（推薦精選）炎性指標(biāo)及臨床應(yīng)用

1、WBC 白細(xì)胞計(jì)數(shù) Endotoxin 內(nèi)毒素 IL-6 白介素-6 IL-10 白介素-10 TNF 腫瘤壞死因子 Procalcitonin 降鈣素原 CRP C反應(yīng)蛋白 Protein C HMG-1 sTREM-1,臨床常選擇的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),炎性指標(biāo)與臨床意義,1,降鈣素原 PCT,血清降鈣素(CT)的前肽物質(zhì) 分子量：14.5 kDa 由116個(gè)氨基酸組成的糖蛋白質(zhì) 無激素活性,11號(hào)染色體上 的單拷貝基因,轉(zhuǎn)錄,甲狀腺濾泡細(xì)胞,降鈣素原前體,內(nèi)源多肽酶,降鈣素原 PCT,分解,細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白酶,降鈣素,正常情況下,2,PCT,Mller B. et al., JCEM 2001,CT

2、 降鈣素,在細(xì)菌感染/膿毒血癥狀態(tài)下 PCT在各個(gè)組織、器官大量形成并釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng),生理情況下主要由甲狀腺合成與分泌， 感染時(shí)多種組織均可產(chǎn)生,3,PCT體內(nèi)外穩(wěn)定性好，有利于檢測(cè)。 血漿中的PCT非常穩(wěn)定，收集標(biāo)本24h后，PCT濃度在室溫下大約下降12，在4大約下降6 不受以下因素影響 * 類固醇藥物 * 檢測(cè)不受采血后細(xì)菌污染的影響 * 自身免疫性疾病 * 年齡、性別 * 免疫功能低下狀態(tài):肝硬化、HIV感染,4,未確定PCT排出的特定途徑，經(jīng)腎臟排出很少，嚴(yán)重腎功能衰竭的病例中，PCT并不大量升高 雖然尿液濃度波動(dòng)范圍較大，但尿液PCT/血漿PCT14 因此，對(duì)有腎衰竭或接受人

3、工腎替代治療的病人而言，仍可用PCT來診斷是否細(xì)菌感染,PCT清除,5,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000,對(duì)膿毒癥的診斷、預(yù)后及治療監(jiān)測(cè) 各生物學(xué)指標(biāo)的評(píng)估性能,診斷,預(yù)后,監(jiān)測(cè),無論是對(duì)膿毒癥的診斷、預(yù)后評(píng)估及治療監(jiān)測(cè) PCT都體現(xiàn)出最優(yōu)異的性能,6,F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 2007,2008, PCT的臨床效用也被寫進(jìn) 瑞典關(guān)于膿毒血

4、癥的 診斷指南,Surviving Sepsis Campaign guideline Update 2008: PCT .often useful,Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327,德國(guó)關(guān)于膿毒癥的診斷指南(2007更新,臨床證據(jù)證實(shí)：提高細(xì)菌感染/膿毒癥的診斷質(zhì)量,7,在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗(yàn)中不同的標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)變化,Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519,快速、高特異性的增長(zhǎng) 在膿毒癥情況下，3-6 小時(shí)即可檢測(cè)到其水平的 增長(zhǎng)，12h34到達(dá)峰值； 快速衰減 半衰期約20-24 小

5、時(shí) ，且不受腎功能影響，可以快速反映治療效果,在疾病監(jiān)測(cè)方面，PCT有著自然的優(yōu)勢(shì),8,PCT與其他炎癥反應(yīng)因子,在對(duì)感染程度嚴(yán)重性的判斷上，PCT比IL-6、IL-8能更好的區(qū)分膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克，有著更好的分析效果,Impact of guiding ATB duration by PCT levels on ATB consumption in pts with severe sepsis and no proven source and pathogen,在膿毒血癥患者進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房當(dāng)天，進(jìn)行血清降鈣素原（PCT）、白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8）的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行

6、的比較分析 Use of Procalcitonin level as part of a decision tree to discontinue antibiotics when started empirically in the ICU in hemodynamically stable patients with no site of infection identified,9,All kind of hospitalized patients 12 studies,AUC PCT AUC CRP (p 0.05,PCT 集合的靈敏度：88 集合的特異性：81 CRP 集合的靈敏度

7、：75 集合的特異性：67,10,PCT與其他炎癥反應(yīng)因子,PCT,IL-6,CRP,PCT比傳統(tǒng)的CRP、IL-6等炎性指標(biāo)，有著更好的ROC曲線下分析，體現(xiàn)出更具優(yōu)勢(shì)的診斷靈敏度和特異性,Mller et al., CCM 2000,lactates,Muller et al.,Circulation 2004,在傳染性心內(nèi)膜炎的早期診斷上，PCT體現(xiàn)出比CRP更好的診斷靈敏度和特異性,1,CRP：特異性低，僅僅是急性時(shí)相反應(yīng)標(biāo)志物 PCT：公認(rèn)的細(xì)菌感染的生物標(biāo)志物,11,其它診斷,開始抗生素治療,準(zhǔn)確的膿毒癥診斷對(duì)于抗生素的快速使用非常重要,真的是膿毒癥嗎,0.5ng/ml,問題,降鈣

8、素原臨界值,2.0ng/ml,不太可能是 膿毒癥,很有可能是 膿毒癥,臨床解釋,德國(guó)重癥學(xué)會(huì) 膿毒血癥診斷指南,住院時(shí)情況 80歲男性;昏迷 體溫: 38.6 C 血壓90/55; P 113; WBC 4k 肺部羅音,臨床推論,12,監(jiān)測(cè)PCT濃度變化可以提供給臨床患者預(yù)后重要信息,問題,降鈣素原濃度,臨床解釋,在ICU的第三天 仍然使用插管 體溫低熱 需要血管升壓劑,臨床診斷,繼續(xù)抗生素治療,其他診斷,預(yù)后,降低,沒有降低,反應(yīng),無反應(yīng),德國(guó)重癥學(xué)會(huì) 膿毒血癥診斷指南,13,膿毒癥中PCT的使用(ICU,德國(guó)重癥學(xué)會(huì)膿毒癥診斷指導(dǎo)方針,PCT 2 ng/ml 表明膿毒癥或者非常有可能升級(jí)為

9、敗血性休克,14,下呼吸道感染、門急診、普通病房中PCT的使用,0.1,15,指導(dǎo)抗生素應(yīng)用,PCT濃度（ng/ml） 臨床意義 0.05 無細(xì)菌感染 0.050.1 非細(xì)菌感染 0.10.25 可能是局部細(xì)菌感染，不建 議使用抗生素，624小時(shí)內(nèi)復(fù)查 0.250.5 局部細(xì)菌感染，建議使用抗生素 0.52.0 嚴(yán)重細(xì)菌感染、膿毒癥 2.010.0 重癥膿毒癥 10.0 重度膿毒癥、膿毒性休克或MODS,16,PCT 臨床意義指導(dǎo)膿毒癥診斷的流程圖,Jerome Pugin, et al. 2008,17,PCT 臨床意義指導(dǎo)膿毒癥病程的監(jiān)測(cè)流程圖,Jerome Pugin, et al. 2

10、008,18,革蘭氏陽(yáng)性菌與陰性菌PCT濃度比較,革蘭氏陰性菌,革蘭氏陽(yáng)性菌,厭氧菌,革蘭氏陰性菌感染是PCT值升高是最高的，平均25； 其次是革蘭氏陽(yáng)性菌，平均15.9； 然后是厭氧菌，平均10。 可能是因?yàn)楦锾m氏陰性菌無論是存活階段、還是菌體死亡都會(huì)釋放內(nèi)毒素，可能存在一個(gè)二次刺激導(dǎo)致PCT濃度較高,目前國(guó)外普遍認(rèn)為：PCT升高的幅度沒有太大的區(qū)分不同類型細(xì)菌的能力，但是可供臨床參考！比如PCT30或40，或者更高，臨床在經(jīng)驗(yàn)性選用抗生素時(shí)應(yīng)偏重考慮陰性菌感染,19,細(xì)菌感染/膿毒癥的鑒別診斷,降鈣素原 Procalcitonin (PCT,提高細(xì)菌感染/膿毒癥診斷的準(zhǔn)確性,20,Harb

11、arth S. Am J Respir Crit Care Med 2001,CRP, IL6 or IL8沒有這樣的臨床改善價(jià)值 PCT (AUC 0.92), CRP (AUC 0.76), IL-6 (AUC 0.75), IL-8 (AUC 0.71,臨床診斷模式： 體溫 心率 血壓 白細(xì)胞計(jì)數(shù),臨床使用PCT的診斷模型,臨床未使用PCT的診斷模型,將PCT綜合考慮進(jìn)臨床診斷中 可以改善臨床對(duì)細(xì)菌感染/膿毒癥診斷的準(zhǔn)確性,21,M Hatherill et al. Arch Dis Child 1999; 81:417-21,AUC PCT All Pat. 0.96 36 Month

12、s0.92,Sepsis diagnosis in pediatric ICU兒科ICU中膿毒癥的診斷,175 Children (PICU,PCT 0.96,CRP 0.83,WCC 0.51,對(duì)各年齡段、處于危急狀態(tài)的兒科膿毒癥患者,PCT比CRP、WBC有著更好的診斷優(yōu)勢(shì),22,Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997,PCT to differentiate between bacterial and viral meningitis in children在兒科患者中，PCT區(qū)分細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎,PCT leve

13、ls 0.5 ng/ml indicate viral meningitis,與CRP相比，PCT有著更好的濃度落差,23,Linscheid P, et al Crit Care Med 04; 32: 1715-21Endocrinology 03; 144: 5578-84 146: 2699-708,在病毒感染時(shí)，IFN-(-干擾素)大量產(chǎn)生，將會(huì)抑制PCT的激活及產(chǎn)生 因此，病毒感染時(shí)，PCT的濃度將會(huì)保持在較低的水平,Bacterial Infection(e.g.Endotoxin,24,Diagnosis of bacterial infection in febrile pa

14、tients withmalignant diseases differentiation from other cause of inflammation對(duì)某些惡性疾病患者的發(fā)熱是否由于細(xì)菌感染引起的早期診斷,Schttrumpf S. et al., CID 2006, 43:468-473,感染引起 藥物引起 腫瘤引起,PCT,CRP,25,PCT differentiates fever due to bacterial infections from other causes in neutropenia leukemia patients對(duì)嗜中性白細(xì)胞減少癥的患者，PCT可以很好的

15、區(qū)分出細(xì)菌感染引起的發(fā)熱,Febrile,bacterial infection,Febrile, viral infection,Febrile, no infection,Afebrile, no infection,PCT,P0.001,bacterial /viral infection: PCT 2ng/ml,Sensitivity: 96.5% Specificity: 97,Hatzistilianou M. et al., , Clin Invest Med Vol 30, no 2, April 2007,Uninfected patients With/without fe

16、ver: PCT 0.3 ng/ml,2,CRP and IL-6 do not differentiate bacterial infection from other causes of fever in neutropenic leukemia patientsCRP和IL-6沒有這種臨床效果,26,此類患者一般在48-72小時(shí)以內(nèi)，PCT血清濃度會(huì)明顯 上升，但是72小時(shí)以后、如果患者沒有出現(xiàn)細(xì)菌性感 染，那么PCT血清濃度會(huì)急劇下降。 因此，對(duì)于此類患者是否出現(xiàn)細(xì)菌感染的監(jiān)測(cè)，一般 采用在48小時(shí)左右先進(jìn)行一次PCT檢測(cè)，然后在72小時(shí) 以后（第4天或第5天）再檢測(cè)一次PCT濃度，如

17、果PCT 呈現(xiàn)進(jìn)行性降低，再一定程度可說明患者并沒有出現(xiàn)感染 跡象，但是如果患者在以后仍出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱等感染癥 狀，建議每隔12天可進(jìn)行PCT監(jiān)測(cè),外科術(shù)后、大面積創(chuàng)傷、燒傷等 患者血清PCT濃度變化,27,85歲老年女性 進(jìn)入急診科時(shí)主要臨床癥狀： 進(jìn)行性呼吸困難3周。3周以來,患者感覺呼吸急促進(jìn)行 性加重,有輕微咳嗽但沒有咳痰，無胸痛 既往病史：慢性阻塞性肺病，冠心病，有安裝心臟起搏 器，輕微癡呆 基礎(chǔ)生命體征： BP130/75mmHg, BT 38.1C, HR 95/min, RR 27/min, SpO2=88% in room air 體格檢查：聽診時(shí)可聽到雙肺羅音及明顯的喘息聲

18、 (wheezing +),雙腿凹陷性水腫,臨床病例 1 急性的呼吸困難對(duì)臨床是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),28,鑒別診斷 臨床醫(yī)生需要盡快明確呼吸困難的病源，心源性還是肺源性，還是必須要考慮綜合因素影響？ 充血性心衰？ 慢性阻塞性肺病的惡化？ 慢性阻塞性肺病伴二次感染,29,在這個(gè)病例中，胸片沒有任何的臨床輔助作用,30,TnI、NT proBNP： 明確是否是心?；蛐乃?，以排 除心臟方面引起呼吸困難的可能性 D-二聚體：明確是否有肺栓塞發(fā)生的可能性 PCT：明確是否有細(xì)菌感染，以及是否需要進(jìn)行抗 生素治療,上述特異性較高的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)將有可能確定患者病情發(fā)展的傾向，同時(shí)改變臨床醫(yī)生的治療決策,31,

19、病情進(jìn)展,實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù): WBC count：4800/mm3 ( 4000-10000/mm3 ) Procalcitonin：1.67 ng/mL ( 0.5 ng/ml ) NT proBNP：200pg/ml ( cut off 450 pg/mL) TnI：0.04 ug/L ( cut off 0.16 ug/L) D-Dimer：416 ug/L ( cut off 500 ug/L) 根據(jù)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，臨床考慮是COPD伴發(fā)二次細(xì)菌感染 引起的肺炎可能性很大，立即開始抗生素治療策略,急診生物標(biāo)志物對(duì)臨床醫(yī)師幫助診斷/鑒別急性呼吸困難,32,降鈣素原 Procalcitonin (P

20、CT,細(xì)菌感染/膿毒癥嚴(yán)重程度判斷 膿毒癥治療效果監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估,33,細(xì)菌感染嚴(yán)重程度判斷,在感染疾病嚴(yán)重程度的 發(fā)展過程中，PCT隨著嚴(yán)重 程度的不同（局部感染、膿 毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥、膿 毒性休克），呈現(xiàn)由低到高 的濃度變化,PCT血中濃度與病程發(fā)展呈正相關(guān) 對(duì)于感染程度及器官機(jī)能障礙的嚴(yán)重性進(jìn)行準(zhǔn)確的判斷,34,膿毒癥患者治療效果及預(yù)后監(jiān)測(cè),n=109,F. Stber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001,通過PCT不斷在體內(nèi)衰減，反映出抗生素治療策略的成功,隨著患者對(duì)抗生素治療的響應(yīng)，引起了PCT血中濃度水平的典型變

21、化過程,35,腹膜炎患者，差的預(yù)后效果,持續(xù)升高的PCT水平，提示比較差的預(yù)后 （程度加重，死亡,連續(xù)的監(jiān)測(cè)PCT血中濃度 可以更好的評(píng)估患者的預(yù)后,36,嚴(yán)重外傷導(dǎo)致膿毒血癥患者，生存者,PCT呈快速下降趨勢(shì)，預(yù)示著成功的治療效果 （感染控制、存活,連續(xù)的監(jiān)測(cè)PCT血中濃度 可以更好的評(píng)估患者的預(yù)后,37,抗生素的有效管理,降鈣素原 Procalcitonin (PCT,38,在ICU，利用PCT減少患者抗生素的使用 （PRORATA trial）：一個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn), Published online January 23, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09

22、)61879-1,背景：在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療中縮短抗生素療程可能會(huì)造成具有多重抗藥性細(xì)菌的出現(xiàn)。我們旨在建立一個(gè)有效的基于生物標(biāo)記物降鈣素的運(yùn)算法則以降低抗生素用量,39,40,存活率的卡普蘭邁爾估計(jì) HR=危險(xiǎn)比。降鈣素組和對(duì)照組患者間沒有顯著差異(對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn),41,本研究的結(jié)果表明，對(duì)于疑似感染的患者，無論是在轉(zhuǎn)入重癥 監(jiān)護(hù)室時(shí)還是在住院期間，降鈣素指導(dǎo)的抗生素治療顯著地降低了 抗生素用量并且在療效上非劣于標(biāo)準(zhǔn)療法。 對(duì)于降鈣素組的患者，在研究開始的第28天后，降鈣素組中的 患者不使用抗生素的平均天數(shù)的絕對(duì)差值為2.7天，與使用抗生素 組相比相對(duì)減少了23,第1-28天接受抗生素治療

23、的患者對(duì)比,42,PCT best performing biomarker for bacterial infection/sepsis對(duì)于細(xì)菌感染/膿毒血癥，目前PCT是最好的生物學(xué)指標(biāo),細(xì)菌感染后 快速升高,細(xì)菌感染時(shí)高的靈敏 度和特異性,感染的嚴(yán)重程度,快速反映抗生 素的治療效果,總結(jié),早期診斷,改善細(xì)菌感染/膿毒癥的診斷準(zhǔn)確性,疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估,治療決策的支持,43,降鈣素原細(xì)菌感染的標(biāo)志物,亞急性心內(nèi)膜炎,膿胸,腎盂腎炎、急性腹痛,關(guān)節(jié)炎,腦膜炎,急性心內(nèi)膜炎,胰腺炎,中毒性休克綜合征,血液感染,中性粒細(xì)胞減少癥,44,非特異性PCT誘因-可能的假陽(yáng)性結(jié)果包括: 大創(chuàng)傷、大手

24、術(shù)、燒傷后的前兩天 持續(xù)性或重癥心源性休克，或持續(xù)性器官灌注異常的病人 免疫刺激藥物 (OKT3,TNFa,IL-2.) 血液透析 （長(zhǎng)期血液透析患者血漿PCT值可達(dá)1.5ng/ml） 中暑 出生48小時(shí)以內(nèi)的新生兒 小細(xì)胞肺癌和甲狀腺C-細(xì)胞癌,PCT略微增加 感染早期 ( 6-12 小時(shí)后重新檢測(cè)!) 之前進(jìn)行過有效的抗生素治療 非典型性肺炎(肺炎支原體、肺炎衣原體) 局部感染 (腎炎,PCT檢測(cè)的局限性,45,非典型病原體感染中的PCT水平,46,PCT與真菌感染,重癥醫(yī)學(xué)雜志.2006;32:1577-83,菌血癥,念珠菌血癥,單單一次PCT檢測(cè)不容易鑒別細(xì)菌感染與真菌感染 連續(xù)監(jiān)測(cè)P

25、CT濃度變化，更容易看出真菌感染時(shí)的變化規(guī)律,47,PCT作為全身嚴(yán)重感染標(biāo)志物的優(yōu)勢(shì),WBC、體溫、CRP及細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-)等是臨床上常規(guī)的感染檢測(cè)指標(biāo)。 WBC 用于診斷感染的準(zhǔn)確性很低，不同微生物感染時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)可以升高、降低甚至缺乏，尚有許多因素能夠影響WBC計(jì)數(shù)，缺乏敏感性和特異性。 ESR可作為許多感染和非感染疾病診斷的輔助參考指標(biāo)，但無特異性，影響因素多,48,PCT作為全身嚴(yán)重感染標(biāo)志物的優(yōu)勢(shì),CRP 由肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種急性相蛋白質(zhì)，分子量23KD，IL-6是CRP合成的主要刺激因子。多種感染及非感染因素均可引起CRP升高，血CRP對(duì)細(xì)菌感染診斷準(zhǔn)確性較差。 在炎癥開始8-12h后才能從血清中檢測(cè)出，明顯遲于PCT水平的升高。在全身嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)，血PCT增加較CRP早和快，當(dāng)感染控制后回到正常范圍也較CRP快；但在局部感染時(shí)PCT一般不升高，而CRP可升高。 所以在沒有全身感染時(shí)，CRP是一個(gè)重要的觀察指標(biāo)，而在全身嚴(yán)重感染時(shí)，PCT為一個(gè)敏感性、特異性更高的指標(biāo)。 而細(xì)胞因子如IL-6、IL-1、TNF-半衰期很短（數(shù)分鐘至幾小時(shí)）。 IL6：一種前炎癥細(xì)胞因子，膿毒癥時(shí)IL6的水平可以診斷感染及判定預(yù)后,其他非感染因素也會(huì)引起IL6的非特異性升高。 相比而言，PCT半衰期較長(zhǎng)（20-24h），是個(gè)理想的感染檢測(cè)指標(biāo)