合GMP規(guī)范的電子天平管理—孫小明2016.4

1、符合gmp規(guī)范的電子天平管理孫小明 2016年4月sartoriussartorius 1g mp解讀2.符合gmp要求的稱重質(zhì)量管理體系 sartonus gmp- “good manufacturing practicev直譯為“優(yōu)良的生產(chǎn)規(guī)范”按照我國藥品管理法標(biāo)準(zhǔn)翻譯為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī) 范gmp是藥品生產(chǎn)的一種全面質(zhì)量管理制度，是藥品生產(chǎn)管理和 質(zhì)量控制的基本要求。是制藥企業(yè)強(qiáng)制執(zhí)行的法規(guī)sartonus 不得不講的故事sartorius1950年瑞士諾華研發(fā)抗菌新 藥沙利度胺，但發(fā)現(xiàn)幾乎沒 有藥效。1957年德國 grunenthal集團(tuán)研究發(fā)現(xiàn)生 產(chǎn)沙利度胺有很好的抑制孕 婦嘔吐

2、等不良反應(yīng)的功效。 由于該藥物可以造成孕兒四 肢發(fā)育基因的變異，從而在 1958年至1961年造成一萬多 例海豚兒（海豹肢癥）出生 的災(zāi)難后果。正是由于美國的藥品監(jiān)管機(jī) 制的作用，特別是弗蘭西斯 凱爾西博士的堅(jiān)持，美國避 免了 1961年震驚世界的“反 應(yīng)?！笔录牟?。當(dāng)時凱 爾西博士因?yàn)椤胺磻?yīng)停”缺 乏臨床試驗(yàn)資料，拒絕了它 在美國上市。弗蘭西斯凱爾 西因此被授予“杰出聯(lián)邦公 民服務(wù)獎?wù)隆薄?離二 sartorius二春 sartorius 正是由于這一事件美國在1962年修改了食品、藥品及化妝 品法案。同時也深刻的影響了歐洲大陸gmp建立的進(jìn)程按照修改的法案，fda于1963年制定了世界

3、上第一部gmp這部gmp由四項(xiàng)核心要求：1）要求實(shí)行新藥研究申請制度和新藥上市申請制度2）要求制藥企業(yè)對出廠的藥品提供兩種證明材料：有效性、 安全性。3）制藥企業(yè)要向fda報(bào)告藥品的不良反應(yīng)4）要求制藥企業(yè)實(shí)施gmp:超二 sartorius 法律本身并不能杜絕非法不安全的藥物產(chǎn)生藥品的質(zhì)量取決于制藥相關(guān)用戶的態(tài)度違法行為的三種性態(tài) :津二 sartorius 不懂法-無法正確解讀法規(guī)-專業(yè)細(xì)化的管理 非故意-所有無意的流程或記錄錯誤-去人工化 故意-明知違法而為之-？恚二 sartorius健全gmp管理的目的絕不是應(yīng)對檢查準(zhǔn)確的說gmp最初是以針對第一、二類違法行為的防范為 目標(biāo)如果你研究

4、gmp是為了鉆它的漏洞，那完全不值當(dāng)浪費(fèi)時間，因?yàn)樵賴?yán)格的檢查也是有限的。sartorius1.gmp解讀2 ,符合gmp要求的稱重質(zhì)量管理體系：:： sartonus符合gm p要求的稱重管理風(fēng)險(xiǎn)分析合乎法規(guī)智能化、網(wǎng)絡(luò)基本參數(shù)的確認(rèn)選擇合適的天平維護(hù)校準(zhǔn)期間核查稱量質(zhì)量評估,auatio。警告和限制條件安裝天平的認(rèn)證(iq/oq/pq)用戶培訓(xùn)正確稱量(sop)澈 sartorius相關(guān)的檢查就是針對所有環(huán)節(jié)的潛在風(fēng)險(xiǎn)的檢測符合gmp要求的稱重管理風(fēng)險(xiǎn)分析合乎法規(guī)3uation基本參數(shù)的確認(rèn)維護(hù)校準(zhǔn) 期間核查稱量質(zhì)量評估警告和限制條件正確稱量（sop） sartorius 網(wǎng)絡(luò)及智能化選擇

5、合適的天平安裝3天平的認(rèn)證(iq/oq/pq)用戶培訓(xùn)sartoriusrequirements for measuring and test equipment acc. din iso 10 012din iso 10 012對測量和檢測設(shè)備的要求必須確定計(jì)量指標(biāo)要求，如精確度、穩(wěn)定性、稱量范圍 和分辨窣6精確度：本來，測量儀器的精確度應(yīng)該等于儀器允許誤 差的1/10.但由于經(jīng)濟(jì)原因，精確度等于允許誤差的1/3也 可以接受精確度是電子天平選擇的基礎(chǔ)精確度是選擇的重要條件。也是容易出問題的條件。因?yàn)橛脩敉丫_度與分辨率相混淆 sartonus 案例：什么樣的天平能夠滿足藥典中恒重的要求中

6、國藥典：恒重是指供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重的差異在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1小時后進(jìn)行；熾灼至恒重的第二次稱重應(yīng)在繼續(xù)熾灼30分鐘后進(jìn)行。在這個實(shí)驗(yàn)中，如果電子天平的稱量誤差大于0.1mg,就 會導(dǎo)致對恒重檢測的判斷失誤。按照10012對測量儀器的要求，我們應(yīng)該選擇0.1mg/10=0.01 mg精確度的天平來完成這個實(shí)驗(yàn)sartoriusaverageweight重復(fù)性（標(biāo)準(zhǔn)偏差）與不確定度的關(guān)系 左圖中“3”代表標(biāo)準(zhǔn)偏差 百分?jǐn)?shù)分別代表1-3倍置信區(qū)間 所對應(yīng)的測量質(zhì)量 我們可以取不同的置信區(qū)間來定 義測量的不確定度，但測量結(jié)果 的

7、質(zhì)量（也就是可信度）是不一 樣的 測量不確定度為二倍標(biāo)準(zhǔn)偏差案例:某制藥企業(yè)配料車間，配料罐容量5000kg。最大成分添加大約 1000kgo配料罐絕對誤差大約100g。某特殊成分每次大約添加 2kgo請問可以直接向料罐中添加嗎？為什么？如果不能直接添加，怎么辦？首先，料罐填料1000kg的相對誤差是100/1000000=0.01%。我們 選擇的電子天平的相對誤差要小于這個值。這樣天平的誤差應(yīng) 該小于2000*0.001 %=092g。電子天平應(yīng)選擇精確度0.02/3=0.0067g 的天平。如果最小的成分為500g?如果最大的成分大于1000kg?綜合測量不確定度與對應(yīng)樣品量的比值%101

8、0,10,010,001taken from dkd certificate:/:sartorius案例：當(dāng)我們稱量15mg的樣品時，應(yīng)該選擇什么精度的天平?按照美國藥典的要求天平的最小稱量量不得小于這臺天平不 確定度的1000倍。對于15mg的樣品來說稱量的不確定度 u=15mg/1000=0.015mgo新藥典u=2s；所以這臺天平的重復(fù) 性s=0.0075mg?？疾飕F(xiàn)有各天平廠家的產(chǎn)品資料，只能選擇 百萬分之一的電子天平。事實(shí)上小于20mg的樣品量就必須選擇百萬分之一天平。 有些銷售忽悠用戶說十萬分之一的天平可以稱量20mg以下 的樣品，是十分不負(fù)責(zé)任的。因?yàn)槭f分之一的天平，很難 再一

9、般實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下達(dá)到0.01 mg的重復(fù)性。:h；: sartorius 從以上案例的分析可以看出儀器的精確度確認(rèn)1）根據(jù)實(shí)驗(yàn)允許絕度誤差的要求2）根據(jù)實(shí)驗(yàn)相對誤差的要求：:： sartonus符合gm p要求的稱重管理風(fēng)險(xiǎn)分析合乎法規(guī)測試流程基本參數(shù)的確認(rèn)選擇合適的天平維護(hù)校準(zhǔn)期間核查稱量質(zhì)量評估,auatio。警告和限制條件安裝天平的認(rèn)證(iq/oq/pq)用戶培訓(xùn)正確稱量(sop)sartorius質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是2010版gmp的重要變化風(fēng)險(xiǎn)的管理分成風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)控制兩部分對實(shí)驗(yàn)室設(shè)備來說通常的風(fēng)險(xiǎn)分析方法是失敗模式效果分析 (fmea):津二 sartorius 失敗模式效果分析是通過

10、擬定風(fēng)險(xiǎn)的三個特征的乘積來表現(xiàn) 的：嚴(yán)重性x可能性x可測量性=風(fēng)險(xiǎn)得分比如pm2.5濾膜稱量，用百萬分之一的天平。靜電的干擾嚴(yán)重性：3分可能性：3分可測量性：1分（易觀察到）所以風(fēng)險(xiǎn)得分9對于風(fēng)險(xiǎn)得分的處理12、18、27的必須加以控制8、9必須加以適當(dāng)控制3、4、6可考慮費(fèi)用和收益1、2時刻接受的風(fēng)險(xiǎn)sartonus稱量過程中的風(fēng)險(xiǎn)因素天平規(guī)格影響 重復(fù)性（標(biāo)準(zhǔn)偏差） 線性誤差 偏載物差 元整誤差 校準(zhǔn)祛碼環(huán)境影響溫度變化陽光輻射濕度變化防風(fēng)罩樣品影響 材料影響（eg吸濕性的材料） 帶磁性的樣品 非環(huán)境適應(yīng)性樣品 容器 靜電 樣品的密度（空氣浮力）page 21sartorius空氣擾動對稱

11、量的影響：3x3x1=93我們非常愿意介紹用戶使用圖示的方法解決環(huán)境中氣流干擾影響 問題。實(shí)際測量中我們發(fā)現(xiàn)加外置防風(fēng)罩可以使不確定度提高1/3以上一 sartorius影響稱量結(jié)果的各種因素靜電是微量粉末狀樣品稱量最嚴(yán)重的干擾之一我們甚至根本無法得到穩(wěn)定的稱重結(jié) 果。靜電的消除有3各層次的解決方案:宜二 sartonus 使用容器對重復(fù)性的影響3x3x1=9sarrrpie; log compact weight6 n一 皂一一qsbadeh 蟲 deespreload g):超:sartorius 必須加以強(qiáng)調(diào)的是1）用戶必須自有用于電子天平風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測的溯源祛碼2）用戶必須建立電子天平檢測的

12、規(guī)范問題：用戶對電子天平日常檢測的困惑sartonus符合gm p要求的稱重管理 合乎法規(guī)風(fēng)險(xiǎn)分析網(wǎng)絡(luò)及智能化基本參數(shù)的確認(rèn)選擇合適的天平維護(hù)校準(zhǔn)期間核查稱量質(zhì)量評估,auatio。警告和限制條件用戶培訓(xùn)安裝天平的認(rèn)證(iq/oq/pq)正確稱量(sop):費(fèi):sartorius 合規(guī)性合規(guī)性成為用戶關(guān)注的焦點(diǎn)反應(yīng)出制藥用戶對gmp理解的偏 差用戶把應(yīng)對檢查作為gmp實(shí)施的要點(diǎn)反應(yīng)出本末倒置的問題通過gmp檢查是底線。是嚴(yán)格執(zhí)行g(shù)mp的一部分sartorius合規(guī)性分析合規(guī)性的要求d用戶應(yīng)該為實(shí)驗(yàn)選擇合適精確度的天平a）相對不確定度-最小稱量量b）測量允差與實(shí)驗(yàn)設(shè)備的精確度的關(guān)系2）數(shù)據(jù)完整性

13、a）用戶管理的要求b）數(shù)據(jù)處理的要求c）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)3）操作規(guī)范（sop）制藥用戶對天平的需求已經(jīng)發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變d隨著檢測項(xiàng)目的增加，用戶對天平的精確度要求越來越 高，量程越來越大2）法規(guī)的合規(guī)性成為制藥用戶對天平的最重要要求3）從儀器選擇的dq設(shè)計(jì)，到不斷升級的相關(guān)法規(guī)的變化的 宣傳，用戶對服務(wù)的要求已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出設(shè)備故障維修及保養(yǎng)的 范疇毋:sartorius 在中國-中國藥典（2010版）對電子天平稱量的規(guī)定四4一、本版藥典規(guī)定取樣量的準(zhǔn)確度和試驗(yàn)的精密度試驗(yàn)中供試品與試藥等“稱重”或“量取”的量，均以 阿拉伯?dāng)?shù)碼表示，其精確度可根據(jù)數(shù)值的有效數(shù)位來確定， 如稱取“0.1g”系指稱取量可為

14、0.060.14g；稱取“2g”，系 指稱取量可為1.52.5g；稱取“2.0g”系指稱取量可為1.95 2.05g；稱取“2.00g,系指稱取量可為1.9952.005g?！熬芊Q定”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一； “稱定”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一”sartonus 最新美國藥典usp37試驗(yàn)及化驗(yàn)設(shè)備第41節(jié)：天平:0 8uspnfu- 0. 0010 m重復(fù)性米用對一個重量測試不少于10次 來評估。如果各次所稱得的重量值的標(biāo)準(zhǔn)偏差的 2倍，除以所用祛碼的名義重量值，不 超過0.10%,則認(rèn)為重復(fù)性滿足要求。 如果所得的標(biāo)準(zhǔn)偏差小于0.41d,這里d 值是分度值，則

15、采用0.41d替代該標(biāo)準(zhǔn)偏 差。這種情況下，如果0.41d的2倍，除 以所用祛碼的名義重復(fù)值，不超過 0.10%,則認(rèn)為重復(fù)性滿足要求。u是不確定度；m是樣品重量|v|min=2000*ssartorius新藥典的變化1）新藥典強(qiáng)調(diào)天平，淡化祛碼的地位2）新藥典用“量程初始值”替代“最小稱量量”3）新藥典對不確定度用標(biāo)準(zhǔn)偏差的兩倍表述4）不確定度測試用的祛碼大小明確為5%-100%量程的祛碼5）祛碼的等級不需很高，只要祛碼的誤差不超過祛碼值得0.1%/36）量程最小值不得低于820d應(yīng)該說總體上新版藥典比老藥典更明確，更易操作。初始量程的思考1）首先在選擇天平之前，設(shè)定目標(biāo)。這主要是由于標(biāo)準(zhǔn)品

16、的成本越來 越高。每毫克可以達(dá)到千元級別。大部分標(biāo)準(zhǔn)品和一般試劑一樣，實(shí)際 上是可以分批使用的。這樣用戶就有強(qiáng)烈的愿望取用竟可能的微小量。比如1mg2）設(shè)定目標(biāo)后，就進(jìn)入天平選擇的過程。在這個過程中首先要考慮的 是不同廠家的標(biāo)稱能力。3）由于決定初始稱量值（最小稱量量）的決定因素是現(xiàn)場環(huán)境下實(shí)測 得到的該天平的標(biāo)準(zhǔn)偏差，所以還必須對實(shí)際使用天平中對標(biāo)準(zhǔn)偏差造 成影響的因素進(jìn)行評估。以期達(dá)到甚至超過期望目標(biāo)。4）由于樣品形態(tài)原因，有時要考慮大量程的微量天平。因?yàn)橐褂萌?器。這時要評估容器對稱量結(jié)果的影響。用戶管理溯源管理 數(shù)據(jù)完整性sartorius風(fēng)險(xiǎn)分析合乎法規(guī)測試流程基本參數(shù)的確認(rèn)選擇合

17、適的天平維護(hù)校準(zhǔn)期間核查稱量質(zhì)量評估,auatio。警告和限制條件安裝天平的認(rèn)證(iq/oq/pq)用戶培訓(xùn)正確稱量(sop)什么是urs sartoriususer requirement specification用戶需求說明我們看到的是很多電子天平招標(biāo)文件僅僅是簡單描述主要參 數(shù)，或者完整復(fù)制備選天平的廠家提供的樣本上的指標(biāo)。產(chǎn)生的問題是不能滿足用戶的實(shí)際需求sartoriusurs制定的原則1) urs是用戶需求的描述，不是廠家參數(shù)的復(fù)制2) urs不是越高越好，你可能面對認(rèn)證的困境總結(jié)用戶的需求首先是滿足usp最小初始稱量值的要求用戶的需求是以允許誤差為基礎(chǔ)的有時法規(guī)會給出電子天平的

18、精度要求客觀的影響，使廠家提供的參數(shù)不能得到滿足，必須對所有 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估（ra）。給出控制方案。越來越多的用戶對稱量提出越來越復(fù)雜的應(yīng)用要求電子天平制定urs的工作要充分考慮以上這些因素：:： sartonus符合gm p要求的稱重管理風(fēng)險(xiǎn)分析合乎法規(guī)測試流程基本參數(shù)的確認(rèn)選擇合適的天平維護(hù)校準(zhǔn)期間核查稱量質(zhì)量評估,auatio。警告和限制條件安裝天平的認(rèn)證(iq/oq/pq)用戶培訓(xùn)正確稱量(sop):費(fèi):sartorius 所有的設(shè)備進(jìn)行認(rèn)證時都需要的4個步驟:sartorius3q認(rèn)證的關(guān)系計(jì)量的意義3q的意義iq/oq是設(shè)備供應(yīng)商的工作pq通常是由用戶完成，有時需要供貨商指導(dǎo)3q

19、證書的時效性兩年以內(nèi)usp certificatesartonusdoterminition of the ropeaubility and accuracy acc. to usp. chapter 41 and specmcntlon of tho operating rango of a balancegymmiatectutersemtnjmu* invamory (wttmf cuttometambgibatertwsonocuemcm96 33601496nunter o pajw of thedotooftkur22owv14requirements of usp. chapte

20、r 41rep&巾ibw曾0.10%of saccirac,ve0.l0%m：3 two)j %* 乂8dz56u te m m.d m|卬!ht 2xhx，wl 隊(duì) 23 ux 6 x c/g 30specification of the operating range of a balanceoper” 麹 ro9eor 二 or uptocroft oofifni qor.- 2 ox)i3041 d 2.0,41 j . mamm mpx*/ tf z mm，scalibration status:u8i caibratoicdltvation 8n 標(biāo)ate avacabe20160

21、112results:rp6kamlty00002%satfifactory *xordnj to usp rgwemwnsaccuracy (vj:0.000 mg&atofacuxy accccdmg io usp requirement*oporarmg rang (or)otto rng - 31000 n-gme 2o1&1“4nenwmsgnaeure _stm州q義區(qū)空淞8k裕安路33號 sartorius ：:： sartonus符合gm p要求的稱重管理風(fēng)險(xiǎn)分析合乎法規(guī)測試流程基本參數(shù)的確認(rèn)選擇合適的天平維護(hù)校準(zhǔn)期間核查稱量質(zhì)量評估息auatio。警告和限制條件安裝天平的認(rèn)證

22、(iq/oq/pq)用戶培訓(xùn)正確稱量(sop)對天平定期進(jìn)行測量質(zhì)量的評估誣 sartoriussartorius不確定度與標(biāo)準(zhǔn)偏差的關(guān)系在實(shí)際測量統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)測量結(jié)果的發(fā)散性和標(biāo)準(zhǔn)偏差之間有很 明確的對應(yīng)關(guān)系在實(shí)際測量中，往往希望知道測量結(jié)果的置信區(qū)間，因此，測 量不確定度也可用標(biāo)準(zhǔn)偏差的倍數(shù)來表示特別要指出的是：制藥行業(yè)的測量不確定度一般用標(biāo)準(zhǔn)差的二倍表示嚴(yán)格意義上說：誤差包含：統(tǒng)計(jì)中心值的偏 差（系統(tǒng)誤差）及統(tǒng)計(jì)結(jié)果 發(fā)散性（隨機(jī)誤差）帶來的 偏差以測量不確定度（離散性誤差）來表示測量誤差的前提是，必須對測量的系統(tǒng)誤差加以補(bǔ)償和修正,風(fēng)險(xiǎn)分析合乎法規(guī)測試流程基本參數(shù)的確認(rèn)選擇合適的天平維護(hù)

23、校準(zhǔn)期間核查稱量質(zhì)量評估,auatio。警告和限制條件安裝天平的認(rèn)證(iq/oq/pq)用戶培訓(xùn)正確稱量(sop)校準(zhǔn)是解決系統(tǒng)誤差的手段是控制系統(tǒng)誤差干擾因素的工具他要求用于參比、修正的基準(zhǔn)必須是可靠的所以具有isocal功能是必須的drift in the readout caused by fluctuations in the ambient conditions, such as temperature:泰:sartorius 時間和溫度變化所反映 的漂移誤差可通過校準(zhǔn)來消 除。既然了解了此類誤差的 特點(diǎn)，那么排除此類風(fēng)險(xiǎn)的 最佳方案就是選擇有時間和 溫度變化觸發(fā)校準(zhǔn)功能的天 平或者

24、是天平室的溫度恒定符合gmp要求的稱重管理風(fēng)險(xiǎn)分析合乎法規(guī)測試流程基本參數(shù)的確認(rèn)選擇合適的天平維護(hù)校準(zhǔn)期間核查稱量質(zhì)量評估警告和限制條件安裝+ 0.0137用戶培訓(xùn)i mrtoriusdauati。正確稱量(sop)：!：；- sartonus 天平的認(rèn)證(iq/oq/pq)sartorius期間核查大部分企業(yè)用戶接受國家一年一次的強(qiáng)制檢定 多數(shù)用戶會提出以下的問題：在一年之間我如何確認(rèn)天平的狀態(tài)是可靠的？如果要通過階段性的檢查來解決以上問題,哪該由誰來完成？ 檢測哪些項(xiàng)目？ 用什么級別的祛碼?sartonusnear minimum weightworking rangenear maxim

25、um 6u6 am polae-dsq檢測-期間核查 電子天平操作規(guī)范的關(guān)鍵步驟所謂檢測就是通過合格的祛碼對天平的重復(fù)性，線性，四角誤差, 不確定度指標(biāo)進(jìn)行檢測通常檢測選取2-3個點(diǎn)。（現(xiàn)實(shí)的狀況是要么過度，要么不撿）如果是兩個點(diǎn)滿量程的5% （90%的稱量在這點(diǎn)附近）滿量程對應(yīng)值:離二 sartorius確定用戶檢測時使用的祛碼建議maximum permissible errors according tobalance readability 天平可讀性0.1 g0.01 g1 mg0.1 mg0.01 mg1 pg0.1 pgweight class祛碼級別oiml recommend

26、ation r111+/- in mgnominalmass valuee1e2f1f2mlm2m3f11mg0.0020.0060.0200.060.202mg0.0020.0060.0200.060.205mg0.0020.0060.0200.060.20f110mg0.0020.0080.0250.080.2520mg0.0030.0100.030.100.350mg0.0040.0120.040.120.41 100mg0.0050.0150.050.1s0.51.5200mg0.0060.0200.060.200.62.0e2500mg0.0080.0250.080.250.82.51g0.0100.0300.100.31.0310e22g0.0120.0400.120.41.2412e2 .事 11e2 言, 2 .5g0.0150.0500.150.51.5515甲- 20g g0.0200.0250.0600.0800.200.250.60.822.568202s3 50g0.0300.100.301.03.01030e2廣1