美白劑的作用機(jī)制

1、美白劑的作用機(jī)制,一、皮膚顏色的生物學(xué)基礎(chǔ),二、黑色素的調(diào)控機(jī)制,三、美白劑的作用機(jī)制,1、黑素小體 (Melanosome) 黑素小體是皮膚、眼、內(nèi)耳、腦膜等處色素細(xì)胞特有的、溶酶體樣的膜性細(xì)胞器，是合成和儲(chǔ)存黑色素的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。 用電子顯微鏡可以在妊娠第四個(gè)月就辨認(rèn)出含有黑素的黑素小體,皮膚顏色的生物學(xué)基礎(chǔ),皮膚顏色的深淺受多種因素調(diào)控,主要取決于黑色素的含量及分布。 黑色素的數(shù)量與性別和人種無關(guān),隨年齡增長而遞減; 日照程度的差異導(dǎo)致在人體不同部位有顯著區(qū)別,皮膚顏色的生物學(xué)基礎(chǔ),黑色素基底層黑素細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成,并運(yùn)至高爾基體包裝成膜狀結(jié)構(gòu),成為黑素小體;經(jīng)黑素細(xì)胞胞體上樹突移至角質(zhì)

2、形成細(xì)胞后,從皮膚角質(zhì)層排泄。 黑素轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的重要事件 .黑素小體從核周到胞膜內(nèi)側(cè) 黑素細(xì)胞 樹突的形成和延展 .黑素小體的釋放,皮膚顏色的生物學(xué)基礎(chǔ),Fitzpatrick將參與黑色素合成、排泄的這種周期性代謝的一個(gè)黑素細(xì)胞和其周圍的36個(gè)角質(zhì)形成細(xì)胞稱為表皮黑素單位。 黑色素除可使皮膚呈現(xiàn)一定顏色外,還能發(fā)揮防曬、抗衰老及防癌等作用,皮膚顏色的生物學(xué)基礎(chǔ),黑素細(xì)胞（melanocyte,表皮黑素單元：黑素細(xì)胞與其鄰近一定數(shù)量（1036個(gè)）的角質(zhì)形成細(xì)胞緊密配合形成，向它們輸送黑素顆粒,表皮黑素單元,角質(zhì)細(xì)胞攝取黑素小體,轉(zhuǎn)運(yùn)模式： 注入 (角質(zhì)細(xì)胞吞噬黑素細(xì)胞樹突末端) 胞吐 (裸露的黑

3、素小體) 融合 (隧道) 膜泡 (黑素小體有胞漿、細(xì)胞膜包裹,皮膚顏色的生物學(xué)基礎(chǔ),一、皮膚顏色的生物學(xué)基礎(chǔ),二、黑色素的調(diào)控機(jī)制,三、美白劑的作用機(jī)制,1. 黑色素合成酶的調(diào)節(jié) 黑色素合成途徑為:酪氨酸氧化為多巴醌, 繼續(xù)氧化脫羧形成二羥吲哚后轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏?，即?yōu)黑色素或真黑色素, 它是皮膚色素的主要組成成分。 另有一旁支,即類巴醌經(jīng)谷胱甘肽或半胱氨酸催化生成褐黑素或稱脫黑素，但其相關(guān)報(bào)道較少,黑色素的調(diào)控機(jī)制,黑素合成過程,黑素細(xì)胞內(nèi),合成黑素小體后，通過黑素細(xì)胞樹突運(yùn)輸?shù)浇琴|(zhì)形成細(xì)胞,2、黑素代謝及影響因素-2,黑色素合成主要有三種酶 酪氨酸酶 多巴色素互變酶(TRP2) 二羥基吲哚羧酸(

4、DHICA)氧化酶(TRP1) 酪氨酸酶屬氧化還原酶，是黑色素合成的主要限速酶，其活性大小決定黑色素形成的數(shù)量,黑色素的調(diào)控機(jī)制,多巴色素互變酶又稱酪氨酸酶相關(guān)蛋白-2(TRP2)，主要是在黑素細(xì)胞內(nèi)的多巴色素自發(fā)脫羧、重排生成5，6-二羥基吲哚(DHI)的同時(shí)，使另一部分多巴色素也發(fā)生重排，而生成5，6-二羥基吲哚-2-羧酸(DHICA)。故該酶主要調(diào)節(jié)DHICA的生成速率，從而影響生成的黑色素分子的大小、結(jié)構(gòu)和種類,黑色素的調(diào)控機(jī)制,DHICA氧化酶(TRP-1)是與酪氨酸酶同源的糖蛋白，它除了參與黑色素代謝，還影響黑素細(xì)胞生長和死亡 形成的黑色素，由黑素細(xì)胞樹枝突輸送到表皮角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，在

5、此被逐漸降解，最后隨表皮角質(zhì)細(xì)胞排出體外。黑素的合成和降解是由黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞共同完成的,黑色素的調(diào)控機(jī)制,2. 黑素細(xì)胞的調(diào)節(jié) Giuseppe Prota等認(rèn)為黑色素的形成是黑素細(xì)胞胞內(nèi)和胞外作用的共同結(jié)果 在黑素細(xì)胞周圍存在一個(gè)由細(xì)胞因子、胞外基質(zhì)等多種因素構(gòu)成的復(fù)雜微環(huán)境 紫外照射在內(nèi)的多種外界刺激,通過黑素細(xì)胞表面的受體將信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞,通過胞內(nèi)的信號(hào)通路將信號(hào)級(jí)聯(lián)放大。從而對(duì)黑色素的代謝活動(dòng)進(jìn)行多層次的調(diào)節(jié),黑色素的調(diào)控機(jī)制,1、胞外信號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (1)細(xì)胞因子 (2)激素 (3)胞外基質(zhì) (4) 紫外線(UV) 2、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (1)多種細(xì)胞生長因子二酯酰甘油-蛋白

6、激酶C (DAG-PKC) (2)中波紫外線(UVB)照射所引起的黑色素生成與一氧化氮/環(huán)磷 酸鳥苷 /蛋白激酶G(NO/cGMP/PKG)途徑密切相關(guān)。 (3)諸多絲裂原肽都能夠激活受體型酪氨酸激酶 (4)蛋白激酶A激動(dòng)劑和腺苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑,黑色素的調(diào)控機(jī)制,調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的胞外信號(hào)以及胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,胞外信號(hào) (1)細(xì)胞因子 能促進(jìn)黑素細(xì)胞生長、存活的因子有:堿性成纖維細(xì)胞生長因子 (bFGF)、內(nèi)皮素( ET-1)、神經(jīng)細(xì)胞生長因子(NGF)等;而抑制黑 素細(xì)胞增殖, 使酪氨酸酶活性降低的有:白細(xì)胞介素-l(IL-l)、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN)等。 此外,這

7、些細(xì)胞因子還可通過對(duì)胞外基質(zhì)作用,來改變黑素細(xì)胞的活性或位置,并且在刺激后其自身又會(huì)產(chǎn)生新的細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)該變化,2)激素 促黑素細(xì)胞激素(MSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和雌激素均起到調(diào)節(jié)作用。其中前兩者可刺激黑素細(xì)胞增殖并使其樹突增多,提高酪氨酸酶活性;而雌激素則通過與黑素細(xì)胞漿及核內(nèi)的受體提高酪氨酸酶活性, 使黑色素合成增加,黑色素的調(diào)控機(jī)制,3)胞外基質(zhì) 細(xì)胞外基質(zhì)不僅能影響黑素細(xì)胞的形態(tài)和數(shù)目, 而且也能顯著影響黑素細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)以及酪氨酸酶活性。如纖維聯(lián)結(jié)蛋白促進(jìn)黑素細(xì)胞表皮向真皮淺層移動(dòng)聚集;細(xì)胞黏附分子中的整合素參與黑素細(xì)胞的擴(kuò)展移行與胞外基質(zhì)的粘著并誘導(dǎo)細(xì)胞骨架的拆裝,參與

8、傷愈后皮膚色素恢復(fù),黑色素的調(diào)控機(jī)制,4) 紫外線(UV) 紫外線是人體難以避免的一個(gè)外界刺激因素。大 量研究表明,紫外輻射可導(dǎo)致黑素細(xì)胞增殖,酪氨 酸酶活性增加,并促使黑色素生成,黑色素的調(diào)控機(jī)制,胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (1)多種細(xì)胞生長因子可通過二酯酰甘油-蛋白激酶C (DAG-PKC)信號(hào)通路磷酸化酪氨酸酶或改變酪氨酸酶和DHICA氧化酶在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)來影響黑色素生成。與DAG結(jié)構(gòu)相似的佛波酯類化合物(TPA),亦可取代DAG對(duì)PKC的活化作用,黑色素的調(diào)控機(jī)制,2)中波紫外線(UVB)照射所引起的黑色素生成與一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷/蛋白激酶G(NO/cGMP/PKG)途徑密切相關(guān)。NO能活化

9、鳥苷酸環(huán)化酶,從而升高胞內(nèi)cGMP水平,促使PKG活化?；罨蟮腜KG又通過磷酸化作用來激活酪氨酸酶,使黑色素合成量增大,黑色素的調(diào)控機(jī)制,3)諸多絲裂原肽都能夠激活受體型酪氨酸激酶,并促使體外人黑素細(xì)胞的增殖。但單一的細(xì)胞因子無法激活黑素細(xì)胞增殖,只有多種細(xì)胞因子協(xié)同作用,才能通過有絲分裂原蛋白激酶(MAPK)級(jí)聯(lián)放大通路,使G1期的黑素細(xì)胞進(jìn)入S期,促進(jìn)其增生,黑色素的調(diào)控機(jī)制,4)蛋白激酶A激動(dòng)劑和腺苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑(毛喉素)能夠通過環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A(cAMP/PKA) 信號(hào)傳導(dǎo)途徑增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平,致使黑素細(xì)胞分裂和黑色素增多,黑色素的調(diào)控機(jī)制,3.黑色素的排泄途徑 從腎

10、內(nèi)排泄,色素在皮膚內(nèi)被分解、吸收后經(jīng)血液循環(huán)系統(tǒng)排出體外 經(jīng)皮膚排出,即如前文所述黑色素被轉(zhuǎn)移到角質(zhì)形成細(xì)胞中,隨表皮生長移行至角質(zhì)層,并最終隨老化的角質(zhì)細(xì)胞脫落而排出體外,黑色素的調(diào)控機(jī)制,一、皮膚顏色的生物學(xué)基礎(chǔ),二、黑色素的調(diào)控機(jī)制,三、美白劑的作用機(jī)制,美白劑的作用機(jī)制,抑制黑色素形成 1.抑制酪氨酸酶活性 酪氨酸酶的破壞型抑制劑 (即破壞酪氨酸酶的活性部位) 酪氨酸酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑 酪氨酸酶的表達(dá)抑制劑 2.抑制多巴色素異構(gòu)酶活性 3.氧化反應(yīng)抑制劑,抑制黑色素顆粒轉(zhuǎn)移至角質(zhì)細(xì)胞 皮膚脫落劑 阻斷黑素生成過程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 1.內(nèi)皮素拮抗劑 2.抑制-促黑素(-MSH)腎上腺皮質(zhì)激素

11、(ACTH)與黑素細(xì)胞 黑素皮質(zhì)素受體1(MC1R)結(jié)合 抗促黑素細(xì)胞激素類制劑(Anti-MSH) MC1R的拮抗劑 減少外源性因素如紫外線等對(duì)黑色素形成生理過程的負(fù)面影響,美白劑的作用機(jī)制,1.抑制黑色素形成 1）抑制酪氨酸酶活性 酪氨酸酶的破壞型抑制劑(即破壞酪氨酸酶的活性部位) 直接對(duì)酪氨酸酶進(jìn)行修飾、改性 酪氨酸酶失活 目前僅限于對(duì)Cu2+等酪氨酸酶活性部位的破壞。 目前已知Cu2+絡(luò)合劑有：曲酸及其衍生物如曲酸 二棕櫚酸酯等,美白劑的作用機(jī)制,酪氨酸酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑 酪氨酸類似物與酪氨酸競(jìng)爭(zhēng)酪氨酸酶，抑制黑素生成 此類抑制劑有氫醌及其衍生物如熊果苷、苯酚醚等 氫醌被禁用，化妝品中多是

12、熊果苷 酪氨酸酶的表達(dá)抑制劑 從基因水平，抑制酪氨酸蛋白酶的生物合成 代表性的是美白劑Arlatone DCA,美白劑的作用機(jī)制,美白劑的作用機(jī)制,2）抑制多巴色素異構(gòu)酶活性 多巴色素異構(gòu)酶（TRP-2），主要調(diào)節(jié)DHICA的生成速率，從而影響所生成的黑色素分子的大小、結(jié)構(gòu)和種類。 目前有關(guān)多巴色素異構(gòu)酶抑制劑的研究較少，已知的相關(guān)抑制劑有：曲酸及其衍生物、甘草素等黃酮化合物,美白劑的作用機(jī)制,3）氧化反應(yīng)抑制劑 減少黑素細(xì)胞中ROS水平可能阻止黑素合成的活化 還原黑素形成過程各中間體，或與之結(jié)合以阻斷黑素形成 阻斷二羥基吲哚(DHI)聚合為黑色素 應(yīng)用最廣的是L-抗壞血酸（左旋維C）及其衍生

13、物,美白劑的作用機(jī)制,2.抑制黑色素顆粒轉(zhuǎn)移至角質(zhì)細(xì)胞 常用的美白活性成分有煙酰胺 作用機(jī)理為： 1）通過抑制黑色素顆粒的形成 2）有效抑制黑色素向角質(zhì)細(xì)胞傳遞 3）加速皮膚細(xì)胞的更新速度促進(jìn)含黑素的細(xì)胞脫落 有研究證實(shí)，經(jīng)UVA照射后，不同時(shí)間給予煙酰胺后，隨著煙酰 胺作用濃度的變化，黑素細(xì)胞中黑素小體的分布呈明顯的改變,美白劑的作用機(jī)制,3.皮膚脫落劑 加速角質(zhì)細(xì)胞中黑色素向角質(zhì)層轉(zhuǎn)移及角質(zhì)層脫落 目前常用的皮膚脫落劑有果酸和煙酰胺,4.阻斷黑素生成過程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 1）內(nèi)皮素拮抗劑 競(jìng)爭(zhēng)性地抑制內(nèi)皮素與黑素細(xì)胞膜受體結(jié)合，從而達(dá)到抑制紫外輻射引起的黑素細(xì)胞增殖和黑色素生成的目的,美白劑的作用機(jī)制,2）抑制-促黑素(-MSH)腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)與黑素細(xì)胞 黑素皮質(zhì)素受體1(MC1R)結(jié)合,美白劑的作用機(jī)制,抗促黑素細(xì)胞激素類制劑(Anti-MSH) -MSH與ACTH的結(jié)構(gòu)類似物，與-MSH和ACTH競(jìng)爭(zhēng)MC1R 結(jié)合位點(diǎn)。從而顯著減少黑素合成 MC1R的拮抗劑 agouti蛋白是MC1R的拮抗劑，