第3代磺脲--亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制

1、第第3代磺代磺脲脲-亞莫利亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利亞莫利具有具有雙重作用機(jī)制雙重作用機(jī)制: 生理性促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗；生理性促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗； 亞莫利亞莫利可可同時(shí)有效針對(duì)同時(shí)有效針對(duì)2型糖尿病的兩個(gè)主要病理生理型糖尿病的兩個(gè)主要病理生理異常異常胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷 和胰島素抵抗和胰島素抵抗 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利亞莫利的的促泌特點(diǎn)促泌特點(diǎn) 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)：快速結(jié)合，快速解離亞莫利獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)：快速結(jié)合，快速解離 亞莫利亞莫利與磺脲受體與磺脲受體65kDa亞單位結(jié)合

2、，與傳統(tǒng)磺脲類(lèi)的結(jié)合位點(diǎn)（亞單位結(jié)合，與傳統(tǒng)磺脲類(lèi)的結(jié)合位點(diǎn)（140kDa 亞單位）不同，從而做到與受體快速結(jié)合，快速解離亞單位）不同，從而做到與受體快速結(jié)合，快速解離 Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80. 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，分析3H標(biāo)記的磺脲類(lèi)與體外培養(yǎng)的大鼠胰島細(xì)胞的結(jié)合和解離速度，以明確亞莫利和格列苯 脲與受體結(jié)合和解離的不同 快快速速解離、低血糖少解離、低血糖少快速結(jié)合、快速起效快速結(jié)合、快速起效 Muller G, Hartz D, Punter J, Bio

3、chim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77. 亞莫利與結(jié)合亞莫利與結(jié)合受體受體的的解離速度比格列解離速度比格列 苯脲快苯脲快8-9倍，低血糖更少倍，低血糖更少 亞莫利與亞莫利與受體的結(jié)合速度比格列苯脲受體的結(jié)合速度比格列苯脲 快快2.5-3倍，更快起效倍，更快起效 010 20 30 40 50 60 70 80 90 分鐘分鐘 亞莫利亞莫利 格列苯脲格列苯脲 100 80 60 40 20 結(jié)合的結(jié)合的 3H 磺脲類(lèi)磺脲類(lèi) (%) 3H磺脲類(lèi)與 磺脲類(lèi)與 細(xì)胞的細(xì)胞的解離解離動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué) 結(jié)合的結(jié)合的 3H磺脲類(lèi)磺脲類(lèi) (最大最大 % ) 亞莫利亞莫利 格

4、列苯脲格列苯脲 0510 15 20 25 30 35 40 45 分鐘分鐘 80 60 40 20 100 3H磺脲類(lèi)與 磺脲類(lèi)與 細(xì)胞的細(xì)胞的結(jié)合結(jié)合動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué) 亞莫利結(jié)合亞莫利結(jié)合和解離的速度顯著優(yōu)于傳統(tǒng)磺脲和解離的速度顯著優(yōu)于傳統(tǒng)磺脲 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利同時(shí)改善第一時(shí)相和第二時(shí)相胰島素亞莫利同時(shí)改善第一時(shí)相和第二時(shí)相胰島素分泌分泌 Korytkowski M,et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11 一項(xiàng)評(píng)價(jià)亞莫利對(duì)2型糖尿病患者胰島素敏感性及分泌作用的研究 入選了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用亞莫利治療(2-16mg/

5、天)前、治療中都進(jìn)行了正常葡萄糖及高糖鉗夾試驗(yàn) 160 180 200 220 240 260 280 300 時(shí)間（min） 500 400 300 200 100 0 血漿胰島素水平（pmol/L） 正常對(duì)照組 糖尿病患 者給藥后 糖尿病患 者給藥前 糖尿病患者糖尿病患者使用亞莫利之后使用亞莫利之后，顯著改善了第一時(shí)相和第二時(shí)相的胰島素分泌，顯著改善了第一時(shí)相和第二時(shí)相的胰島素分泌 第一時(shí)相 第二時(shí)相 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利生理性促胰島素分泌亞莫利生理性促胰島素分泌 Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41

6、. 一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，研究亞莫利對(duì)人體胰島細(xì)胞的作用，將分離的胰島細(xì)胞放入不同濃度的亞莫利和葡萄糖中培養(yǎng) 在每一葡萄糖濃度下，評(píng)估0、 1、10、100 mol/L亞莫利對(duì)胰島素分泌的影響，以確定胰島細(xì)胞對(duì)不同濃度葡萄糖和亞莫利 的反應(yīng) 葡萄糖濃度葡萄糖濃度 (mmol/L) 胰島素胰島素分泌量分泌量 (U/islet/45min) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 1001010 2.5 5 10 20 亞莫利濃度亞莫利濃度 (mol/L) 在生理情況下， 胰島素分泌量隨 著葡萄糖的濃度 增加而增加 當(dāng)葡萄糖濃度低時(shí)，胰島素 分泌量并沒(méi)有隨著亞莫利濃 度的增加而顯著增加 亞莫利血糖血糖依賴(lài)

7、性依賴(lài)性 促進(jìn)胰島素分泌 正常胰腺 在相同劑量下，在相同劑量下，亞莫利促亞莫利促泌作用隨著葡萄糖濃度的升高而增加泌作用隨著葡萄糖濃度的升高而增加 同時(shí)，同時(shí)，亞莫利的亞莫利的促泌作用也與藥物劑量相關(guān)促泌作用也與藥物劑量相關(guān) 在低葡萄糖濃度下，增加在低葡萄糖濃度下，增加亞莫利的亞莫利的劑量，促泌作用卻沒(méi)有顯著的增加，從而減少了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)劑量，促泌作用卻沒(méi)有顯著的增加，從而減少了低血糖的風(fēng)險(xiǎn) 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利改善亞莫利改善胰島素抵抗胰島素抵抗 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 P 細(xì)胞膜 胰島素 胰島素受體 GSK-3 糖原糖原 合成合成 脂肪脂肪 合成合成

8、PKB PI3K IRSP 胰島素受體底物 磷酸化 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原合成酶激酶-3 葡萄糖葡萄糖 在正常情況下在正常情況下 位于(肌肉或脂肪)細(xì)胞膜上的胰島素受體被胰島素激活， 使IRS磷酸化 磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信號(hào)通路激活GSK-3，促進(jìn) 脂肪與糖原合成的同時(shí)，使GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜上，使葡 萄糖進(jìn)入細(xì)胞 GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜葡萄糖葡萄糖 正常情況下，胰島素刺激后顯著增加正常情況下，胰島素刺激后顯著增加IRS磷酸化磷酸化 0 0.2 0.4 0.6 0.8 基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素刺激基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素刺激 IRS磷酸化（密度單位） p0.05p=NS 正常組正常組

9、 2型糖尿病組型糖尿病組 一項(xiàng)探討胰島素刺激引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用的研究，正常人與2型糖尿病患者分別胰島素刺 激后，免疫沉淀和免疫印跡法測(cè)定PI3-K通路胰島素受體底物IRS磷酸化水平。 J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20. GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩 DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑 不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。 IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3

10、：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 non-RTK：非受體酪氨酸激酶 亞莫利改善亞莫利改善胰島素抵抗的機(jī)制胰島素抵抗的機(jī)制 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 細(xì)胞膜 胰島素 胰島素受體 IRSP 胰島素受體底物 磷酸化 葡萄糖葡萄糖 在在2型糖尿病患者中型糖尿病患者中 胰島素不能完全的使IRS磷酸化，導(dǎo)致GLUT4轉(zhuǎn)位能力 下降 不但使脂肪與糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄 糖進(jìn)入細(xì)胞的能力，這些是“胰島素抵抗”產(chǎn)生的重要 原因 P GSK-3 糖原糖原 合成合成 脂肪脂肪 合成合成 PKB PI3K 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原合成酶激酶-3 GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)

11、胞膜 與正常組相比，與正常組相比，2型糖尿病患者型糖尿病患者IRS磷酸化下降磷酸化下降 0 0.2 0.4 0.6 0.8 基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素刺激基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素刺激 IRS磷酸化（密度單位） p0.05 p0.05 p=NS 正常組正常組 2型糖尿病組型糖尿病組 一項(xiàng)探討胰島素刺激引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用的研究，正常人與2型糖尿病患者分別胰島素刺 激后，免疫沉淀和免疫印跡法測(cè)定PI3-K通路胰島素受體底物IRS磷酸化水平。 J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20. GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩 DIGs(Detergent-

12、Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑 不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。 IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 non-RTK：非受體酪氨酸激酶 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 細(xì)胞膜 胰島素 胰島素受體 IRSP 胰島素受體底物 磷酸化 葡萄糖葡萄糖在在2型糖尿病患者中型糖尿病患者中 胰島素不能完全的使IRS磷酸化，導(dǎo)致GLUT4轉(zhuǎn)位能力 下降 不但使脂肪與糖原合成的能力下降，而且也降低了葡 萄糖進(jìn)入細(xì)胞的能力，這些

13、是“胰島素抵抗”產(chǎn)生的 重要原因 P GSK-3 糖原糖原 合成合成 脂肪脂肪 合成合成 PKB PI3K 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原和酶激酶-3 GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜 與正常組相比，與正常組相比，2型糖尿病患者型糖尿病患者GLUT4轉(zhuǎn)位功能降低轉(zhuǎn)位功能降低 一項(xiàng)探討GLUT4從細(xì)胞內(nèi)至細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)位功能的研究，分離胰島素敏感、胰島素抵抗、2型糖 尿病患者的骨骼肌肌細(xì)胞內(nèi)膜后，加胰島素刺激，觀察細(xì)胞內(nèi)膜上GLUT4含量變化情況。 Garvey WT. et al. J Clin Invest.1998 Jun 1;101(11):2377-86. 0 1 2 3 4 6 5 7 胰島

14、素抵抗胰島素抵抗 2型糖尿病型糖尿病 正常人正常人 p0.01p=NSp=NS GLUT4(相對(duì)U/mg膜蛋白) 基線 胰島素 刺激后 GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特異的磷脂酶C DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出 的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。 IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 non-RTK：非受體酪氨酸激酶第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 細(xì)胞膜 胰島素 胰島素受體 IR

15、SP 胰島素受體底物 磷酸化 葡萄糖葡萄糖 亞莫利的亞莫利的胰外作用胰外作用 激活位于細(xì)胞膜上DIG區(qū)中的GPI-PLC蛋白，改變 DIG區(qū)結(jié)構(gòu)，使non-RTK移出DIG區(qū) 移出DIG區(qū)的non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷 酸化，產(chǎn)生“擬胰島素樣作用”，增加胰島素敏感性 P GSK-3 糖原糖原 合成合成 脂肪脂肪 合成合成 PKB PI3K 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原合成酶激酶-3 GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜 GPI-PLC蛋白 亞莫利亞莫利 non-RTK DIG區(qū) PI3K PKB GSK-3 脂肪脂肪 合成合成 糖原糖原 合成合成 葡萄糖葡萄糖 亞莫利亞莫利時(shí)間時(shí)間

16、依賴(lài)性增加依賴(lài)性增加GPI-PLC活性活性 在離體大鼠脂肪細(xì)胞中，給予2M亞莫利后，GPI-PLC活性的時(shí)間變化曲線 Mller G, Geisen K.,et al. Horm Metab Res. 1996 Sep;28(9):469-87. 時(shí)間時(shí)間(h) 0 10 30 50 60 812 20 40 0 4 GPI-PLC活性活性(arab.units) IRSP GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩 DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出 的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。 IRS-

17、1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 non-RTK：非受體酪氨酸激酶第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 細(xì)胞膜 胰島素 胰島素受體 IRSP 胰島素受體底物 磷酸化 葡萄糖葡萄糖 亞莫利的亞莫利的胰外作用胰外作用 上圖為亞莫利不同濃度刺激下non-RTK含量的變化情況， 隨著亞莫利濃度的增加，DIG區(qū)域的non-RTK含量下降， 而非DIG區(qū)域的non-RTK濃度上升，說(shuō)明亞莫利可以引 發(fā)non-RTK從DIG區(qū)移動(dòng)至非DIG區(qū)域 GSK-3 糖原糖原 合成合成 脂肪脂肪 合成合成 PKB

18、 PI3K 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原合成酶激酶-3 GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜 GPI-PLC蛋白 亞莫利亞莫利 non-RTK DIG區(qū) IRSP PI3K PKB GSK-3 脂肪脂肪 合成合成 糖原糖原 合成合成 葡萄糖葡萄糖 亞莫利亞莫利可可引發(fā)引發(fā)non-RTK在在DIG區(qū)與非區(qū)與非DIG區(qū)重新分布區(qū)重新分布 Mller等用亞莫利刺激離體的大鼠脂肪細(xì)胞細(xì)胞膜后，蔗糖梯度提取分離DIGs區(qū)和Non-DIG 區(qū)，然后蛋白質(zhì)免疫印跡法分別測(cè)定non-RTK含量。 Mller G. Mol Med. 2000, 6(11):907-33. 0.3M3M10M DIGsNon-DIGs

19、 non-RTK含量含量 non-RTK含量含量 亞莫利濃度亞莫利濃度 GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩 DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出 的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。 IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 non-RTK：非受體酪氨酸激酶 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 細(xì)胞膜 胰島素 胰島素受體 IRSP 胰島素受體底物 磷酸化 葡萄糖葡萄糖 亞莫利的亞莫利的胰

20、外作用胰外作用 上圖中，與基線相比，胰島素刺激后增加了糖原的合 成，再加用亞莫利，可以繼續(xù)增加糖原的合成，而加 入渥曼青霉素后，又使糖原合成能力降到了加入胰島 素的水平，說(shuō)明對(duì)PI3K的抑制降低了亞莫利糖原合成 的能力，從而證明亞莫利對(duì)于糖原的合成需要通過(guò) PI3K信號(hào)傳導(dǎo)通路 GSK-3 糖原糖原 合成合成 脂肪脂肪 合成合成 PKB PI3K 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原和酶激酶-3 GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜 GPI-PLC蛋白 亞莫利亞莫利 non-RTK DIG區(qū) IRSP PI3K PKB GSK-3 脂肪脂肪 合成合成 糖原糖原 合成合成 葡萄糖葡萄糖 亞莫利對(duì)亞莫利對(duì)糖原的

21、合成依賴(lài)于糖原的合成依賴(lài)于PI3K 渥曼青霉素是一種PI3K抑制劑，對(duì)PI3K的抑制降低了亞莫利糖原合成的能力 Haupt A,et al.Diabetes Care. 2002 Dec;25(12):2129-32. 0 50 100 150 200 250 胰島素胰島素 渥曼青霉素 亞莫利 胰島素 亞莫利 基線 糖原合成糖原合成(與基線相比與基線相比%) GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩 DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出 的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。 IRS-1：胰島素受體底

22、物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 non-RTK：非受體酪氨酸激酶第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 細(xì)胞膜 胰島素 胰島素受體 IRSP 胰島素受體底物 磷酸化 葡萄糖葡萄糖 亞莫利的亞莫利的胰外作用胰外作用 在正常細(xì)胞，亞莫利使細(xì)胞膜表面的GLUT-4的數(shù) 量增加33.5倍，而胰島素組增加78倍。 但在胰島素抵抗的大鼠脂肪細(xì)胞中我們可以看到， 亞莫利使細(xì)胞膜表面的GLUT-4的數(shù)量增加3倍， 而胰島素卻只增加了2倍。 GSK-3 糖原糖原 合成合成 脂肪脂肪 合成合成 PKB PI3K 磷脂酰肌醇-

23、3激酶 蛋白激酶B 糖原合成酶激酶-3 GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜 GPI-PLC蛋白 亞莫利亞莫利 non-RTK DIG區(qū) IRSP PI3K PKB GSK-3 脂肪脂肪 合成合成 糖原糖原 合成合成 葡萄糖葡萄糖 亞莫利亞莫利增加增加胰島素抵抗的細(xì)胞膜上胰島素抵抗的細(xì)胞膜上GLUT4的數(shù)量的數(shù)量 Muller G,et al. Diabetes.1993;42:1852-67 Mller G,et al. Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-37 100 200 300 400 500 600 700 正常細(xì)胞胰島素抵抗細(xì)胞 GLUT4較基

24、線變化百分比 胰島素刺激 格列美脲刺激 GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩 DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出 的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。 IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 non-RTK：非受體酪氨酸激酶 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 細(xì)胞膜 胰島素 胰島素受體 IRSP 胰島素受體底物 磷酸化 葡萄糖葡萄糖 亞莫利的亞莫利的胰外作用胰外作用 對(duì)原代培養(yǎng)的人脂

25、肪細(xì)胞評(píng)估二甲雙胍、瑞格列 奈、吡格列酮、亞莫利對(duì)甘油三酯水平的影響， 亞莫利與PPAR-激動(dòng)劑吡格列酮均顯著增加甘油 三脂含量 GSK-3 糖原糖原 合成合成 脂肪脂肪 合成合成 PKB PI3K 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原合成酶激酶-3 GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜 GPI-PLC蛋白 亞莫利亞莫利 non-RTK DIG區(qū) IRSP PI3K PKB GSK-3 脂肪脂肪 合成合成 糖原糖原 合成合成 葡萄糖葡萄糖 亞莫利亞莫利顯著顯著增加甘油三脂含量增加甘油三脂含量 Mayer P,et al.Diabetes Obes Metab. 2011 Sep;13(9):791-9. 甘

26、油含量（與對(duì)照組百分比）甘油含量（與對(duì)照組百分比） 0 100 200 300 500 700 二甲雙胍 瑞格列奈亞莫利對(duì)照 * 600 400 * 吡格列酮 GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩 DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出 的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。 IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 non-RTK：非受體酪氨酸激酶 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 細(xì)胞膜

27、 胰島素 胰島素受體 IRSP 胰島素受體底物 磷酸化 葡萄糖葡萄糖 亞莫利的亞莫利的胰外作用胰外作用 上圖為在離體大鼠細(xì)胞中，給予亞莫利后，糖原 合成增加情況的時(shí)間變化曲線 隨著亞莫利濃度的增加，糖原合成也隨之增加， 即亞莫利成濃度依賴(lài)性的增加糖原的合成 GSK-3 糖原糖原 合成合成 脂肪脂肪 合成合成 PKB PI3K 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原合成酶激酶-3 GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜 GPI-PLC蛋白 亞莫利亞莫利 non-RTK DIG區(qū) IRSP PI3K PKB GSK-3 脂肪脂肪 合成合成 糖原糖原 合成合成 葡萄糖葡萄糖 亞莫利亞莫利呈呈濃度依賴(lài)性增加糖原的合成濃

28、度依賴(lài)性增加糖原的合成 Mller G, Geisen K.,et al. Horm Metab Res. 1996 Sep;28(9):469-87. 亞莫利亞莫利(M) 0 50 150 250 1 10 100 200 0.1 糖原合成增加百分比糖原合成增加百分比(%) 在離體大鼠細(xì)胞中，給予亞莫利后，糖原合成增加情況的時(shí)間變化曲線 GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩 DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出 的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。 IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：

29、磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 non-RTK：非受體酪氨酸激酶 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 與其他磺脲相比與其他磺脲相比:亞莫利增敏亞莫利增敏作用更顯著作用更顯著 Mller G,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995 Aug;28 Suppl:S115-37. 開(kāi)始治療后的周數(shù)開(kāi)始治療后的周數(shù) 血糖血糖 (mg/dl) 0 1 2 3 4 5 6 78 500 400 300 200 * (*p0.01) 100 40% 對(duì)照對(duì)照格列本脲格列本脲亞莫利亞莫利格列齊特格列齊特

30、(較基線相比) 0 1 2 3 4 5 6 78 150 125 100 75 50 25 * 開(kāi)始治療后的周數(shù)開(kāi)始治療后的周數(shù) 血漿胰島素血漿胰島素 (U/ml) (* p0.05) 50% (較基線相比) 對(duì)一組胰島素抵抗模型對(duì)一組胰島素抵抗模型KK-Ay小鼠小鼠(遺傳性糖尿病、高血糖、高胰島素血癥小鼠遺傳性糖尿病、高血糖、高胰島素血癥小鼠)分別分別給予降給予降糖強(qiáng)度糖強(qiáng)度 相同的不同磺脲類(lèi)藥物：亞莫利、格列本脲、格列齊特，共口服相同的不同磺脲類(lèi)藥物：亞莫利、格列本脲、格列齊特，共口服8周周 該小鼠不缺乏胰島素，因此其他磺脲雖然增加了胰島素分泌，但無(wú)法降低血糖該小鼠不缺乏胰島素，因此其他磺

31、脲雖然增加了胰島素分泌，但無(wú)法降低血糖 亞莫利可以亞莫利可以降低血糖并減少胰島素的分泌降低血糖并減少胰島素的分泌，說(shuō)明，說(shuō)明其是通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)實(shí)現(xiàn)的。其是通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)實(shí)現(xiàn)的。 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利在相同的降糖強(qiáng)度下，較格列苯脲亞莫利在相同的降糖強(qiáng)度下，較格列苯脲 節(jié)省節(jié)省43%內(nèi)源性胰島素分泌內(nèi)源性胰島素分泌 Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996;28(9): 419-25 14.2% 節(jié)約43% 胰島素分泌 前瞻性、雙盲、對(duì)照研究，比較亞莫利和格列苯脲在降糖同時(shí)的胰島素水平 納入的1044例既往用格列苯脲治療的2

32、型糖尿病患者，隨機(jī)接受亞莫利1mg/天或格列苯脲2.5mg/ 天治療，并逐步加大劑量，共治療1年 2.22 1.27 00.511.522.5 格列苯脲 （n=425） 亞莫利 （n=429） 達(dá)到相同血糖水平下空腹胰島素水平自基線的變化 （U/ml） P=0.041 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利較亞莫利較格列格列齊特、格列齊特、格列苯苯脲脲 更更有效改善胰島素抵抗有效改善胰島素抵抗 Inukai K, et al. Diabetes Research and Clinical Practice, 2005;68:250257. 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究 納入172例原

33、先服用第二代磺脲類(lèi)藥物(格列齊特或格列苯脲)，但血糖控制不佳患者 隨機(jī)分為2組，分別給予亞莫利（平均3.21mg/天），或維持原藥物不變，治療6月 3.39 3.21 3.03 3.46 2.8 2.9 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 HOMA- IR P=0.015 P=0.52 治療前治療前 治療后治療后 格列齊特格列齊特/格列苯脲格列苯脲 （n=52） 治療前治療前 治療后治療后 亞莫利亞莫利 （n=120） 10% 與格列齊特和格列苯脲相比，亞莫利顯著降低患者的胰島素抵抗指數(shù)。與格列齊特和格列苯脲相比，亞莫利顯著降低患者的胰島素抵抗指數(shù)。 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重

34、作用機(jī)制 亞莫利的臨床療效亞莫利的臨床療效 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利單藥治療，全面有效降糖亞莫利單藥治療，全面有效降糖 GREAT研究：全面降低新診斷研究：全面降低新診斷T2DM患者的患者的FPG、PPG和和HbA1c 一項(xiàng)多中心、開(kāi)放設(shè)計(jì)、單個(gè)治療組的前瞻性研究，評(píng)估亞莫利作為T(mén)2DM患者的起始口服降糖藥物單藥治療的療效和安 全性 研究納入了391例新診斷或既往用藥不規(guī)則的T2DM患者，其中195例為新診斷患者，受試者給予亞莫利1mg/d治療，分 別在治療2周、4周后根據(jù)血糖調(diào)整劑量，最大劑量為4mg/d。治療8周后最大劑量仍不能控制血糖則加入二甲雙胍直至 第16周，隨

35、后觀察2周 郭曉蕙,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012;28(12):979-983. 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 6.95 8.13 10.38 6.16 6.616.87 0 4 8 12 基線A1C7.57.5基線A1C9.0基線A1C9.0 HbA1c（%） n=26 n=62 n=107 * * *與基線比較與基線比較P0.001 基線基線 16周周 3. 3 基線基線HbA1c越高，越高， 降幅降幅越大越大 基線基線HbA1c越高，越高， 亞莫利治療亞莫利治療16周后周后HbA1c降幅越大，組間比較降幅越大，組間比較P0.05 n=74 n=91 n=30 * *與基線比

36、較與基線比較P0.001 9.47 9.03 9.11 6.666.627.01 0 5 10 BMI2424BMI28BMI28 HbA1c（%） 基線基線 16周周 2.21 2.41 2.81 郭曉蕙,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012;28(12):979-983. 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 MET聯(lián)合聯(lián)合亞莫利，亞莫利，全面全面降糖效果更顯著降糖效果更顯著 Charpentier G, et al. Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34. 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的研究 372例MET單藥治療控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol

37、/L)的T2DM患者隨機(jī)接受MET安慰劑、亞莫利 安慰劑或亞莫利 MET治療，共20周 亞莫利聯(lián)合亞莫利聯(lián)合MET：全面降糖效果更顯著：全面降糖效果更顯著 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 Tsunekawa T, et al. Diabetes Care 2003;26(2):285-9。 *與治療前相比：p8.12.5%)的T2DM患者，隨機(jī)分為兩組， 對(duì)照組維持原治療方案，治療組給予亞莫利+阿卡波糖治療。對(duì)照組各數(shù)據(jù)的改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 亞莫利聯(lián)合亞莫利聯(lián)合AGI：全面降糖效果更顯著：全面降糖效果更顯著 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利聯(lián)合胰島素：全面降糖效果更顯著亞

38、莫利聯(lián)合胰島素：全面降糖效果更顯著 Kawamori R,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(1):97-102. -1.5% P0.0001 -4.9mmol/L P0.0001 -6.2mmol/L P0.0001 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 HbA1cFPGPPG 與基線比較的變化值與基線比較的變化值(%) -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 與基線比較的變化值與基線比較的變化值(mmol/L) -7 一項(xiàng)為期24周、開(kāi)放性、單組研究，入選了100例口服降糖藥物治療失敗的2型糖尿病患者，給予亞莫利3mg/ 天+ 甘精胰島素。

39、研究結(jié)果顯示，HbA1c自基線顯著下降1.5%（P0.0001），且無(wú)一例嚴(yán)重低血糖發(fā)生。 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利優(yōu)化劑量亞莫利優(yōu)化劑量4mg/天，療效天，療效與安全的統(tǒng)一與安全的統(tǒng)一 MATTHEW C. RIDDLE. Diabetes Care. 2008;31(2):S125-130. 達(dá)到療效與安全的統(tǒng)一達(dá)到療效與安全的統(tǒng)一 100 50 0 2 4 8 HbA1C降低降低 最大效應(yīng)的比例（最大效應(yīng)的比例（%） 低血糖低血糖 劑量（劑量（mg/天）天） 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利的安全性亞莫利的安全性 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制

40、 亞莫利較格列苯脲亞莫利較格列苯脲低血糖更少低血糖更少 Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9 Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73. 隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心的研究 納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不 佳的型糖尿病患者 隨機(jī)接受亞莫利或格列苯脲治療年 結(jié)果顯示，亞莫利與格列苯脲組的HbA1c分別降低 0.85%和0.83%，但亞莫利的低血糖發(fā)生率較低 在德國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)為期4年的前瞻性、人群研究 血糖數(shù)據(jù)來(lái)自德國(guó)一所大型3級(jí)醫(yī)院的307

41、68例2型糖尿 病患者 結(jié)果顯示，在長(zhǎng)期治療中，亞莫利治療所致的嚴(yán)重低血 糖事件發(fā)生率低于格列苯脲 癥狀性低血糖發(fā)生率癥狀性低血糖發(fā)生率 () (治療一個(gè)月治療一個(gè)月) 亞莫利亞莫利 116mg/天天* (n=289) 格列苯脲格列苯脲 1.2520mg/天天 (n=288) 短期短期治療治療，亞莫利低血糖風(fēng)險(xiǎn)，亞莫利低血糖風(fēng)險(xiǎn) 僅為格列苯脲的僅為格列苯脲的1/3 1.7 5.0 P=0.014 0 1 2 3 4 5 6 長(zhǎng)期長(zhǎng)期治療，亞莫利低血糖風(fēng)險(xiǎn)治療，亞莫利低血糖風(fēng)險(xiǎn) 僅僅為格列苯脲的為格列苯脲的1/7 嚴(yán)重低血糖發(fā)生率嚴(yán)重低血糖發(fā)生率 (次次/1000人年人年)(治療治療4年年) 0.86 5.6 0 1 2 3 4 5 6 格列苯脲格列苯脲 (n=1721) 亞莫利亞莫利 (n=1768) 第3代磺脲-亞莫利 獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 亞莫利亞莫利對(duì)對(duì)的體重影響為中性的體重影響為中性 與基線相比，亞莫利治療使患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的體重均獲得顯著降低 亞莫利雖然提高BMI 25kg/m2者的體重 * * 與基線相比：*P0.0001，*P0.05, #P0.005，P=0.0001 # 12.6 -3.5 -12.3 -14 -10 -6 -2 2 6 10 14 1 12 23 3 30kg/m2 -1.9 -2.9 -3 -5 -4 -3 -2 -1 4個(gè)月1