培南原料藥生產(chǎn)GMP認(rèn)證可行性研究報告

1、培南原料藥生產(chǎn)gmp認(rèn)證可研報告第一章 總論11 項目名稱 比阿培南原料藥生產(chǎn)及gmp認(rèn)證12 項目建設(shè)單位及項目負(fù)責(zé)人13 編制項目可行性報告單位及技術(shù)負(fù)責(zé)人編制項目可行性報告單位 項目技術(shù)負(fù)責(zé)人 王震14 編制依據(jù)15 編制范圍和內(nèi)容按化工部可研報告要求內(nèi)容編制。16 項目建設(shè)的必要性及意義17 項目產(chǎn)品方案及建設(shè)規(guī)模藥品名稱英文名稱cas.no.建設(shè)規(guī)模備注比阿培南biapenem120410-24-4500kg/y粉針劑150/300mg/支法羅培南faropenem122547-49-3300kg/y片劑150mg/支美羅培南meropenem96036-03-2300kg/y粉針劑

2、250/500mg/支亞胺培南imipenem81129-83-1100kg/y多尼培南doripenem148016-81-3300kg/y粉針劑250mg支第二章 產(chǎn)品市場分析及建設(shè)規(guī)模1、產(chǎn)品介紹中文名稱 比阿培南英文名稱 biapenem化學(xué)名 (-)-6-(4r,5s,6s)-2-羧基-6-(r)-1-羥基乙基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)3.2.0庚-2-烯-3-基硫基-6,7-二氫-5h-吡唑1,2-a1,2,4三唑-4-鎓內(nèi)鹽(-)-6-(4r,5s,6s)-2-carboxy-6-(r)-1-hydroxyethyl-4-methyl-7-oxo-l-azabicyclo

3、3.2.0hept-2-ene-3-ylthio-6,7-dihydro-5h-pyrazolo1,2-a1,2,4triazol-4-ium inner salt分子式 c15h18n4o4s 分子量 350.41cas 120410-24-4結(jié)構(gòu)式 制劑 粉針劑規(guī)格 150mg/支、300mg/支原研單位 日本lederle公司，美國氰胺公司類別 化學(xué)藥品3.1類【適應(yīng)癥】碳青霉烯類抗生素，臨床適用于治療慢性支氣管炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎 【知識產(chǎn)權(quán)狀況】 專利及行政保護(hù)檢索表明，在我國開發(fā)本品不存在專利問題。 2、隨著細(xì)菌耐藥性問題的日益嚴(yán)重

4、，近年來國外從典型的-內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域正向非典型的-內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)化。碳青霉烯類抗生素藥物是近年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便，與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，療效價格比高等優(yōu)勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點(diǎn)藥品。一些療效好而又副作用小的研究品種不斷涌現(xiàn)，已應(yīng)用于臨床的有亞胺培南(imipenem,ipm)、美羅培南(meropenem)以及帕尼培南(panipenem)等，經(jīng)臨床應(yīng)用證明這些藥物對各種細(xì)菌感染療效優(yōu)異，毒副反應(yīng)少。比阿培南（biapenem）是最新一個注射用1-甲基碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性

5、強(qiáng)的特點(diǎn)。比阿培南對革蘭陽性菌(g+)、革蘭陰性菌(g-)（包括耐藥的綠膿桿菌）、厭氧菌等均具有較強(qiáng)的抗菌活性；對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對dhp-1的穩(wěn)定性較亞胺培南強(qiáng)。與其他已上市的碳青霉烯類品種相比，比阿培南腎毒性幾乎為零，具有能單獨(dú)給藥、并且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、不會誘發(fā)癲癇發(fā)作的特點(diǎn)，且能用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。本品最顯著的特點(diǎn)是在2-位s上具有雙環(huán)三唑的1-甲基碳青霉烯，構(gòu)效關(guān)系表明，其側(cè)鏈季銨陽離子中心的存在是影響外膜滲透性的關(guān)鍵，使得本品對抑制綠膿桿菌和厭氧菌比亞胺培南強(qiáng)24倍，抑制耐藥綠膿桿菌比美羅培南強(qiáng)48倍，對不動桿菌、厭氧菌比頭孢他啶有效。臨床適用于治療慢支炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化

6、膿癥、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎等。與已有的碳青霉烯類抗生素（如依米培南）、其他抗生素相比，它具有下列優(yōu)點(diǎn)：1、臨床療效高，有效率為88.993.3%。高齡者的有效率為89.9%（196/218），相比于非高齡者的有效率89.0%（178/200）并不遜色，不同癥狀程度中的有效率分別為，輕癥97.0%（32/33），中等癥88.0%（176/200），重癥86.8%（46/53）。2、比已有的羧卞青霉素類藥物抗菌力高。對于綠膿菌的單獨(dú)或復(fù)合菌感染例的臨床效果為85.5%（47/55），細(xì)菌學(xué)效果為72.7%（40/55），這一結(jié)果與文獻(xiàn)比較反映了比羧卞青霉素類抗菌藥強(qiáng)的抗菌力，

7、殺菌力及體內(nèi)的優(yōu)良效果，本制劑的非臨床特性在臨床上得到反映，對于綠膿菌引起的呼吸道感染癥、尿路感染癥等臨床上最難進(jìn)行治療的疾病，可考慮本制劑為必須抗菌藥。3、對于其他制劑（含羧卞青霉素類抗菌藥）無效或效果不充分的病例，臨床效果為88.8%（103/116）。4、由腎功能相關(guān)的臨床檢查值異常變動的評價結(jié)果看，腎毒性較低，副作用發(fā)現(xiàn)率與其他羧卞青霉素類抗菌藥程度相同，未見特異現(xiàn)象，沒有痙攣出現(xiàn)。這些優(yōu)點(diǎn)可以推測是由本制劑各種優(yōu)良的藥理作用綜合作用的結(jié)果，特別是比阿培南可以不與dhp-i的安定劑或腎毒性減輕劑并用，具有比已有的羧卞青霉素類抗菌藥優(yōu)良特性的新藥物。綜上所述，研究開發(fā)本品不但在臨床上也具

8、有非常重要的意義，而且具有廣闊的市場前景。3、內(nèi)外有關(guān)該品的研制情況比阿培南（biapenem）是由日本lederle公司開發(fā)的注射用1-甲基碳青霉烯類抗生素，已于2002年3月在日本上市，商品名為或omegacin，規(guī)格0.3g/支，目前正在美國、歐州等多國進(jìn)行iii期臨床試驗。研究結(jié)果表明，本品對g-和g+菌、厭氧菌等均具有廣譜和強(qiáng)效抗菌活性，臨床分離1145株，其mic90范圍為0.13.13ug/ml,其抗菌活性比同系物亞胺培南強(qiáng)2倍；臨床分離g+菌456株，其mic90為0.0063.13g/ml，其中金葡菌、表葡菌、化膿性鏈球菌和肺炎球菌對本品高度敏感。本品對脆弱擬桿菌也有良好抗菌

9、活性，其mic90為1.56g/ml。對腸道桿菌科，本品抗菌活性強(qiáng)于亞胺培南，對非發(fā)酵g-桿菌的抗菌活性，尤其對綠膿桿菌和耐gm的綠膿桿菌的抗菌活性比亞胺培南強(qiáng)2倍。比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的ld502000mg/kg,狗靜脈ld501000mg/kg。大鼠iv300或600mg/(kg*d)，為期1月或3月，未見動物死亡，其毒性反應(yīng)為腹瀉，后期體重下降，停藥時病理組織檢查腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞濁腫，脾和盲腸的重量增加，但停藥后均能恢復(fù)正常。狗iv30mg/(kg*d)為期1月和20mg/(kg*d)為期3月屬于無毒性反應(yīng)劑量。劑量為100300mg/kg為期1月或60200mg/

10、kg為期3月，則有體重減輕和稀便，停藥后則恢復(fù)正常。急性腎毒性試驗表明，兔iv大劑量頭孢噻啶則引起腎毒性，而本品和亞胺培南在等劑量條件下則未見腎損害。經(jīng)生殖毒性3個階段試驗，本品對胚胎和幼鼠f1或f2代的發(fā)育和活動均未見異常。比阿培南經(jīng)一般藥理試驗未見明顯不良反應(yīng)。本品對自主活動、藥物誘導(dǎo)催眠或電休克等均未見明顯影響，對大鼠體溫和炎癥痛覺無明顯影響。hikida等測定比阿培南對多種dhp-1（腎脫氫肽酶）的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，本品穩(wěn)定性良好。臨床應(yīng)用比阿培南治療270例對癥病人的臨床試驗的結(jié)果如下表：表比阿培南對不同適應(yīng)癥的臨床效果適應(yīng)癥有效率例數(shù)呼吸系統(tǒng)感染慢性呼吸系統(tǒng)病的二次感染肺炎、肺化膿

11、癥51/5558/6392.792.1尿路感染腎盂腎炎復(fù)雜性膀胱炎38/4475/8186.492.6腹腔內(nèi)感染腹膜炎15/1788.2婦科感染子宮附件炎10/10100合計247/27091.5而在安全性評價中，2323例進(jìn)行了評價，其中57例（2.5%）具有副作用，癥狀主要是：出疹（1.0%）、下?。ê洷悖?.6%）等。2,262例中出現(xiàn)296例（13.1%，498件）臨床檢査值的異常變動，主要是：alt(gpt)上升138例（6.2%），ast（got）上升88例（4.0%），嗜酸性細(xì)胞增多75例（3.7%）等。4、國內(nèi)有關(guān)該產(chǎn)品研究或生產(chǎn)使用情況據(jù)調(diào)研國內(nèi)尚無廠家生產(chǎn)上市，也未見有

12、進(jìn)口品用于臨床，國外日本于2002年3月首次批準(zhǔn)上市，按藥品注冊管理辦法規(guī)定，應(yīng)為新藥即注冊分類3 (1)項。受理號藥品名稱廠家cxhl0501522注射用比阿培南天津市煒杰科技有限公司cxhl0501521比阿培南天津市煒杰科技有限公司x0408247比阿培南石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司x0408248注射用比阿培南石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司cxhl0501631注射用比阿培南赤峰利誠科技有限責(zé)任公司cxhl0501630比阿培南赤峰利誠科技有限責(zé)任公司cxhl0500636注射用比阿培南海口龍南醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司cxhl0500635比阿培南?？邶埬厢t(yī)藥科技開發(fā)有限

13、公司cxhl0501485注射用比阿培南貴州海泰藥業(yè)技術(shù)有限公司cxhl0501503比阿培南山東齊都藥業(yè)有限公司cxhl0501504注射用比阿培南山東齊都藥業(yè)有限公司cxhl0501484比阿培南貴州海泰藥業(yè)技術(shù)有限公司cxhl0501020比阿培南?？诳盗υ扑幱邢薰綾xhl0501021注射用比阿培南?？诳盗υ扑幱邢薰綾xhl0501044比阿培南長沙市華美醫(yī)藥研究所cxhl0501045注射用比阿培南長沙市華美醫(yī)藥研究所cxhl0501079比阿培南山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司cxhl0501080注射用比阿培南山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司cxhl0500654注射用比阿培南深圳市海濱

14、制藥有限公司cxhl0500653比阿培南深圳市海濱制藥有限公司cxhl0500561注射用比阿培南南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所cxhl0500555比阿培南南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所cxhl0500708注射用比阿培南浙江永寧制藥廠cxhl0500707比阿培南浙江永寧制藥廠cxhl0500706注射用比阿培南浙江永寧制藥廠cxhl0500705比阿培南浙江永寧制藥廠x0404110比阿培南天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司x0404111注射用比阿培南天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司x0404059比阿培南沈陽賽捷醫(yī)藥咨詢科技開發(fā)有限公司x0404060注射用比阿培南沈陽賽捷醫(yī)藥咨詢科技開發(fā)有限公司c

15、xhl0500322比阿培南上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司cxhl0500323注射用比阿培南上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司cxhl0500260注射用比阿培南長沙京天生物醫(yī)藥科技有限公司cxhl0500179比阿培南山東愛特藥物研究有限公司cxhl0500037注射用比阿培南北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所有限公司cxhl0500036比阿培南北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所有限公司cxhl0500025比阿培南海南友邦?？邓幬镅芯克邢薰綾xhl0500023注射用比阿培南北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所cxhl0500021比阿培南北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所cxhl0500026注射用比阿培南海南友邦福康藥物研

16、究所有限公司cxhl0500180注射用比阿培南山東愛特藥物研究有限公司cxhl0500259比阿培南長沙京天生物醫(yī)藥科技有限公司x0408519注射用比阿培南山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司x0408518比阿培南山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司x0406826注射用比阿培南江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司x0406825比阿培南江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司x0400581注射用比阿培南海南先聲藥業(yè)有限公司x0400580比阿培南海南先聲藥業(yè)有限公司其它培南產(chǎn)品國內(nèi)受理情況受理號藥品名稱廠家分類j0401349注射用亞胺培南西司他丁鈉中外制藥株式會社3.2cyhs0506025注射用亞胺培南西司他丁鈉國

17、藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司6cxhs0502032法羅培南鈉山東新時代藥業(yè)有限公司3.1cxhs0502033法羅培南鈉片山東新時代藥業(yè)有限公司3.1cyhs0504711注射用美羅培南石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司6cyhs0504610美羅培南石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司6cyhs0504738注射用亞胺培南西司他丁鈉深圳市海濱制藥有限公司6cyhs0504737注射用亞胺培南西司他丁鈉深圳市海濱制藥有限公司6cyhs0504736注射用亞胺培南西司他丁鈉深圳市海濱制藥有限公司6cxhs0501591亞胺培南深圳市海濱制藥有限公司3.1jyhb0500436注射用帕尼培南倍他米隆三共

18、株式會社cxhs0501646法羅培南鈉片江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1cxhs0501645法羅培南鈉江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1jyhb0500435注射用帕尼培南倍他米隆三共株式會社jxhl0500092亞胺培南一水合物 3.1jxhl0500098亞胺培南一水合物 3.1x0401575法羅培南鈉浙江金華康恩貝生物制藥有限公司3.1cyhb0500293注射用美羅培南浙江海正藥業(yè)股份有限公司jyhb0500088注射用美羅培南住友制藥株式會社jyhb0500089注射用美羅培南住友制藥株式會社cxhl0500086法羅培南鈉片浙江金華康恩貝生物制藥有限公司3.1x040199

19、2法羅培南鈉膠囊?？诳盗υ扑幱邢薰?.1x0401991法羅培南鈉?？诳盗υ扑幱邢薰?.1x0403922法羅培南鈉片北京博爾達(dá)生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1x0403495法羅培南鈉顆粒北京博爾達(dá)生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1x0403494法羅培南鈉北京博爾達(dá)生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1j0402445注射用厄他培南merck sharp & dohme (australia) pty ltd3.1x0407174注射用法羅培南鈉沈陽藥科大學(xué)2x0407173法羅培南鈉沈陽藥科大學(xué)3.1x0402035法羅培南鈉膠囊浙江京新藥業(yè)股份有限公司3.1x0402033法羅培南鈉浙江京新藥業(yè)

20、股份有限公司3.1x0402034法羅培南鈉片浙江京新藥業(yè)股份有限公司3.1x0406826注射用比阿培南江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1x0400059法羅培南鈉片海南海靈制藥廠有限公司3.1x0400058法羅培南鈉海南海靈制藥廠有限公司3.1x0406423法羅培南鈉膠囊揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司3.1x0406422法羅培南鈉揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司3.1x0401820法羅培南鈉片山東愛特藥物研究有限公司3.1x0401819法羅培南鈉山東愛特藥物研究有限公司3.1x0306818法羅培南鈉膠囊山東愛特藥物研究有限公司3.1x0306755法羅培南鈉顆粒劑常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司3.

21、1x0306754法羅培南鈉片常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司3.1x0306753法羅培南鈉常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司3.1x0306941法羅培南鈉顆粒北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所3.1x0306881法羅培南鈉西安東盛醫(yī)藥研究所3.1x0306882法羅培南鈉片西安東盛醫(yī)藥研究所3.1x0306297法羅培南鈉顆粒海南友邦?？邓幬镅芯克邢薰?.1x0306296法羅培南鈉片海南友邦福康藥物研究所有限公司3.1x0306295法羅培南鈉海南友邦?？邓幬镅芯克邢薰?.1x0306200法羅培南鈉顆粒哈爾濱星火藥物研究院3.1x0305915法羅培南鈉膠囊哈爾濱星火藥物研究院3.1x03

22、05914法羅培南鈉片哈爾濱星火藥物研究院3.1x0305913法羅培南鈉哈爾濱星火藥物研究院3.1x0306234法羅培南鈉片海南國棟藥物研究所有限公司3.1x0306233法羅培南鈉顆粒海南國棟藥物研究所有限公司3.1x0306232法羅培南鈉海南國棟藥物研究所有限公司3.1x0404099法羅培南鈉顆粒山東愛特藥物研究有限公司3.1x0404009法羅培南鈉膠囊山東愛特藥物研究有限公司3.1x0305825法羅培南鈉顆粒山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司3.1x0403928法羅培南鈉分散片山東愛特藥物研究有限公司3.1x0306079法羅培南鈉膠囊北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所3.1x0305

23、344法羅培南鈉片北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所3.1x0305343法羅培南鈉北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所3.1x0304084法羅培南鈉片江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1x0304083法羅培南鈉江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1x0304085法羅培南鈉顆粒江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1x0304726法羅培南鈉片重慶市萊美藥物技術(shù)有限公司3.1x0304724法羅培南鈉重慶市萊美藥物技術(shù)有限公司3.1x0401576法羅培南鈉腸溶片浙江金華康恩貝生物制藥有限公司3.1x0401214法羅培南鈉上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司3.1x0401215法羅培南鈉片上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司3.1x

24、0401216法羅培南鈉顆粒上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司3.1x0400718法羅培南鈉片南京振華醫(yī)藥科技開發(fā)有限責(zé)任公司3.1x0400717法羅培南鈉片南京振華醫(yī)藥科技開發(fā)有限責(zé)任公司3.1x0400716法羅培南鈉南京振華醫(yī)藥科技開發(fā)有限責(zé)任公司3.1x0400673法羅培南鈉片山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司3.1x0400672法羅培南鈉山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司3.1x0400624法羅培南鈉顆粒山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司3.1x0400167法羅培南鈉膠囊中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院3.1x0400166法羅培南鈉顆粒中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院3.1x0400165法羅培南鈉中國人民解放軍第二

25、炮兵總醫(yī)院3.1x0306718法羅培南鈉膠囊南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所3.1x0306666法羅培南鈉南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所3.1x0306667法羅培南鈉片南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所3.1x0306240法羅培南鈉四川寶光藥業(yè)股份有限公司3.1x0306102法羅培南鈉膠囊上海衡山藥業(yè)有限公司3.1x0306101法羅培南鈉片上海衡山藥業(yè)有限公司3.1x0306100法羅培南鈉上海衡山藥業(yè)有限公司3.1x0305708法羅培南鈉片山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司3.1x0305707法羅培南鈉膠囊山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司3.1x0305706法羅培南鈉山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司3.1x03056

26、30法羅培南鈉片赤峰利誠科技有限責(zé)任公司3.1x0305628法羅培南鈉顆粒赤峰利誠科技有限責(zé)任公司3.1x0305629法羅培南鈉膠囊赤峰利誠科技有限責(zé)任公司3.1x0305627法羅培南鈉赤峰利誠科技有限責(zé)任公司3.1x0305184法羅培南鈉膠囊北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所3.1x0305183法羅培南鈉顆粒北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所3.1x0305182法羅培南鈉片北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所3.1x0305181法羅培南鈉北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所3.1j0300888注射用厄他培南merck sharp & dohme (australia) pty., ltd.x020009

27、2法羅培南鈉顆粒沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1x0200090法羅培南鈉片沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1x0200091法羅培南鈉膠囊沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1x0300283注射用美羅培南浙江海正藥業(yè)股份有限公司x0300282美羅培南浙江海正藥業(yè)股份有限公司x0200089法羅培南鈉沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限公司3.1h20020125注射用亞胺培南西司他丁鈉杭州默沙東制藥有限公司h20010113注射用美羅培南住友制藥株式會社北京辦事處cxz00018美羅培南深圳市海濱制藥有限公司四cxz00020注射用美羅培南深圳市海濱制藥有限公司四cxz00019注射用美羅培南深圳市海

28、濱制藥有限公司四h20010168注射用帕尼培南倍他米隆三共株式會社北京事務(wù)所a20020019注射用厄他培南默沙東（中國）有限公司cxl20022801法羅培南鈉成都英創(chuàng)科技發(fā)展有限責(zé)任公司cxl20022802法羅培南鈉片成都英創(chuàng)科技發(fā)展有限責(zé)任公司四5、市場分析近年來國外從典型的-內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域正向非典型的-內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)化。在對諸如青霉烯、碳青霉烯、氧頭孢烯、碳頭孢烯的研究中，涌現(xiàn)出了一些很好的品種，從而更增添了廣大研究者對該領(lǐng)域的興趣，上市品種以及處于臨床或前期臨床研究的品種就多達(dá)十幾個。尤其是碳青霉烯類抗生素，已應(yīng)用于臨床的有亞胺培南(imipenem,ipm)、美羅

29、培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃培南等，經(jīng)臨床應(yīng)用證明對各種細(xì)菌感染療效優(yōu)異，毒副反應(yīng)少。 在我國該領(lǐng)域的研究還處在萌芽之中，僅有美羅培南一個品種開發(fā)上市?，F(xiàn)選擇開發(fā)比阿培南意義重大： a.青霉烯類品種均具有相同的母體手性的1-甲基碳青霉烯雙環(huán)體系，對這一關(guān)鍵中間體的技術(shù)突破，將大大促進(jìn)我們在這一研究領(lǐng)域從仿制藥物向創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)變，也為我國-內(nèi)酰胺抗生素研究由傳統(tǒng)的半合成向全合成研究打下基礎(chǔ)，克服我國半合成品種受基本原料制約、成本高、在國際市場上無競爭力的缺陷。 b.過去10年中，細(xì)菌對抗生素的耐藥性發(fā)展很快，病原菌在他求生存的戰(zhàn)斗中具有驚人的適應(yīng)性，一次有一

30、次的造成了臨床a幾乎無法解決的嚴(yán)重問題。臨床迫切需要抗生素的更新。比阿培南的問世能為臨床提供一個好品種，在一定程度上解決耐藥菌問題。6建設(shè)規(guī)模 500公斤/年第三章 建設(shè)條件與廠址選擇1、 建設(shè)條件11、 原料供應(yīng) 所有中間間體化工原料國內(nèi)均能供應(yīng)。12、 動力供應(yīng) 目前公司內(nèi)部均可供應(yīng)。2、建設(shè)廠址 第四章 工藝技術(shù)條件一、比阿培南1、 工藝流程c5h8cln3s mw 177.5中間體ac29h27n2o10p mw=594mapc22h24cln5o6s mw=521.5中間體bc15h18n4o4s=350.41比阿培南2、細(xì)操作步驟21中間體（b）的制備將map（5.94g，10mm

31、ol）和中間體a（2.3g，13mmol）溶于乙腈（18ml），丙酮（18ml）和dmf（1.8ml）的混合液中,降溫至0滴加n,n-二異丙基乙胺(2.1g,16.3mmol),在0下繼續(xù)攪拌2小時,反應(yīng)液中析出大量淺黃色的固體,過濾,濾餅用少量二氯甲烷淋洗,真空干燥（50）得淺黃色固體4.6g,收率88.2%.中間體檢測：tlc：乙酸乙酯：石油醚=1：1 原料rf=0.5 產(chǎn)物 原點(diǎn) 25d =+54 文獻(xiàn) 25d =+55.4 熔點(diǎn)162166 文獻(xiàn) 16316822比阿培南的合成將中間體a（4.2g，8mmol）溶于0.35m磷酸緩沖液（140ml）中，加入鋅粉（16.6g，0.254m

32、ol），在室溫下攪拌1小時后，反應(yīng)液用硅藻土過濾，濾液用0.1n鹽酸調(diào)ph5.5后，濾液低溫濃縮得油狀物，油狀物上sp207大孔樹脂柱分離，用異丙醇：水=5：95洗脫，收集目標(biāo)產(chǎn)物洗脫液，冷凍（-10）干燥得白色固體2.13g，收率76%。檢測： 熔點(diǎn)210219 文獻(xiàn) 210218hplc條件： 含量99%。23詳細(xì)精制方法比阿無菌工藝過程均在無菌操作間進(jìn)行取比阿培南50g，溶于2500ml注射用水中，攪拌使溶解，加入2.5g針用活性炭，攪拌均勻，靜置15分鐘。0.22濾膜過濾除菌，在濾液中慢加入7500ml無水乙醇（無水乙醇需經(jīng)過過濾除菌和熱源處理），攪拌10分鐘，靜置2小時析出結(jié)晶（保持

33、溫度1030），1.2有機(jī)系濾膜過濾，濾餅在40真空干燥，12小時后取樣測定，檢測合格即得無菌粉末40g，收率80%。3、 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （注冊標(biāo)準(zhǔn)）性狀 本品為白色、類白色或淡黃色粉末或結(jié)晶性粉末。本品在甲酸中易溶；在水中略溶；在甲醇、無水乙醇、乙腈中幾乎不溶。比旋度 取本品，精密稱定，加水溶解并制成每1ml中含比阿培南(c12h14nnao5s)5mg的溶液，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄vi e)，比旋度為-30。至-36?！捐b別】 （1）取本品10mg，置試管中，加1ml鹽酸羥胺試液使溶解，靜置3分鐘，加1ml酸性硫酸鐵銨試液，振搖，溶液應(yīng)顯紅棕色或棕色。（2）取本品適量，用水

34、制成每1ml含20g的溶液，照分光光度法（附錄iv a）測定，在293nm波長處有最大吸收。（3）本品紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照品圖譜一致（中國藥典2000年版二部附錄iv c）【檢查】酸度 取本品0.15g，加水10ml溶解，依法測定（中國藥典2000年版二部附錄vi h），ph值應(yīng)為4.55.8。溶液的澄清度與顏色 取本品0.1g，加水10ml使溶解，溶液應(yīng)澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液（中國藥典2000年版二部附錄ixb）比較，不得更濃；如顯色，與黃色3號標(biāo)準(zhǔn)比色液（中國藥典2000年版二部附錄ix a第一法）比較，均不得更深。有關(guān)物質(zhì) 照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄v

35、 d）測定。（注：因本品在溶液中不穩(wěn)定，測定時應(yīng)隨時配制隨時測定，并且測定時應(yīng)先測定供試品溶液，再測定對照品溶液）色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（4.6mm150mm 5）；以0.02mol/l磷酸二氫鉀溶液（用1mol/l氫氧化鉀溶液調(diào)ph 5.0）：乙腈100：1.5為流動相，檢測波長：216nm；柱溫 25，流速：1ml/min，取比阿培南樣品適量用水制成約含比阿培南0.5mg/ml的溶液，進(jìn)樣10l，理論板數(shù)按比阿培南峰計算應(yīng)不低于2000。測定法：取本品約50mg，精密稱定，置10ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，做為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml

36、，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，做為對照溶液。取供試品溶液與對照品溶液各5l，分別注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)機(jī)器靈敏度，使對照溶液主成分的峰高為色譜圖滿量程的20%25%，記錄供試品溶液色譜圖至主成分保留時間的5倍。供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，量取總雜質(zhì)峰面積（除去空白溶劑產(chǎn)生的雜質(zhì)峰）與對照溶液主成分峰面積比較，總雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主成分峰面積的1.5倍（1.5%）。干燥失重 取本品，在60下用五氧化二磷減壓干燥至恒重，減失重量不得過0.5（中國藥典2000版二部 附錄 l）。熾灼殘渣 取本品1g，依法檢查（中國藥典2000版附錄 n），遺留殘渣不得過0.1。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留殘

37、渣，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄 h第二法），與1.0ml標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液比較，不得更深。（百萬分之十）游離磷酸鹽的檢查 取本品約50mg，加水15ml使溶解，加鉬酸銨硫酸試液2.5ml與1-氨基-2-萘酚-4-磺酸試液1.0ml，用水稀釋成25ml，搖勻。如顯色，與標(biāo)準(zhǔn)磷酸鹽溶液（精密稱取經(jīng)105干燥至恒重的磷酸二氫鉀143.3mg，置1000ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，每1ml相當(dāng)于10ug的po43）1.0ml，加水15ml，再加鉬酸銨硫酸試液2.5ml與1-氨基-2-萘酚-4-磺酸試液1.0ml，用水稀釋成2

38、5ml，搖勻制成的對照液比較，不得更深。（0.02）細(xì)菌內(nèi)毒素：取本品，依法檢查（中國藥典2000年版附錄xi e），每1mg比阿培南中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.5eu。無菌：取本品，分別加入100ml 0.9%無菌氯化鈉溶液中使溶解，用薄膜過濾法處理后，依法檢查（附錄 xi h），應(yīng)符合規(guī)定。甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃：精密稱取甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷和四氫呋喃各適量，加水稀釋制成每1ml中分別約含甲醇40g、乙醇200g、異丙醇40g、乙腈16.4g、二氯甲烷24g和四氫呋喃28.8g的溶液，作為對照品貯備液。精密量取對照品貯備液5.0 ml置10ml量瓶中，用水稀釋

39、至刻度，搖勻，作為對照品溶液；另取本品約0.2g，精密稱定，置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；照有機(jī)溶劑殘留量測定法(中國藥典2000版二部附錄 p)測定，色譜柱為hp624 (6%氰丙基苯94%二甲基硅氧烷，30m 0.53mm 3m)色譜柱；柱溫40；進(jìn)樣口溫度：180；檢測器為氫離子火焰檢測器（fid），檢測器溫度300，氫氣45ml/min，空氣350ml/min，尾吹氣為氮?dú)?2ml/min；載氣為氮?dú)猓魉?ml/min。照上述色譜條件，取對照品及供試品溶液各1l注入氣相色譜儀，依法測定。供試品溶液如顯示甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷和四氫呋喃峰，分別量取

40、各峰面積，按外標(biāo)法以峰面積計算，含甲醇不得過0.1；乙醇不得過0.5；異丙醇不得過0.1%；乙腈不得過0.041，二氯甲烷不得過0.06；四氫呋喃不得過0.072%。【含量測定】 照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄v d）測定。（注：因本品在溶液中不穩(wěn)定，測定時應(yīng)隨時配制隨時測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（4.6mm150mm 5）；以0.02mol/l磷酸二氫鉀溶液（用1mol/l氫氧化鉀溶液調(diào)ph 5.0）：乙腈100：1.5為流動相檢測波長：293nm；柱溫 25，流速：1ml/min，理論板數(shù)按比阿培南峰計算應(yīng)不低于2000。測定法 精密稱取

41、恒重樣品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml含比阿培南0.25mg的溶液,作為供試品溶液，取供試品溶液10l，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖和峰面積，另精密稱取對照品適量，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算本品的含量，即得。二、法羅培南1合成合成2、操作方法 (5,6) 6 () 1 羥乙基 2 () 四氫 2 呋喃青霉烯 3 羧酸單鈉鹽(1)8(10)溶于0.062二氯甲烷中,在室溫下加入三苯磷(0.0375),四(三苯磷)鈀(0.0375)和2 乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液(0.062,0.5-1)。攪拌1,加入水,水層用乙醚洗后,冷凍干燥。所得固體用反相色譜純化,得白色粉狀固體法羅培南(6.8),160162,20+80(1.24,2)。三、美羅培南1工藝流程圖2操作方法211-羥乙基-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鈉(5)在反應(yīng)瓶中加入碳酸氫鈉(0.07g,0.83mmol)、5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二酮(0.07g,0.50mmol)、水(2ml),在氮?dú)庀?于室溫加入四氫呋喃(5ml)、亞磷酸三乙酯(0.05ml,0.27mmol)、乙酸鈀( )(0.01g,0.04mmol),