上才會有實際價值。進行充分的藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實

13、驗研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成部分。 各時間釋放度的上下限可能會給臨床治療有效性和安全性帶來不容忽視的影響。 很窄的釋放度范圍在生產(chǎn)上難以實現(xiàn)，過寬的標準可能減弱或喪失緩釋特征，引起血藥濃度低于治療濃度或高于中毒濃度，特別是那些治療指數(shù)很窄的藥物,2、體內(nèi)外相關(guān)性,A類相關(guān)：系指體內(nèi)每個時間的吸收分數(shù)或是用折積法計算的參數(shù)與體外各時間釋放量相關(guān), 故又稱點對點相關(guān); A類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。A類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。 B類相關(guān): 系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時間的曲線按折積法計算的體內(nèi)平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關(guān)性。 C

14、類相關(guān):系指體內(nèi)血藥濃度-時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)與體外某時間釋放度的相關(guān)性,3、緩控釋制劑的仿制,同一藥物的控釋、緩釋品種相互重復(fù)的現(xiàn)象也將日益突出。從劑量確定到釋放度等體外質(zhì)量特征均容易仿制，而體內(nèi)吸收及藥動學(xué)特征的一致性則主要根據(jù)血藥濃度曲線下面積，峰濃度、峰時間的比較。 FDA希望作為仿制藥品，不僅要求生物利用度與仿照品在許可的范圍內(nèi)，而且還要求其體內(nèi)外相關(guān)性、吸收速率、峰濃度、峰時間甚至每個時間點的血藥濃度均應(yīng)與仿制品一致，才能防止仿制品之間出現(xiàn)生物等效性的差異，減少因此引起的臨床用藥混亂和事故,4、生產(chǎn)重現(xiàn)性的控制,重要影響因素：藥物的性質(zhì)（藥物的晶型）和含量，控釋材料的性質(zhì)（如分子量、粒度、表面積等）和用量以及機械設(shè)備的改變等。 次要影響因素：填充劑(小于片重的5%)和粘合劑(小于片重的0.5%), 潤滑劑(小于片重的0.25%1%時)等的變化可能對緩釋性質(zhì)無重要影響，用長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)即可說明其變化大小。但變動較大時，也會引起制劑性質(zhì)的大的改變。需要加速穩(wěn)定性試驗、不同條件釋放度試驗結(jié)果來證明其質(zhì)量與原產(chǎn)品相同，甚至需要有單劑量生物利用度試驗支持其結(jié)論,我國的