乙型肝炎臨床治療的現(xiàn)狀與未來(lái)

1、乙型肝炎臨床治療的現(xiàn)狀與未來(lái)江中西醫(yī)結(jié)合雜志2004年第l4卷第2期zhejiangjitcwm(vo1.14no.22004)?專家講座?乙型肝炎臨床治療的現(xiàn)狀與未來(lái)王靈臺(tái)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院上海2000021乙型肝炎,特別是慢性乙肝,已經(jīng)成為全球性的公共健康問(wèn)題.據(jù)統(tǒng)計(jì)目前全球每年有100萬(wàn)以上的人死于hbv感染及其相關(guān)疾病.中國(guó)每年因乙肝造成的直接經(jīng)濟(jì)損失達(dá)500億元.但迄今對(duì)慢性乙肝尚缺乏理想的治療方法和藥物.因此如何有效地防治乙肝仍是21世紀(jì)將面臨和需要解決的重大課題.臨床實(shí)踐證明,治療慢性乙肝主要環(huán)節(jié)是抗病毒,保護(hù)肝細(xì)胞,調(diào)控免疫和阻止肝纖維化.而其中的關(guān)鍵問(wèn)題是抗病毒.po

2、pper提出的觀點(diǎn)是誰(shuí)能阻止/逆轉(zhuǎn)肝纖維化,誰(shuí)就能治療大多數(shù)的肝病.由此推論誰(shuí)能夠真正抑制/清除肝炎病毒,誰(shuí)就能夠延緩或阻止肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展.眾所周知,慢性乙肝的治療目標(biāo)是阻斷病毒復(fù)制,減輕肝臟炎癥,壞死性病變,有效改善患者的長(zhǎng)期臨床預(yù)后,包括阻斷慢性化,預(yù)防原發(fā)性肝癌的發(fā)生,延長(zhǎng)生存期和提高生命質(zhì)量.無(wú)論是西藥或是中藥,各種抗病毒藥物都有其優(yōu)點(diǎn)和不足.相對(duì)而言,中醫(yī)藥抗病毒的療效尚未充分顯示其優(yōu)越性.迄今有眾多抗病毒藥在臨床應(yīng)用但確有諸多處理棘手的問(wèn)題.因此正確認(rèn)識(shí),正確評(píng)價(jià)和正確使用抗病毒藥是專業(yè)工作者應(yīng)有的責(zé)任.現(xiàn)就這一領(lǐng)域的某些問(wèn)題作一簡(jiǎn)要的概述和評(píng)估.1抗病毒作用的制劑目前具有抗

3、病毒作用的制劑一般可分為幾大類(lèi):干擾素(包括新近面世的長(zhǎng)效干擾素peg).其臨床應(yīng)用時(shí)間較久,資料豐富,療效確切,療程短,對(duì)hbeag轉(zhuǎn)陰者可改善肝細(xì)胞學(xué).但適應(yīng)干擾素治療的理想病例較少,對(duì)hbeag陰性乙肝患者療效不佳.禁用于肝硬化失代償者,不良反應(yīng)較多,耐受性差,并需注射給藥,價(jià)格昂貴因之限制推廣使用.核苷類(lèi).以拉米呋啶為代表,能迅速抑制病毒復(fù)制.適用于干擾素禁忌或治療失敗的乙肝患者,口服給藥,耐受性好,無(wú)明顯不良反應(yīng),醫(yī)療成本相對(duì)較低.但服用時(shí)間較長(zhǎng)(12年以上),部分病例產(chǎn)生病毒變異,不適當(dāng)停藥可導(dǎo)致病情反復(fù)或惡化,因之必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及停藥指征.基因治療.包括反義核苷酸,核酶,缺陷

4、病毒的干擾劑,細(xì)胞自殺基因等.從理論上講,這是最終解決慢性乙肝的療法.但由于復(fù)雜的技術(shù)問(wèn)題如基因轉(zhuǎn)移效率和表達(dá)率低,以及治療基因在宿主基因組中的隨機(jī)整合,可能激活原癌基因或滅活抑制癌基因,導(dǎo)致細(xì)胞惡變等安全性問(wèn)題,估計(jì)在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)尚不能作為常規(guī)治療方法用于臨床.近幾年來(lái),許多新的核苷類(lèi)藥在研究和臨床試驗(yàn)中,如阿德海韋,恩替海韋,依曲西地平,克力呋啶等,其目的是克服目前尚不能解決的問(wèn)題和提高臨床療效.有專家指出,要努力開(kāi)發(fā)新的有效抗病毒藥物,不要搞低水平重復(fù),甚至推廣國(guó)外已經(jīng)即將淘汰的藥物,造成衛(wèi)生資源的浪費(fèi).免疫調(diào)節(jié)劑.通過(guò)調(diào)控機(jī)體免疫功能可達(dá)到抑制/清除肝炎病毒的目的.以胸腺素thymos

5、inq(ta)為代表,隔日肌注6個(gè)月,hbeag和hbvdna的抑制率約為41.2和45.3,無(wú)不良反應(yīng),且有后延作用,可用于混合感染病例,與ifn合用可提高遠(yuǎn)期療效,但價(jià)格昂貴使應(yīng)用受到限制.國(guó)產(chǎn)胸腺肽也有相當(dāng)?shù)男Ч?最好根據(jù)病人的免疫功能決定用藥或聯(lián)合治療.中醫(yī)中藥.長(zhǎng)期以來(lái),尤其是2o世紀(jì)7o年代之后,應(yīng)用中醫(yī)中藥治療慢性乙肝的報(bào)道日益增多,且取得療效.其優(yōu)越性表現(xiàn)在能夠明顯改善患者癥狀及生活質(zhì)量,且能通過(guò)多靶點(diǎn)作用發(fā)揮保肝,免疫調(diào)節(jié),抗纖維化及抗病毒的作用,基本上無(wú)不良反應(yīng),醫(yī)療成本相對(duì)較低.但治療法則的多變性,療效的不確定性,以及重復(fù)性較差等原因,使這一方法的可靠性和推廣應(yīng)用尚有一定

6、局限性.中藥抗病毒治療方法很多,包括辨證施治,固定復(fù)方和單味中草藥.客觀評(píng)價(jià),各有所長(zhǎng)各有所短.但是,無(wú)論何種方法必須以確切的客觀的療效作為依據(jù).苦參素和雙環(huán)醇是目前臨床應(yīng)用方法中具有抗乙肝病毒的新制劑.苦參素(堿)是從苦豆子中提煉而得,已經(jīng)證實(shí)其有效成分為氧化苦參堿.臨床應(yīng)用表明具有保肝降酶作用,可改善肝功能,抑制乙肝病毒復(fù)制,抗肝纖維化,但用藥初期可使轉(zhuǎn)氨酶升高,部分病人難以依從,給藥方法有待改進(jìn).雙環(huán)醇(百塞諾,bicyclo1)是我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類(lèi)抗肝炎新藥,與聯(lián)苯雙酯比較,具有降酶(alt/ast)作用明顯,有一定抗hbv作用,不良反應(yīng)較少等優(yōu)68江中西醫(yī)結(jié)合雜志200

7、年箜l點(diǎn).其降酶有效率53,hbeag和hbvdna轉(zhuǎn)陰率2945.7,但肝功能失代償者慎用,尚需更長(zhǎng)時(shí)間的觀察.中西醫(yī)結(jié)合.由于目前對(duì)慢性乙肝尚無(wú)理想的治療方案,以及各種治療方法的局限性,因此國(guó)內(nèi)外積極探索中西醫(yī)結(jié)合治療,以期取長(zhǎng)補(bǔ)短,有機(jī)結(jié)合,提高療效.近十多年來(lái)國(guó)內(nèi)外已有不少研究和臨床報(bào)道,如日本較早應(yīng)用小柴胡湯加干擾素治療乙肝,國(guó)內(nèi)也有應(yīng)用扶正(益氣,養(yǎng)陰,健脾,補(bǔ)腎,益肝等)及祛邪(清熱,解毒,祛濕,活血等)的治法或方藥結(jié)合干擾素,乙肝疫苗,胸腺肽,核糖核酸,病毒唑等治療慢性乙肝,均取得不同療效.并且通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究(動(dòng)物模型和細(xì)胞株),部分證實(shí)其療效和作用機(jī)理,但是由于受到動(dòng)物條件的限

8、制,尤其是未按gcp的原則進(jìn)行試驗(yàn),部分結(jié)果的科學(xué)性受到質(zhì)疑,因此更加嚴(yán)格和深入地開(kāi)展中醫(yī)中藥抗病毒的臨床試驗(yàn)仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù).2慢性乙肝治療中醫(yī)患共同關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題2.1如何選擇干擾素或拉米呋啶治療主要從二者的療效和不良反應(yīng)方面進(jìn)行比較.據(jù)多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道,目前仍把干擾素作為治療慢性乙肝和慢性丙肝的首選藥物.2.2拉米呋啶與hbv變異據(jù)統(tǒng)計(jì),拉米呋啶(賀普丁)治療7個(gè)月之后就可能產(chǎn)生hbv變異,且服藥時(shí)間越長(zhǎng),變異率越高.變異是自然界物種普遍存在的現(xiàn)象,是生物適應(yīng)環(huán)境謀求生存的重要方式,對(duì)遺傳進(jìn)化具有重要意義.已知的hbv可有7種基因(ag).慢性乙肝表達(dá)感染hbv變異核心的幾率不同,因此應(yīng)有

9、主觀的判斷.2.2.1病毒變異的機(jī)制主要是因?yàn)閔bv半衰期短,復(fù)制率高.逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能,病毒復(fù)制錯(cuò)配早,以及選擇性壓力作用的結(jié)果.2.2.2變異的臨床特點(diǎn)血清轉(zhuǎn)氨酶(ait)在復(fù)常后重新上升,hbvdna/hbeag轉(zhuǎn)陰后再次轉(zhuǎn)為陽(yáng)性或水平升高,臨床癥狀可輕微甚至缺乏.通過(guò)基因芯片測(cè)定可確定病毒變異的存在及位點(diǎn).部分應(yīng)用拉米呋啶的病人如治療出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,應(yīng)注意排除非hbv變異的可能性,如病情發(fā)展,其他疾病或治療不規(guī)則等.2.2.3hbv變異的治療(ymdd)一旦出現(xiàn)hbv變異株后,如何處理尚有不同意見(jiàn):72的臨床醫(yī)師認(rèn)為應(yīng)繼續(xù)拉米呋啶治療.其理由是藥物能抑制hbv野生株的復(fù)制,可減輕或

10、延緩肝纖維化的發(fā)生.加用其他抗病毒藥,如何德弗韋或a一2期zhejiang1=:越干擾素等.終止拉米呋啶治療.除肝功能失代償病人外可逐漸停藥,但應(yīng)密切注意病情變化,并予適當(dāng)處理.2.2.4慢性乙肝伴有肝硬化患者的處理一般而言,這類(lèi)病人如證實(shí)仍有病毒復(fù)制或肝功能異常,可作為拉米呋啶的治療對(duì)象.但是如為失代償者應(yīng)謹(jǐn)慎使用,凡有嚴(yán)重黃疸和出血者需要嚴(yán)格掌握停藥指征,并采取積極措施防止病情的突然惡化.2.3免疫耐受狀態(tài)的處理這是迄今尚未解決的難題.現(xiàn)用的抗病毒治療方案原則上都不適用,但不予處理則會(huì)加重病情的發(fā)展.因此如何打破免疫耐受狀態(tài),應(yīng)引起普遍的重視.已經(jīng)提出細(xì)胞因子,免疫效應(yīng)細(xì)胞(cti)及治療

11、性疫苗.此外如三聯(lián)療法和中醫(yī)免疫辨證治療等都有一定的效果,但需再經(jīng)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)以證明其確切的療效.2.4病毒性肝炎中醫(yī)辨證分型的新草案2002年4月在南寧市舉行的中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科肝膽專業(yè)委員會(huì)主辦的全國(guó)會(huì)議上,提出了新的辨證分型方案,將慢性乙肝和丙肝的中醫(yī)證型結(jié)合起來(lái),并且盡量與國(guó)際與國(guó)家制定的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)靠攏.新的分型方案與原來(lái)方案作了部分修改,將慢性肝炎分為正虛邪留證型,肝膽濕熱證型,肝郁脾虛證型,肝腎陰虛證型,肝血瘀阻證型.正在廣泛征求意見(jiàn)并擬在臨床試用.2.5根治慢性乙肝的未來(lái)趨向預(yù)測(cè)如何最終解決慢性乙肝的防治尚有困難,因?yàn)檫€需要更多的時(shí)間和實(shí)踐.除了抗病毒之外還有不少需要解決的難題.就抗病毒這一環(huán)節(jié)而言,大致可有以下的對(duì)策或途徑:一是開(kāi)發(fā)新的,更加安全有效的抗病毒制劑,并接受臨床驗(yàn)證(adeforir,entecavir,ftc,clevudine等);二是有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用,如抗病毒藥與免疫調(diào)節(jié)劑合用.主要目標(biāo)是提高療效,減輕毒副反應(yīng)和降低病毒變異.包括序貫療法,冀希迅速和持久地抑制hbv的復(fù)制.三是中西醫(yī)結(jié)合