吡非尼酮膠囊說明書

1、核準日期：2011年 09月07日修改日期：2013年 12月25日吡非尼酮膠囊說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用【警示語】1.藥物光遺傳毒性試驗結(jié)果顯示會引起染色體結(jié)構(gòu)異常，光照后有導致皮膚致癌的可能，該點需要向患者進行充分說明，在得到理解以及確認的基礎(chǔ)上，才可應(yīng)用本品，詳見注意事項。2.本品一定要在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化?？漆t(yī)生的指導下使用。【藥品名稱】通用名稱：吡非尼酮膠囊商品名稱：艾思瑞英文名稱：Pirfenidone Capsules漢語拼音：Bifeinitong Jiaonang【成份】本品主要成份為：吡非尼酮。化學名稱：5-甲基-1 -苯基-2-（1H）-吡啶酮?；瘜W結(jié)構(gòu)式：

2、分子式：C12H11NO分子量： 185.23 【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色至淡黃色粉末?！具m應(yīng)癥】用于輕、中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化?！疽?guī)格】100mg【用法用量】本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時，吡非尼酮在血液中濃度會明顯升高，很可能會出現(xiàn)副作用，因而餐后服用為宜。本品的初始用量為每次200mg，每日3次,希望能在兩周的時間內(nèi)，通過每次增加200mg 劑量，最后將本品用量維持在每次600mg(每日1800mg);應(yīng)密切觀察患者用藥耐受情況， 若出現(xiàn)明顯胃腸道癥狀、對日光或紫外線燈的皮膚反應(yīng)、肝功能酶學指標的顯著改變和體重減輕等現(xiàn)象時,可根據(jù)臨床癥狀減少用量或者停止用藥，在

3、癥狀減輕后，可再逐步增加給藥量，最好將維持用量調(diào)整在每次400mg(每日1200mg)以上?！静涣挤磻?yīng)】 根據(jù)國外資料，在參與安全性評價試驗的265例受試者中，有233例（87.9%)確認出現(xiàn)副作用。主要為光過敏癥137例（51.7%)、食欲不振61例（23.0%)、胃部不適37例（14%)、惡心53例(20.0%)。 此外，安全性評價的256例試驗對象中有120例出現(xiàn)了血液生化的異常。主要異常為有53 例谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（ -GTP)升高(20.0%)。 1.嚴重不良反應(yīng) （1） 肝功能損害、黃疸(0.1%-1%)：隨天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)等的升高而出現(xiàn)的肝

4、功能損害，甚至可能會發(fā)生肝功能衰竭，所以要認真進行定期的檢查，確認異常情況發(fā)生時，要停止用藥，并進行適當?shù)奶幚怼?（2）嚴重的過敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。（3）嚴重的光敏反應(yīng)罕見，日光或紫外燈照射可致嚴重皮膚光敏反應(yīng)，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。2.其他不良反應(yīng)出現(xiàn)以下不良反應(yīng)時，進行必要的減量或中止用藥等適當?shù)奶幚?。種類發(fā)生率5%以上1-5%1%以下皮膚光過敏癥（51.7%)、皮疹瘙癢、紅斑、濕疹、扁平苔蘚、皮膚潮紅或紅皮膚、皮膚干燥、曬斑消化系統(tǒng)食

5、欲不振（23.0%）、胃部不適（14.0%）、惡心（12.1%）、腹瀉、胸口有灼燒感、消化不良腹脹、嘔吐、便秘、逆流性食道炎、口腔內(nèi)炎癥、腹痛、口唇炎、反酸口唇糜爛循環(huán)系統(tǒng)心動過速精神神經(jīng)系統(tǒng)嗜睡、暈眩、行走不穩(wěn)感頭痛、頭重、睡眠困難肝臟-GTP升高（20.0%)、 AST升高、ALT升高、堿性磷酸酶(ALP)升高、乳酸脫氫酶(LDH)升高膽紅素上升血液白細胞增多、嗜酸性粒細胞增多、白細胞減少紅細胞減少其他倦怠感體重減少、發(fā)熱、味覺異常、肌肉骨骼疼痛、面部發(fā)紅、全身乏力、咽喉炎、鼻竇炎或肺部感染、膀胱炎、咳嗽、胸痛【禁忌】對本品任何成份過敏的患者禁用；重度肝病患者禁用；妊娠及哺乳期患者禁用；

6、患有嚴重的腎病或需透析治療者禁用；需同時服用氟伏沙明者（一種治療抑郁癥或強迫性精神障礙的藥物）?！咀⒁馐马棥?、在本品的臨床試驗中僅發(fā)現(xiàn)本品可以改善輕中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能指標，尚未發(fā)現(xiàn)本品可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化，故重度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者應(yīng)用本品可能無法受益。2、慎用（以下患者慎重使用)（1）肝功能受損的患者，應(yīng)用本品可能會進一步損害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用；重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用過程中均應(yīng)定期檢査肝功能。（2）尚缺少腎功能受損的患者使用本品數(shù)據(jù)，患有嚴重的腎病或需透析治療者禁用。（3）高齡者請詳見老年患者的使用。3、重要的基本注意事項（

7、1）本品可導致嚴重的光敏反應(yīng)，長期暴露在光線下，有導致皮膚癌的可能。使用時要事先對患者進行詳細說明，包括：外出時應(yīng)穿長袖衣服、戴帽子、使用遮陽傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線。如出現(xiàn)皮疹、瘙癢等，立刻與醫(yī)生聯(lián)系。盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類藥物（多西環(huán)素）等，因其可增加光敏反應(yīng)的機率。（2）應(yīng)用本品會發(fā)生嗜睡、頭暈等相關(guān)情況，因此使用本藥的患者不要駕車或從事危險的機器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴反應(yīng)力、動作協(xié)調(diào)能力而完成的運動，則需特別注意其影響。（3）由于肝功能損傷可引起AST、ALT等的升高和黃疸，所以本品在使用中要定期進行肝功能檢查，并認真觀察

8、患者的癥狀和體征。4、由于膠囊配方中有乳糖成分，故建議任何型糖尿病患者服用該藥時都需密切觀察血糖變化。5、動物實驗表明本品能透過血腦屏障，故建議發(fā)作性腦部疾病患者（局灶性興奮或發(fā)作性睡眠）應(yīng)密切觀察腦電圖的病理變化，咨詢醫(yī)生后慎用。6、吸煙可降低本藥療效，故服藥前及用藥期間需戒煙。7、吡非尼酮可致體重降低，用藥期間需密切觀察體重變化。8、服藥期間請勿飲用葡萄柚汁，葡萄柚汁可干擾吡非尼酮的療效。9、其他注意事項：（1）在使用中國倉鼠的肺部培養(yǎng)細胞做的光染色體異常實驗中，發(fā)現(xiàn)光照射會誘導染色體結(jié)構(gòu)異常。但可導致光毒性（光線過敏癥）的血漿中的藥物濃度和可導致光遺傳毒性的藥物濃度之間無相關(guān)性。長期暴露

9、在光線下，有導致皮膚致癌的可能。（2）在使用豚鼠進行光毒性試驗時，確認有皮膚光毒性現(xiàn)象。使用SPF50+, PA+ 的防曬霜能夠預防光毒性的發(fā)生。（3）在大鼠、小鼠長期致癌實驗（104周）中發(fā)現(xiàn)，用藥會增加肝細胞腫瘤（小鼠800mg/kg/日以上，大鼠750mg/kg/日以上）和子宮腫瘤（大鼠1500mg/kg/日）的發(fā)生率，但認為這是由嚙齒類動物的特殊機制所導致的。另外，遺傳毒性實驗的結(jié)果呈陰性。（4）在用大鼠和犬進行的心血管的試驗中，觀察到血壓降低（大鼠300mg/kg),心跳增加（大鼠和犬都是100mg/kg以上），心電圖顯示，有房室阻滯（大鼠100mg/kg以上）連續(xù)性的室性心律不齊（

10、大鼠300mg/kg)，QTc間隔異常（犬100mg/kg以上）。此外，在體外心臟電氣生理學的試驗中，確認了對于心肌活動電位和鉀通道（hERG) 電流影響較小?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】1、不推薦孕婦或者可能懷孕的婦女應(yīng)用本品，因尚不清楚本品對未出生嬰兒的風險。在大鼠實驗中，確認出現(xiàn)使懷孕周期延長或?qū)е鲁錾实拖?，并有向胎兒轉(zhuǎn)移現(xiàn)象出現(xiàn)。另外，在兔實驗中，確認導致出現(xiàn)流產(chǎn)或早產(chǎn)現(xiàn)象?？傊?，在很多動物實驗中都發(fā)生致畸現(xiàn)象。2、哺乳期婦女，在使用本藥期間要避免母乳喂養(yǎng)。在大鼠實驗中，可在母乳中檢測到有藥物分泌。哺乳期使用，會抑制新生兒的體重增加。【兒童用藥】本品對于低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒、

11、兒童和18歲以下的青少年的使用的安全性尚未確立?！纠夏耆擞盟帯恳话愕睦夏耆松頇C能都有所下降，且目前尚無專門在老年人中進行的大規(guī)模臨床試驗，故建議高齡患者慎用?！舅幬锵嗷プ饔谩?、請注意下列藥物可影響吡非尼酮的治療效果：(1) 增加吡非尼酮不良反應(yīng)的藥物：環(huán)丙沙星、胺碘酮、普羅帕酮。(2) 降低吡非尼酮療效的藥物：奧美拉唑、利福平。服用上述藥物前請聽取醫(yī)生或藥劑師的建議。2、其他藥物相互作用事項(1)本品與抗酸藥Mylanta（主要含有氫氧化鎂和氫氧化鋁)合用,其藥物代謝動力學特征不受影響。(2)吡非尼酮與CYPIA2強抑制劑氟伏沙明合用時，可導致明顯藥物相互作用，其清除率可顯著降低。聯(lián)合使用

12、氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-增加約6倍。因此，吡非尼酮不應(yīng)與CYP1A2中效或強效抑制劑聯(lián)合使用。(3)吡非尼酮可被多種CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代謝，故與其他藥物合用時，較易受其他藥物所引發(fā)的CYP酶活性抑制或誘導的影響?！舅幬镞^量】尚未見本品藥物過量中毒的臨床病例。如發(fā)生大劑量中毒過量情況，除常用灌胃、催吐外，視病情由醫(yī)生決定采用何種有效解毒措施?！九R床試驗】1.拫據(jù)國外資料，獲批準的與安慰劑對照的雙盲比較試驗結(jié)果顯示，服用吡非尼酮組與服用安慰劑組相比，吡非尼酮能抑制肺活量降低（數(shù)據(jù)見下表）。本試驗的對象是臨床確診為特發(fā)性肺間質(zhì)性纖維化

13、，用藥前用運動平板試驗機進行6分鐘的步行實驗時SpO2最低值是85%以上且與安靜時的SpO2有5%以上差別的患者。肺活量變化比較分組有效性評價肺活量改變標準與安慰劑組比較例數(shù)(L)偏差(90%置信區(qū)間)P值吡非尼酮1800mg/天104-0.090.020.07 (0.01,0.13)0.04161200mg/天54-0.080.030.09 (0.02, 0.16)0.0394安慰劑103-0.160.02-2.耐受性試驗：中國健康志愿者I期耐受性試驗結(jié)果表明(1)單次給藥最大耐受量：單次給藥未出現(xiàn)不良反應(yīng)最大劑量為400mg，未達到終止指標最大耐受劑量為800 mg。(2)多次給藥最大耐受

14、量：多次給藥最大耐受劑量為每次600mg，1日 3次,日累積量為1800 mg?！舅幚矶纠怼克幚碜饔锰匕l(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-和白介素1 (L-1)炎癥細胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關(guān)。吡非尼酮的作用機制尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示，吡非尼酮能減少對多種刺激引起的炎癥細胞積聚，減弱成纖維細胞受到細胞生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激后引起的細胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和細胞因子產(chǎn)生以及細胞外基質(zhì)的合成和積聚。動物肺纖維化模型（博來霉素和移植導致的纖維化）試驗結(jié)果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。毒理研究遺傳毒性：吡非尼酮Ames試驗、CH

15、L細胞染色體畸變試驗、大鼠肝細胞UDS試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。CHL細胞光致突變試驗中，紫外光存在下，吡非尼酮結(jié)果陽性。生殖毒性：雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg,未見對生育力或胎仔發(fā)育的不良影響；大鼠1000mg/kg和家兔300 mg /kg中未見致畸作用。大鼠在劑量450mg/kg時可見發(fā)情周期延長和周期不規(guī)律，1000mg/kg時可見孕期延長和胎仔發(fā)育遲緩。吡非尼酮和/或其代謝物在哺乳期大鼠乳汁中排出，且乳汁中吡非尼酮和/或其代謝物具有潛在的蓄積效應(yīng)。致癌性：B6C3F1小鼠與F344大鼠104周致癌性試驗中，摻食法分別給予吡非尼酮800、

16、2000、5000mg/kg或375、750、1500mg/kg。小鼠中可見肝細胞腫瘤發(fā)生率增加。大鼠中可見肝細胞腫瘤發(fā)生率增加，子宮癌發(fā)生率升高。作用機制研究結(jié)果提示，子宮癌的發(fā)生可能是多巴胺長期介導的性激素失衡所致，為大鼠體內(nèi)特有的一種激素機制。小鼠和大鼠肝癌發(fā)生率增加可能與肝微粒體酶誘導有關(guān)，在人體中沒有相關(guān)現(xiàn)象。豚鼠經(jīng)口給予吡非尼酮后暴露于UVA/UVB光下，可見光毒性和刺激性?！舅幋鷦恿W】(1)空腹時單次給藥：健康成年男性，每組6例，分別空腹單次口服200mg、400mg和600mg時，血漿中藥物最大血藥濃度（Cmax)、藥時曲線下面積（AUC)值隨給藥量的增加按比例增加。（見下表

17、）低、中、高三個劑量組各12名中國健康志愿者，空腹條件下分別單次口服吡非尼酮膠囊低劑量200mg、中劑量400mg、高劑量600 mg三個劑量組。人體藥代動力學過程符合線性藥代動力學特征，測得藥代動力學參數(shù)結(jié)果表明，本品吸收迅速，隨著劑量的增加，Cmax、AUC 0-12h、AUC0-都成比例增加：血漿半衰期短。給藥量(mg)nCmax(g/ml)Tmax(hr)AUC048 (g. hr /ml)T1/2 (hr)20063.880.820.750.2713.972.712.100.4540069.241.740.580.2029.1011.771.960.55600610.571.780.

18、830.2637.0311.971.760.40（2）餐后給藥對藥代動力學的影響:健康成年男性，每組6例，在餐后或空腹時單次口服400mg之后，血漿中藥物隨進食Cmax、AUC會降低，達峰時間（Tmax)會延長。（見下表）給藥量CmaxTmaxAUC048T1/2(mg)n(g/ml)(hr)(g. hr /ml)(hr)400餐后64.881.721.830.7522.1310.631.770.55空腹9.241.740.580.2029.1011.771.960.55（3）多次給藥：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次，飯后服用，6天內(nèi)（

19、服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）總計18天內(nèi)連續(xù)口服藥物之后各給藥組笫一天和第六天血漿中藥物濃度分布都隨時間呈同樣的趨勢,服用第一天的Cmax、 AUC都隨著服用量的增加，而按比例增加。連續(xù)多次用量對吡非尼酮膠囊的藥代動力學參數(shù)與單次餐后服藥的藥代動力學參數(shù)比較，無統(tǒng)計學差異，表明該藥在人體內(nèi)無明顯蓄積現(xiàn)象。根據(jù)動物和人體藥代研究資料，本品組織分布、代謝和排泄情況如下：組織分布1. 組織分布：大鼠單次口服吡非尼酮(14C)lOOmg/kg,比血漿中藥物濃度高的臟器組織依次是，肝臟、腎臟、脾臟。大部分的臟器組織中藥物濃度在服用后的530分鐘達到最高, 消除半衰期4-7小時。吡非尼酮在腦中亦有較高分布，腦組織中也可測到原形及代謝物，說明該藥能透過血腦屏障。2. 血漿蛋白結(jié)合率：國外用超濾法對健康成年人空腹下單劑量口服600mg后的血漿進行測定。結(jié)果表明，1小時和3小時給藥后，血清蛋白結(jié)合率為54%62%。而對中國健康志愿者的空白血漿所進行的該項研究結(jié)果則表明，吡非尼酮的人血漿蛋白結(jié)合率為66%78%。人體代謝1. 吡非尼酮在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為代謝物，主要代謝物為：5-羧基-吡非尼酮、5-羥甲基-吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮的葡萄糖醛酸結(jié)合物。藥物吸收入血后，血漿藥物濃度迅速降低，代謝物濃度約經(jīng)10分鐘達峰值。48個小時消除，原型藥