抗病毒藥物在獸醫(yī)上的應(yīng)用與存在的問(wèn)題

1、抗病毒藥物在獸醫(yī)上的應(yīng)用與存在的問(wèn)題 由病毒引起的疾病在動(dòng)物傳染病占有很大的比例，由其引起的動(dòng)物死亡率在所有病因中居第2位，僅次于細(xì)菌，占368。而且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。抗病毒藥物防治病毒病的主要手段之一，近幾年來(lái)，發(fā)展迅速，但是病毒獨(dú)特生物學(xué)特性及不同于細(xì)菌的生活和繁殖方式，使在病原抑殺和疾病防治上造成困難，給畜牧業(yè)生產(chǎn)造成了巨大的損失。 抗病毒藥物作用的機(jī)制直接抑制或殺死體內(nèi)病毒；抑制病毒的生物合成；阻止病毒穿入細(xì)胞或抑制病毒釋放；增強(qiáng)宿主抗病毒能力。2 抗病毒藥物2l 抗病毒細(xì)胞因子 病毒感染機(jī)體后，導(dǎo)致機(jī)體最初的也是最重要的反應(yīng)是，刺激機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生各種各樣的細(xì)胞因子。不同的細(xì)胞因子對(duì)決定

2、病毒感染的結(jié)局和疾病的表現(xiàn)起著重要作用。細(xì)胞因子按功能的不同可分為白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（INF）、集落刺激因子（CS）、趨化因子（chemokin）、生長(zhǎng)因子（GF）、腫瘤壞死因子（TNF）等。其中在獸醫(yī)臨床最廣的是干擾素和白細(xì)胞介素。2.1l 干擾素 干擾素是一種活性很強(qiáng)的生物制劑，其比活性為10個(gè)單位mg蛋白質(zhì)。干擾素有、三類和 、型即白細(xì)胞干擾素（INF）、纖維母細(xì)胞干擾素(一INF)、免疫細(xì)胞干擾素（-INF）。前二者屬型、后者屬型，型與抗病毒作用有關(guān)，型則在免疫調(diào)節(jié)中起著重要的作用。干擾素并不直接作用于病毒，而是在未感染細(xì)胞表面與特殊受體結(jié)合，產(chǎn)生20余種細(xì)胞蛋白，其中抗病毒蛋

3、白分別對(duì)病毒增殖各個(gè)階段產(chǎn)生，另外，干擾素也可作用于免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫功能，產(chǎn)生免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，兩者相互作用有利于病毒感染的減輕或解除。干擾素具有很廣的抗病毒譜，可對(duì)同種和異種病毒均有用，并且對(duì)動(dòng)物沒(méi)有或很少的毒性，抗原性也很弱，因此可以反復(fù)應(yīng)用，并且干擾素還有一系列的免疫調(diào)節(jié)作用和抗腫瘤作用，不僅能夠抑制致癌病毒所致的細(xì)胞轉(zhuǎn)化。在獸醫(yī)臨床上，用于嚴(yán)重病變之前應(yīng)用干擾素才能奏效，并且經(jīng)常需要反復(fù)多次地使用。干擾素具有明顯的種屬特異性，也就是某種屬動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素只能保護(hù)同種屬或非常接近種屬的動(dòng)物和細(xì)胞。212 白細(xì)胞介素2 白細(xì)胞介素是淋巴細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞等細(xì)胞之間相互作用的介質(zhì)，特異性

4、誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫，非特異性誘導(dǎo)機(jī)體體液免疫，增強(qiáng)家禽機(jī)體抗病和抗感染的能力。有IL、IL一、IL2、IL18。應(yīng)用較多的是IL一2應(yīng)用于與任何凍干苗及滅活苗一起使用，提前產(chǎn)生免疫，緩解疫苗反應(yīng)，抗體整齊度好，維持時(shí)間長(zhǎng)，增強(qiáng)馬立克氏病、新城疫、禽流感、鼻炎、法氏囊病、傳支、傳喉、大腸桿菌病、支原體等疫苗的免疫力。提高機(jī)體抗應(yīng)激的能力，在炎熱天氣，斷喙，換料，轉(zhuǎn)群等情況發(fā)生時(shí)使用，能明顯增強(qiáng)機(jī)體抗應(yīng)激能力，減少應(yīng)激損失。使用無(wú)不良反應(yīng)。2.2 抗病毒化學(xué)藥物2.2.1金剛胺及衍生物 金剛胺主要包括金剛烷胺（amentadine）和甲金剛烷胺（rimentadine）兩種。它們的作用于細(xì)胞和病毒蛋

5、白的融合，防止病毒入侵宿主細(xì)胞或阻止其脫殼過(guò)程，但是不能抑制病毒吸附或穿入細(xì)胞，有學(xué)者認(rèn)為，藥物作用于流感甲型第七片段編碼的病毒膜蛋白和血凝素。在細(xì)胞培養(yǎng)中，可應(yīng)用于某些正粘病毒、副粘病毒、被蓋病毒的污染。臨床上常用于禽流感、牛副流感3型、牛病毒腹瀉及豬流感的防治。但是有報(bào)道，用金剛烷膠防治產(chǎn)蛋雞流感時(shí)，易引起雞產(chǎn)蛋率的下降。2.2.2 病毒唑 為核苷類似物，使細(xì)胞激酶磷酸化，其中有3個(gè)方面的作用：抑制肌苷單磷酸脫氨酶（IMP），使鳥苷單磷酸（GMP）的合成受抑制，使DNA、RNA合成的物質(zhì)缺少，抑制病毒合成；病毒唑三磷酸酶抑制流感病毒的RNA多聚酶，抑制RNA啟動(dòng)子一5端帽，抑制病毒RNA合

6、成，對(duì)流感病毒效果較強(qiáng)；可改變信使RNA有5端帽。獸醫(yī)臨床上，病毒哩常用作腺病毒、癌疹病毒、流感病毒、副流感病毒，呼吸道合胞病毒，痘病毒等感染性疾病的防治。長(zhǎng)期使用，對(duì)機(jī)體細(xì)胞有毒害作用。223 焦磷酸化合物 磷甲酸鈉是焦磷酸類似物，它與病毒在焦磷酸結(jié)合部位非競(jìng)爭(zhēng)抑制癌疹病毒DNA多聚酶，抑制多種脫氧核苷三磷酸，作用有PFA中心磷分子的3OH末鍛，阻斷35一磷酸二脂鍵，使核酸不能延伸。非競(jìng)爭(zhēng)地抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，用于依賴RNA的DNA及基質(zhì)和模板。磷甲酸鈉主要抑制疙疹病毒、嗜肝DNA病毒及逆轉(zhuǎn)錄病毒，獸醫(yī)臨床上用于防治雞馬立克氏病毒、豬偽狂犬病、牛乳房炎、牛傳染性鼻氣管炎、雞傳染性喉氣管

7、炎病等。22.4 利巴韋林 又稱三氮唑核苷，為鳥苷類似物，進(jìn)入細(xì)胞后，磷酸化，競(jìng)爭(zhēng)抑制病毒合成酶，從而，使細(xì)胞內(nèi)烏著三磷酸酶減少，損害病毒RNA、DNA的合成。在組織培養(yǎng)中，對(duì)雞新城疫、呼吸道臺(tái)胞病毒、水瘡性日炎病毒、腺病毒、流感病毒等有抑制作用，對(duì)呼吸道合胞病毒可能有免疫作用。本品低毒，長(zhǎng)期服用，易產(chǎn)生可逆的免疫抑制。2.2.5 縮氨硫脲 靛紅一縮氨硫購(gòu)是痘病毒的一種強(qiáng)的抑制劑。也對(duì)某些腺病毒有效，主要干擾病毒密碼子MRNA轉(zhuǎn)譯。在獸醫(yī)臨床上，可試用于防治雞痘、豬痘、鴿痘、綿羊痘，以及犬傳染性肝炎，雞包含體肝炎，火雞出血性腸炎等疾病。22.6 2一脫氧一D一葡萄糖（2dG）及葡萄胺 2dG抑

8、制許多細(xì)胞在細(xì)胞膜上成熟病毒的增殖。在獸醫(yī)臨床上用于防治兔的痢疹性角膜炎以及由牛傳染性鼻氣管炎病毒引起的犢牛角膜炎，對(duì)小牛地?zé)岷粑琅_(tái)胞病毒感染也有一些保護(hù)作用。227 阿昔洛韋（無(wú)環(huán)鳥苷） 阿昔洛韋是去氧鳥著類化合物，其能干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒DNA的合成，抑制病毒的復(fù)制，也可在DNA多聚酶作用的痢疾病毒感染。22.8 聚肌胞 聚肌胞為干擾素誘生劑，有廣譜抗病毒作用，獸醫(yī)在臨床上，用于防治傳染性犬肝炎病毒、兔病毒性出血癥、疤疹性角膜炎、病毒性肝炎等。2.29 嗎琳胍 嗎啡胍對(duì)流感病毒的增殖的各個(gè)階段有抑制作用，主要用于防治動(dòng)物病毒性流感病毒、痢疾病毒性角膜炎等。2.2.10 阿糖腺苷

9、 阿糖腺苷為瞟吟核苷同系物。其能抑制病毒DNA多聚酶，而阻斷病毒合成，獸醫(yī)臨床上，主要用于防治仔豬偽狂犬病、單純皰疹病毒引起的角膜炎以及母牛乳頭病毒損傷和馬癌疹病毒。22.ll 即蛋黃中的免疫球蛋白。IgY是基本的但又是具最重要生物學(xué)功能，是中和病毒，抑殺細(xì)菌和毒素等抗病毒作用。目前，黃偉等率先研制成功精制雞新城疫、雞傳染性法氏囊、雞傳染性支氣管炎、雞減蛋綜合癥、鴨病毒肝炎、小鵝瘟等IgY，已經(jīng)形成工業(yè)生產(chǎn)。2212 其它抗病毒藥物利福平、脫利普霉素、曲張鏈絲菌素、嘌啉霉素、防線酮、對(duì)一氟苯丙氨酸等抑制病毒，但是毒性較大，很少使用。曲氟尿苷、丙氧鳥苷、碘苷等均有一定的抗病毒譜，在人醫(yī)上有一定的

10、應(yīng)用，但是尚沒(méi)有在獸醫(yī)上使用。2.3中草藥也對(duì)病毒有防治的作用,增強(qiáng)免疫能力，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生干擾素。長(zhǎng)期使用無(wú)殘留，無(wú)副作用。黃芪多糖已經(jīng)成功用于雞傳染性法氏囊病毒病和禽流感病毒病的治療。香菇多糖的作用與黃多糖相似，能降低雞馬立克氏病發(fā)病率。板藍(lán)根、穿心連、大青葉、魚腥草、黃連、金銀花、龍膽草等對(duì)雞法氏囊病、雞傳染性支氣管炎、雞新城疫、雞傳染性喉氣管炎、鴨病毒性肝炎、牛流感、禽流感、豬流感等有防治的作用。24 抗病毒反義寡核苷酸藥物 主要指反義寡核苷酸和核酶。二者的作用的分子靶標(biāo)為核酸，具有很高的特異性。目前已有近十種抗病毒反義寡核苷酸藥物如GEM132、GEM91、AN177、ha、ISIS2

11、922等?，F(xiàn)人醫(yī)正進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，用于獸醫(yī)臨床還需要很長(zhǎng)的一段時(shí)間。 2. 5 寡聚糖又稱低聚糖及寡糖，是指210個(gè)單糖通過(guò)糖苷鍵連接形成直鏈或支鏈的一類糖，主要有甘露寡糖（MOS），果寡糖（FOS），寡木糖（XOS），-寡葡萄糖（-GOS），-寡葡萄糖，寡乳糖等。寡糖作為機(jī)體營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)型飼料添加劑，主要表現(xiàn)于三個(gè)方面：1)寡糖作為腸道內(nèi)有益寄生菌的營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)，能改變消化道內(nèi)微生物菌相，促進(jìn)機(jī)體腸道內(nèi)健康微生物菌相的形成；2)結(jié)合吸收外源性病原菌；3)寡糖不僅能連結(jié)到細(xì)菌上，而且還能與某些毒素、病毒、真核細(xì)胞的表面結(jié)合，結(jié)合后寡糖作為這些外源抗原的助劑，能減緩抗原的吸收，增加抗原的效價(jià)，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)

12、機(jī)體免疫功能的作用。寡聚糖和干擾素、白介素同時(shí)使用，相互有協(xié)同作用。3 抗病毒藥物存在的問(wèn)題病毒嚴(yán)格的細(xì)胞內(nèi)寄生，明顯依靠宿主細(xì)胞的生物合成，某些病毒的核酸更直接整合于宿主細(xì)胞內(nèi)。對(duì)藥物提出但是目前還沒(méi)有研制出來(lái)只干擾病毒復(fù)制，而不影響宿主細(xì)胞正常代謝的理想抗病毒藥物。并且除考慮抗病毒藥物在體內(nèi)停留時(shí)間，滲入靶細(xì)胞等特性因素外，還需考慮有無(wú)致癌作用。某些核酸滅活劑，例如鹵化脫氧尿核苷類藥物具有致癌的危險(xiǎn)。其次，能診斷病畜呈病毒感染時(shí)，機(jī)體內(nèi)病毒增殖已經(jīng)達(dá)到了相當(dāng)程度，組織的損傷已造成，機(jī)體已處于病毒血癥階段或是后期，此時(shí)用藥，起不到?jīng)Q定性治療的作用，為時(shí)已晚。病毒對(duì)現(xiàn)有抗病毒藥物都能產(chǎn)生耐藥性變異株，甚至還出現(xiàn)依賴藥物的變異，