執(zhí)業(yè)獸醫(yī)資格考試藥理學(xué)第三十四章廣譜抗生素

1、.,第三十四章、廣譜抗生素,包括四環(huán)素類和氯霉素類，對G+-、螺旋體、立克次氏體、霉形體、衣原體、原蟲等均抑制。,.,四環(huán)素類抗生素,.,1、抗菌譜：早在60 70年代即廣泛應(yīng)用。 屬于堿性廣譜抗生素，對G+、G-菌均有作用，對立克次體、支原體、衣原體、螺旋體、放線菌、原蟲（球蟲、阿米巴原蟲）等亦有抑制作用。其對G+菌效果優(yōu)于G-菌，但對變形桿菌、綠膿桿菌等菌無作用。 它們?yōu)閮尚曰衔?，但在酸性水溶液中穩(wěn)定（人）,.,2、機理：本類藥物為快速抑菌劑，抑制細菌的生長繁殖。 主要通過細胞外膜的親水性孔，由內(nèi)膜上能量依賴性轉(zhuǎn)移系統(tǒng)進入細胞，與細菌核糖體30s亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)始動復(fù)合物形成，阻止氨

2、基酰tRNA聯(lián)結(jié)，從而抑制肽鏈的延長和蛋白質(zhì)合成；此外，還可改變細菌細胞膜通透性，導(dǎo)致細胞內(nèi)重要成分外漏，迅速抑制DNA的復(fù)制，高濃度有殺菌作用。動物細胞的這種轉(zhuǎn)運泵蛋白不是將四環(huán)素主動泵入而是泵出細胞，使動物細胞達不到抑制蛋白質(zhì)合成所需的胞內(nèi)濃度。,.,3、分類 分為天然品和半合成品兩類,.,4、耐藥性,細菌在體外對四環(huán)素的耐藥性產(chǎn)生較慢，耐藥性產(chǎn)生的原因主要是耐藥菌株的細胞膜對藥物的通透性顯著下降，部分增加排出藥物而產(chǎn)生耐藥性。天然的四環(huán)素類藥物之間存在密切的交叉耐藥，但與半合成四環(huán)素類藥物之間的交叉耐藥性不明顯。,.,5、應(yīng)用,應(yīng)用于敏感菌所致的呼吸道、腸道、泌尿道及軟組織等部位感染和某

3、些支原體病，金霉素現(xiàn)僅供局部注射。 亞治療量用藥可促進動物生長、提高增重和改善飼料報酬，許多國家用其作為飼料添加劑，其中以土霉素最為常用，我國84年批準土霉素鈣鹽使用，但歐盟已全部淘汰此類抗生素作添加劑；日本淘汰了鹽酸土霉素，只用土霉素季胺鹽和金霉素；美國還在使用土霉素（季胺鹽和鹽酸鹽）和金霉素。,.,土霉素（Oxytetracycline，氧四環(huán)素）,在堿性溶液中易被破壞失效，水溶液不穩(wěn)定，常用其鹽酸鹽，宜新鮮配制。在日光下顏色變暗，1000土霉素單位相當(dāng)于1mg土霉素。 1、藥動學(xué) 內(nèi)服易吸收但不完全，內(nèi)服后24h達到峰濃度，主要以原形從腎臟排出，所以尿中濃度較高。易受食物和含多價陽離子影

4、響，Mg+、Ca+、Al+、Fe+、Zn+、Mn+等多價金屬離子能與本品形成難溶的螯合物，不僅抑制吸收，還降低抗菌活性，因此不宜與含有多價金屬離子的藥品或飼料、乳制品共服?？蛇M入乳汁，透過胎盤屏障，進入胎兒循環(huán)，易沉積于骨骼、牙齒，在體內(nèi)存在肝腸循環(huán)。,.,3）靜注時偶見過敏反應(yīng)，長期應(yīng)用或大劑量可致肝毒性甚至死亡 4）影響骨牙生長。人醫(yī)禁用于孕婦、哺乳期婦女及八歲以下兒童。,.,2、藥理作用 具有廣譜抗菌作用，除對G+、G-菌外，對立克次氏體、衣原體、支原體及某些原蟲均有抑制作用。從藥效上看，對G+菌效果不及-內(nèi)酰胺類，對G-菌效果不及氨基糖苷類和氯霉素類。 Mg+能降低土霉素對N的刺激，該

5、刺激主要通過Ca+傳遞，因Mg+能競爭性地與本來應(yīng)該與Ca+結(jié)合的酶結(jié)合，所以土霉素注射液中加MgCl2。,.,3、應(yīng)用 用于防治巴氏桿菌?。ㄅ３鰯?、豬肺疫、禽霍亂）、布氏桿菌病、炭疽極大場合沙門氏菌感染（犢牛白痢、羔羊痢疾、仔豬黃痢、雛雞白痢）、急性呼吸道病和支原體感染（豬喘氣病、雞慢呼），此外還可用于血孢子蟲感染的泰勒焦蟲病，飼料中添加還可改善飼料利用度和促進增重。,.,4、不良反應(yīng),1.胃腸道反應(yīng) 刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服減輕。除土霉素外，不宜肌注 2.二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖引起。(1)真菌?。耗钪榫蛮Z口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等(2)

6、假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死 ，以1w左右為宜。,.,處理停藥抗菌真菌?。褐泼咕?、二性霉素等難辨梭菌性腸炎：萬古霉素、替考拉寧、甲硝唑等,.,3.對骨、牙齒生長的影響發(fā)育不全（畸形、齲齒） 沉積于骨、牙，與Ca 2+結(jié)合 發(fā)育障礙、變黃妊娠月以上的婦女禁用于8歲以內(nèi)的兒童4.肝、腎毒性 為長期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦5.過敏反應(yīng) 藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性皮炎6.維生素缺乏 制造維生素B、K細菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,.,5、相互作用,1）與NaHCO3同用，可能升高胃內(nèi)pH，使四環(huán)素吸收減少及活性降低

7、2）與Fe、Ca或含Ca、Mg、Al、鉍、Fe等藥物混合使用時 3）四環(huán)素類屬于快速抑菌劑，可干擾青霉素類對細菌繁殖期的殺菌作用，宜避免同時使用。,.,6、注意,1）忌日光照射，忌與含氯量多的自來水和堿性溶液混合，不用金屬容器盛藥。 2）內(nèi)服注意，螯和；3）成年反芻動物、兔、馬不宜內(nèi)服 4）休藥期：內(nèi)服：牛羊5d 產(chǎn)奶期禁用 豬5d 注射：牛22d 產(chǎn)奶期禁用 豬20d,.,四環(huán)素（Teteracycline）,在堿性溶液中易破壞失效，水溶液不穩(wěn)定，遇光色漸變深，曾是治療霍亂的首選藥物和治療炭疽、破傷風(fēng)、鼠疫的次選藥物，但由于耐藥性和新藥的出現(xiàn)其應(yīng)用明顯受到限制?？咕饔门c土霉素相似，但對G-

8、桿菌作用較好，特別對大腸。休藥期：牛5d 豬5d 雞2d,.,金霉素（Chlortetracycline）,常用其鹽酸鹽，其水溶液在四環(huán)素中最不穩(wěn)定，在中性或堿性溶液中很快被破壞。 抗菌作用同土霉素，因刺激性強已不用于全身感染，對耐青的金葡菌療效較好，優(yōu)于土霉素和四環(huán)素，多作為外用制劑和飼料添加劑的原料，能與血中的Ca+結(jié)合，形成難溶性鈣鹽排出體外，阻礙蛋殼形成，使雞產(chǎn)蛋率降低。,.,多西環(huán)素（Doxycycline，脫氧土霉素，強力霉素）,水溶液較土、四穩(wěn)定，本品在四類中毒性最小?？咕V基本同土，活性略強于土和四，內(nèi)服吸收較快，且不受同服食物影響。 血藥濃度維持時間較長，如在山羊16.6h（

9、最長）。對耐青霉素、耐四環(huán)素的金葡菌、大腸桿菌等有效。具有速效、強效和長效的特點，現(xiàn)基本取代天然四環(huán)素類作為首選或次選藥物。 主要用于支原體病、大腸桿菌病、沙門氏菌、巴氏桿菌病。,.,氯霉素類抗生素 （Chloramphenicols),氯霉素是第一個可由人工合成的抗生素，但由于毒性較大，抑制骨髓造血機能，而禁止用于食品動物。 1、作用機理 氯霉素屬于廣譜抑菌劑，主要作用于細菌核糖體50s亞基，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)肽酶），使肽鏈的增長受阻，從而抑制了肽鏈的形成， 阻止蛋白質(zhì)合成而抗菌。高濃度時或?qū)Ρ酒犯叨让舾械募毦渤蕷⒕饔谩?.,2、耐藥性 1） 細菌主要通過產(chǎn)生乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素而產(chǎn)生

10、耐藥；2）部分菌株（綠膿桿菌、變形桿菌等）可改變細菌細胞壁的通透性，使氯霉素不能進入菌體而耐藥。,.,3、抗菌譜 抗菌譜廣，尤其對G-菌作用強，曾經(jīng)廣泛用于多種菌感染，但因其抑制骨髓造血而受到限制，可作為傷寒、副傷寒首選藥物之一，也對立克次體感染如Q熱、其他多種敏桿菌引起的感染有效。也致胃腸反應(yīng)、二重感染、過敏反應(yīng)，還可致灰嬰綜合癥。,.,4、相互作用 1）大環(huán)內(nèi)酯類和林克胺類抗菌機理與之相似，可替代或阻止氯霉素類與細菌核糖體的50s亞基相結(jié)合，故兩者同用可發(fā)生拮抗。2）氯霉素類是抑制細菌蛋白合成的抑菌劑，對青霉素類殺菌劑的殺菌效果有干擾作用，應(yīng)避免兩類藥物同用。3）能拮抗VB6，使機體對VB

11、6需要量增加，亦能拮抗B12的造血作用。4）利福平等可促進氯霉素代謝，使其血藥濃度降低，影響療效。,.,5、不良反應(yīng),A.抑制骨髓造血機能(1)可逆性血細胞減少（粒細胞、血小板、網(wǎng)織紅細胞），與劑量和療程有關(guān)。(2)再障與劑量和療程無關(guān)，少見，但死亡率高。.前者可能與抑制造血細胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關(guān)。.后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素結(jié)構(gòu)中“硝基苯”基團特別敏感，可能為變態(tài)反應(yīng)。死亡率可達50%。B.灰嬰綜合征,.,C.其他(1)二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌受抑而引起維生素缺乏(2)過敏反應(yīng)：皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫(3)神經(jīng)系統(tǒng)：視神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎、失眠、幻視、中

12、毒性精神病(大劑量),.,6、注意 1)內(nèi)服或注射時忌與堿性藥物配伍；2）氯霉素類具有免疫抑制作用，禁用于疫苗免疫接種期（氟甲砜暫未見報道）；3）氯霉素可抑制骨髓造血機能，在人可引起貧血、白細胞和血小板減少等不良反應(yīng)，禁止用于食品動物。,.,.,甲砜霉素（Thiaphenicol，甲砜氯霉素，硫霉素）,抗菌譜與抗菌活性與氯霉素相似，但對多數(shù)腸桿菌科細菌、金葡菌及肺炎球菌的作用比氯霉素差。 內(nèi)服吸收迅速而完全，同服丙磺舒可使排泄延緩。有肝腸循環(huán)（有些藥物從肝細飽經(jīng)膽道排入腸腔，再由腸吸收入血的過程稱為肝腸循環(huán) ）。 主要用于畜禽細菌性疾病，尤其是大腸、沙門、巴氏桿菌感染，除日本外，歐盟、美國均禁

13、止用于食品動物。,.,氟苯尼考（Florfenicol，氟甲砜霉素）,1、藥動 內(nèi)服和肌注吸收迅速，分布廣泛，半衰期長，血藥濃度高，能維持較長時間的有效血藥濃度，豬靜注或肌注為6.7和17.2h，豬即使在飼喂狀態(tài)下吸收迅速而完全，內(nèi)服生物利用度為109%-肝腸循環(huán)。 2、藥效學(xué) 抗菌譜與活性略優(yōu)于氯與甲砜霉素，對多種G+、G-菌及支原體等均有作用，屬動物專用的廣譜抗生素。,.,3、應(yīng)用 主要作用于巴氏桿菌和嗜血桿菌引起的牛呼吸道疾病，對梭桿菌引起的牛腐蹄病有較好療效。亦可用于敏感菌所致的豬、雞傳染病，如APP（胸膜肺炎放線桿菌 ）、豬黃白痢、雞大腸、霍亂等。,.,雖不產(chǎn)生再障性貧血，但可抑制紅細胞、白細胞和血小板生成，只是程度較氯霉素輕。 甲砜霉素為氯霉素衍生物，水溶性高而穩(wěn)定，用途與不良反應(yīng)同氯霉素，但未見致死的再障和灰嬰綜合癥。,.,4、注意 1）勿用于哺乳期和孕期的母牛（胚胎毒性）；2）本品不再引發(fā)再障性貧血等（對位無硝基），但用藥后?？沙霈F(xiàn)短暫的厭食、飲水減少和腹瀉等不良反應(yīng)，注射部位可出現(xiàn)炎癥；3）美國FDA批準僅供牛注射用；4）休藥期 注射牛 28d（FDA）（暫定，30d）。 豬為16天。FF powder and injection solution are usually used in clin