慢性阻塞性肺疾病現(xiàn)代診治

1、COPD （Chronic obstructive pulmonary diseases） 國(guó)外：患病率3.56.7%。年死亡300萬(wàn)。 我國(guó): 15歲以上人群中COPD的患病率約占3.17% 10年死亡率50%， 近三十年死亡率：Stroke 64 % CVD 35 % COPD 163 % All other causes 7 % 1963年William首先提出COPD 1995年ATS：COPD診治指南 1997年中國(guó)慢性阻塞性肺疾病診治規(guī)范（草案） 2001年美國(guó)NHLBI/WHO慢性阻塞性肺疾病全球倡議 （Global Initiative for Chronic Obstruct

2、ive Lung Disease) G O L D http:/ 2002年我國(guó)慢性阻塞性肺疾病診治指南 慢性支氣管炎慢性支氣管炎肺氣腫肺氣腫 【定定 義義】 1997：COPD是具有氣流阻塞的慢性支氣管炎或（和）肺氣腫 FEV180%預(yù)計(jì)值。 氣流阻塞氣流阻塞 COPD 2002：COPD: 是一種具有氣流受限(airflow limitation)特征的慢性疾病， 氣流受限不完全可逆 (not fully reverible)、 呈進(jìn)行性發(fā)展 (progressive)， 與肺部對(duì)有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。 (associated with an abnormal inflam

3、atory response of the lungs to noxious particles or gases) 吸入支氣管擴(kuò)張劑后 FEV180%預(yù)計(jì)值， FVE1/FVC70% Fiel adapted from Snider 1995 2002：慢性咳嗽、咳痰（常先于氣流受限多年存在） _COPD高危期（并非均會(huì)發(fā)展為COPD）。 少數(shù)患者僅有不可逆性氣流受限，而無(wú)慢性咳嗽、咳痰癥狀 支氣管哮喘氣流阻塞具有可逆性，不屬COPD。 已知病因或具有特異病理表現(xiàn)并有氣流阻塞的一些疾病不屬COPD， 如肺囊性纖維化、彌漫性泛細(xì)支氣管炎或閉塞性細(xì)支氣管炎等 慢性支氣管炎慢性支氣管炎 肺氣腫肺氣

4、腫 哮喘哮喘 COPD 氣流阻塞氣流阻塞 1 11 2 3 5 4 6 8 9 7 10 【病因病因】 Risk Factors Host Factors： 1Gene factor： hereditary deficiency of 1 antitrypsin（1AT） 1 antichymotrypsin， ABO secretor status， TNF- ， microsomal epoxide hydrolase， glulathione S-transferase， the complement component GcG， microsatellite instability 2

5、Lung growth 3Bronchial Hyperresponsiveness（BHR） 二、二、Exposures 1Tobacco Smoke：main risk factor（1520%） （Passive exposure） 2Occupational dusts *p0.02; *p 5ug/ml即有治療作用， 15ug/ml時(shí)易中毒 （DS、CVS、NS） 半衰期縮短：吸煙、飲酒、服用抗驚厥藥物、利福平等 半衰期延長(zhǎng)：老人、持續(xù)發(fā)熱、心力衰竭、肝功能明顯障礙、 西米替丁、大環(huán)內(nèi)酯、氟喹諾酮、口服避孕藥 抗炎治療抗炎治療： 1）糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 急性加重期，已用足量支氣管擴(kuò)

6、張劑治療病情無(wú)改善或趨向惡化 可考慮短期使用激素。強(qiáng)的松30mg/d(10D) 穩(wěn)定期不推薦長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素治療。 對(duì)于有癥狀的COPD病人，在FEV150%預(yù)計(jì)值及反復(fù)發(fā)作時(shí)， 支氣管擴(kuò)張劑（2激動(dòng)劑）+ 常規(guī)吸入激素 減少癥狀、減少發(fā)作的次數(shù)及嚴(yán)重度 提高肺功能、提高生活質(zhì)量 降低發(fā)病率/死亡率 COPD病人存活率 出院月數(shù)出院月數(shù) Soriano JB, et al. Am J Respir Med 2003; 2: 67-74 1.00 0.50 0.80 0.60 COPD病人 重新住院存活率 0579123468211011 0.90 0.70 ICS治療組治療組 對(duì)照組對(duì)照組

7、ICS/LABA 聯(lián)合治療組聯(lián)合治療組 LABA治療組治療組 * * p 0.0001 vs 對(duì)照組對(duì)照組; p=0.012 vs ICS組組 p 0.04 vs 對(duì)照組對(duì)照組 臨床試驗(yàn)摘要 降低死亡率降低死亡率 ICS +/- SAL 3 年年 1,529New Mapel et al. (Lovelace and KP-GA, 存活率存活率) 降低死亡風(fēng)險(xiǎn)降低死亡風(fēng)險(xiǎn) ICS 3年年 6,740ERJ 2003 Sin et al. (Alberta, 存活率存活率) 降低死亡率或再次住院率降低死亡率或再次住院率 ICS +/- LABA, 1年年 4,263AJRM 2003 Soria

8、no et al. (GPRD,重新住院重新住院) 降低死亡率降低死亡率FP +/- SAL 3年年 4,665ERJ 2002 Soriano et al. (GPRD, 存活率存活率) 吸入激素可以降低再次住院的或吸入激素可以降低再次住院的或 死亡的風(fēng)險(xiǎn)死亡的風(fēng)險(xiǎn), 1年年 22,620AJRCCM 2001Sin & Tu (Ontario) 吸入激素吸入激素有降低死亡率的趨勢(shì)有降低死亡率的趨勢(shì), 3 年年 n = 751 ERJ 1999 Waterhouse et al. ISOLDE 隨訪隨訪 關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)n發(fā)表作者，年份及試驗(yàn) 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素(GCS)(GCS)的抗炎作用機(jī)制的

9、抗炎作用機(jī)制 皮質(zhì)激素受體皮質(zhì)激素受體 熱休克蛋白熱休克蛋白9090 核膜核膜 mRNA nGRE NF-B、AP-1 +GRE 激素反應(yīng)靶基因激素反應(yīng)靶基因 X 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 誘導(dǎo)型一氧化氮誘導(dǎo)型一氧化氮 合成酶合成酶 環(huán)氧酶環(huán)氧酶2 (COX-2)2 (COX-2) 磷脂酶磷脂酶 A A2 2 NKNK2 2- -受體受體 內(nèi)皮素內(nèi)皮素-1-1 粘附分子粘附分子 脂皮素脂皮素 -1-1 - -受體受體 內(nèi)核酶內(nèi)核酶 中性肽鏈內(nèi)切酶中性肽鏈內(nèi)切酶 GCS GREGRE 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 反應(yīng)分子反應(yīng)分子 Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990. 糖皮質(zhì)激素

10、對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的作用 增加轉(zhuǎn)錄 脂皮素-1 2腎上腺受體 核酸內(nèi)切酶 分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制劑(SLPI) 中性肽鏈內(nèi)切酶 ACE MIF IL-1受體2 降低轉(zhuǎn)錄 細(xì)胞因子（IL-1 、2、3、4、5、6、8、11、12、13、 TNF-、GM-CSF、SCF、RANTES、MCP-1、MIP-1 ） 誘生型一氧化氮合成酶（i NOS） 誘生型環(huán)加氧酶（COX-2） 誘生型磷脂酶A2（i PLA2） ET-1 神經(jīng)激肽受體1（NK1受體） 粘附分子（ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素） 平滑肌 功能障礙 氣道 炎癥 炎癥細(xì)胞的滲出/活化 粘膜水腫 細(xì)胞的增殖 上皮損傷 基底膜增厚 支氣管狹窄

11、 氣道高反應(yīng)性 過(guò)度增生 炎癥介質(zhì)釋放 癥狀惡化 長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑激 素 激素與長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑作用互補(bǔ) 吸入激素與長(zhǎng)效2激動(dòng)劑的協(xié)同作用 吸入激素與長(zhǎng)效2激動(dòng)劑 作用機(jī)制不同，作用于不同環(huán)節(jié) 吸入激素與長(zhǎng)效2激動(dòng)劑 在細(xì)胞、分子水平均互補(bǔ)協(xié)同 吸入激素與長(zhǎng)效2激動(dòng)劑 協(xié)同作用使吸入激素在低劑量時(shí) 也產(chǎn)生較強(qiáng)的抗炎作用，激素用量可以減少，不良反應(yīng)減少 2-受體受體 激素激素促進(jìn)促進(jìn)2-受體合成及表達(dá)受體合成及表達(dá) 激素受體激素受體 激素激素 抗炎作用抗炎作用 2-激動(dòng)劑增強(qiáng)激素受體核移位激動(dòng)劑增強(qiáng)激素受體核移位（預(yù)激活）（預(yù)激活） 2-受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 支氣管擴(kuò)張作用支氣管擴(kuò)張作用 Bar

12、nes Nice 2001 2）化學(xué)趨化因子抑制劑化學(xué)趨化因子抑制劑（chemokine inhibitors）： IL-8、TNF、NF-B等抑制劑或抗體。 3）粘附分子抑制劑粘附分子抑制劑：E-選擇素、ICAM-1等單抗。 4）磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑： 茶堿、磷酸二酯酶4（抑制Nc、PAM功能）、Ariflo，PGE2、 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（抗炎、抗氧化、抑制趨化及細(xì)胞因子產(chǎn)生） 5）表面活性劑表面活性劑 6）p38蛋白激酶抑制劑蛋白激酶抑制劑 SB239063 抑制Nc、CF、MMP，減少肺纖維化 7）介質(zhì)拮抗劑（）介質(zhì)拮抗劑（1）白三烯調(diào)節(jié)劑 孟魯司特、扎魯司特 （2）血栓素受

13、體拮抗劑、環(huán)氧合酶-2抑制劑 8） 抗氧化劑抗氧化劑 NAC、BXT51072、-Phenyl-N-tertbutyl nitrone （COPD氣道炎癥使氧化負(fù)荷加重，促進(jìn)COPD的病理、生理變化） 9）抗蛋白酶）抗蛋白酶 （1）NE抑制劑：ICI200 355、ONO-5046、TEI-8362等。 （2）組織蛋白酶抑制劑：舒拉明（suramin） （3）MMPs特異性轉(zhuǎn)錄因子抑制劑 （4）1AT（吸入法、基因治療） （5）分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑（SLPI） 肺血管擴(kuò)張劑肺血管擴(kuò)張劑 1）ET-1拮抗劑： Bosentan、SB217242、PD156 707、ET-1受體拮抗劑BQ12

14、3 2）血管緊張素拮抗劑：氯沙坦（losartan） 3）前列腺環(huán)素及類似物：Beraprost、iloprost。 4）ATP依賴性鉀通道開(kāi)放劑 5）一氧化氮（NO） 粘液調(diào)節(jié)劑粘液調(diào)節(jié)劑（Mucoregulation） 鹽酸溴環(huán)已胺醇鹽酸溴環(huán)已胺醇（Ambroxol） 粘液溶解及調(diào)節(jié)作用、增強(qiáng)呼吸道廓清、促肺泡表面活性物質(zhì)合成。 乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸、甲基半胱氨酸、碳半胱氨酸 調(diào)節(jié)粘液動(dòng)力學(xué)作用，降低粘滯性。 NK1受體拮抗劑 CP-963445、CP99994、SR140333、FK-224 氧療氧療 醫(yī)院內(nèi)氧療醫(yī)院內(nèi)氧療： 鼻導(dǎo)管、Venturi面罩或通過(guò)機(jī)械通氣。 目的：使SaO

15、290%及（或）PaO260mmHg 低流量開(kāi)始（鼻導(dǎo)管氧流量為12L/min）。 嚴(yán)重低氧血癥而CO2潴留不很嚴(yán)重者，可逐步至4L /min或更高 現(xiàn)代認(rèn)識(shí)：解除低氧血癥是第一標(biāo)準(zhǔn) 不能把PaCO2不上升作為第一標(biāo)準(zhǔn)。 長(zhǎng)期家庭氧療（長(zhǎng)期家庭氧療（LTOT）： 糾正低氧血癥和減緩肺功能惡化、 降低肺動(dòng)脈壓和延緩肺心病進(jìn)展、 改善癥狀、增加運(yùn)動(dòng)耐力、 提高生活質(zhì)量和生存率。（25年生存率提高1/21/3）。 指征：PaO2 55 mmHg 或 SaO2 88 %。 肺動(dòng)脈高壓、肺心病、心衰、紅細(xì)胞增多癥（比積55%） 供氧設(shè)備：壓縮氧氣瓶、液態(tài)氧氣瓶、氧濃縮器或制氧機(jī)。 康復(fù)治療康復(fù)治療（re

16、habilitation） ： 改善活動(dòng)能力、提高生活質(zhì)量、 減少發(fā)病及住院時(shí)間、延長(zhǎng)生存期 1）呼吸生理治療呼吸生理治療（咳嗽、用力呼氣，促分泌物排出） 2）呼吸肌訓(xùn)練呼吸肌訓(xùn)練（如縮唇呼吸，避免淺快呼吸；腹式呼吸等） 3）運(yùn)動(dòng)鍛練運(yùn)動(dòng)鍛練 4）心理治療心理治療 5）健康教育健康教育 營(yíng)養(yǎng)支持：營(yíng)養(yǎng)支持： 營(yíng)養(yǎng)不良，影響呼吸肌結(jié)構(gòu)和功能、通氣功能、 肺防御和免疫功能、支氣管肺的修復(fù)與再生。 預(yù)計(jì)值 ： 年齡、性別、身高、體重的能量消耗 附加值 /：疾病及各種活動(dòng)的能量消耗； 合理分配蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物；電解質(zhì)和微量元素； 胃腸道或靜脈（短期）營(yíng)養(yǎng)支持治療，達(dá)到理想的體重。 避免過(guò)高碳水

17、化合物飲食和熱卡攝入，以免CO2產(chǎn)生過(guò)多。 基因治療：基因治療： 1）1AT基因治療 2）抗氧化酶基因、抗蛋白酶基因治療 免疫治療免疫治療： 1）免疫調(diào)節(jié)劑 對(duì)降低COPD的嚴(yán)重程度可能有作用，但不推薦常規(guī)使用 2）疫苗 流感疫苗可減少COPD嚴(yán)重程度和死亡 秋或秋冬各接種1次，每年根據(jù)預(yù)測(cè)的病毒種類制備） 3）肺炎球菌疫苗（23種肺炎球菌莢膜多糖） 肺減容手術(shù)（肺減容手術(shù)（LVRS）： 1957年Brantigan提出，90年代Cooper運(yùn)用于臨床 1.減少過(guò)度膨脹的肺容積， 2.恢復(fù)細(xì)小支氣管壁的彈性張力及減少氣道阻力、 3.改善V/Q （減少死腔）、降低肺血管阻力及右心負(fù)荷、 4.改善

18、呼吸肌的驅(qū)動(dòng)作用（過(guò)度伸張收縮狀態(tài)）等。 LVRS適應(yīng)癥適應(yīng)癥 嚴(yán)重彌漫性肺氣腫： 1.經(jīng)內(nèi)科治療無(wú)效，明顯呼吸困難（指數(shù)34級(jí)） 2.FEV1預(yù)計(jì)值35% ， RV占預(yù)計(jì)值200% 3.胸部X片顯示肺過(guò)度充氣、橫膈扁平、胸腔明顯擴(kuò)大 4.CT和肺核素掃描示肺周圍區(qū)域有明顯V/Q不均勻 5.PaO250mmHg；PaCO240mmHg 6.肺動(dòng)脈平均壓35mmHg 7.患者能參與術(shù)前肺功能恢復(fù)鍛煉 肺減容手術(shù)禁忌癥肺減容手術(shù)禁忌癥 年齡80歲 嚴(yán)重彌漫性肺氣腫，核素掃描無(wú)明顯靶區(qū) 肺動(dòng)脈平均壓4.8kPa（35mmHg） 有嚴(yán)重的支氣管擴(kuò)張或哮喘 過(guò)度肥胖（超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)125%）或過(guò)度消瘦（不足標(biāo)

19、準(zhǔn)75%） 嚴(yán)重冠心病或其它重病，如晚期腫瘤、嚴(yán)重肝硬化、腎衰等 密閉胸、胸腔廣泛粘連、胸廓畸形 術(shù)前需用呼吸機(jī)維持呼吸者 持續(xù)使用激素治療，強(qiáng)的松20mg/d 肺移植肺移植 1983年加拿大Cooper首例肺移植成功，已1萬(wàn)多例。 5年存活率為5060% SLT 1年存活率超過(guò)90%，BLT達(dá)80%， 適應(yīng)證：肺功能進(jìn)行性、不可逆性惡化的晚期COPD患者， 預(yù)計(jì)經(jīng)治療生存期仍少于1218個(gè)月。 無(wú)其它系統(tǒng)疾病、無(wú)免疫抑制劑禁忌、心理穩(wěn)定、近期無(wú)酗酒、 能攜氧走動(dòng)、戒煙超過(guò)6個(gè)月、強(qiáng)的松用量低于20mg/d。 SLT年齡 65歲（60歲），BLT50歲（60歲）。 禁忌證：肝腎功能不全或其它肺

20、外器官不可逆損害、 HIV陽(yáng)性、有耐藥芽胞菌/分枝桿菌感染、 酒精/藥物成癮、精神病、曾行胸膜切除術(shù)等。 呼吸支持技術(shù)的進(jìn)展呼吸支持技術(shù)的進(jìn)展 1）人工氣道：經(jīng)鼻插管 2）通氣模式：SIMV、PSV、VSV、PRVC、PAV 通氣模式 智能化 3）通氣參數(shù) 氣道平臺(tái)壓控制在30cmH2O；呼吸頻率限于20/min 小潮氣量通氣避免容量性肺損傷（58 mlkg -1） 4）允許性高碳酸血癥 PHC （permissive hypercapnia） 5）無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣（ NIPPV ） （Noninvasive intermittent positive pressure ventila

21、tion） 經(jīng)鼻（面）罩間歇正壓通氣、壓力支持通氣(CPAP、BiPAP) 6）負(fù)壓機(jī)械通氣（包括艙式、胸甲式、體套式） 7）高頻振蕩通氣（HFOV） 8）持續(xù)氣道管內(nèi)充氣技術(shù)（contineous treacheal gas insufflation）、 液體充氣技術(shù)（liquid ventilation） 低頻正壓通氣加體外CO2去除（LFPPV+ECCO2R） Selection criteria for NIPPV （at least 2 should be present） Moderate to severe dyspnea with use accessory muscles &

22、 paradoxical abdominal motion Moderate to severe acidosis（pH 7.307.35）or hypercapnia（PaCO24560mmHg） Respiratory frequency25 breaths / min Exclusion criteria for NIPPV （any may be present） Respiratory arrest Cardiovascular instability（hypotention、arrhythmias、 myocardial infarction） Somnolence、impaire

23、d mental status、uncooperrative patients High aspiration Viscous or copious secretions Recent facial or gastroesophageal surgery Craniofacial trauma，fixed nasopharyngeal abnormalities Extreme obesity （Severe infection） Indication for invasive mechanical ventilation severe dyspnea with use accessory m

24、uscles & paradoxical abdominal motion Respiratory frequency35 breaths / min Life-threatening hypoxemia PaO240mmHg or PaO2/FiO2200 severe acidosis pH7.25 or hypercapnia PaCO260mmHg Respiratory arrest Somnolence、impaired mental status Cardiovascular complication（hypotention、shock、heart failure） Other

25、complication（metabolic abnormalities、sepsis、neumonia、 pulmonary embolism、barotrauma、massive pleural effusion） NIPPV failure or NIPPV exclusion criteria Indication for hospital assessment or admission for acute exacerbations of COPD Marked increase in intensity of symptoms，such as sudden development

26、of resting dyspnea。 Newly occurring arrhythmias Onset of new physical signs（e.g.，cyanosis、edema） Older age or severe background COPD Diagnostic uncertainty Failure of exacerbation to respond to initial medical management Insufficient home support Indication for RICU admission of patients with acute

27、exacerbations of COPD Severe dyspnea that responds inadequately to initial emergency therapy Confusion、lethargy、coma Persistent or worsening hypoxemia PaO255mmHg，and / or severe / worsening hypercapnia（PaCO270mmHg），and / or severe / worsening respiratory acidosispH7.30 despite supplemental oxygen an

28、d NIPPV Cardiovascular or Other complication THANK YOUTHANK YOU 遺傳性遺傳性1AT缺乏: 14號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)1帶1AT基因第342位上的堿基GAG突變?yōu)锳AG， 編碼的谷氨酸為賴氨酸所取代，因而分子構(gòu)形發(fā)生改變， 不能從其制造的肝臟中排出。 完全缺乏、與NE親和力下降、穩(wěn)定性差 功能性功能性1AT缺乏： 1AT的活性部位的甲硫氨酸殘基（M358）被氧化 （吸煙產(chǎn)生的氧化物、炎癥細(xì)胞釋放的過(guò)氧化物等） NE產(chǎn)生過(guò)量使其與1AT比例失衡。 氧化氧化/抗氧化失衡學(xué)說(shuō)抗氧化失衡學(xué)說(shuō) 氧化物：氧化物：超氧陰離子（超氧陰離子（O-2）單態(tài)氧

29、（）單態(tài)氧（O2）羥自由基（）羥自由基（OH）過(guò)氧化氫（）過(guò)氧化氫（H2O2） （來(lái)源于香煙、污染的空氣、炎癥細(xì)胞） 破壞破壞氣道上皮、通透性增加 破壞破壞肺基質(zhì)組分（多糖、透明質(zhì)酸、膠原等） 降低降低1AT氧化失活或與NE結(jié)合力 促進(jìn)促進(jìn)Nc 等炎癥細(xì)胞聚集，釋放炎癥介質(zhì) 增強(qiáng)增強(qiáng)炎癥因子基因及調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控子活性 促進(jìn)促進(jìn)粘膜高分泌狀態(tài) 抗氧化抗氧化：超氧化物岐化酶、谷光甘肽過(guò)氧物酶、血漿銅藍(lán)蛋白等 肺血管阻力增加 肺動(dòng)脈高壓 肺心病 右心衰竭 肺血管SM收縮 肺血管壁增生 結(jié)構(gòu)重塑 肺毛細(xì)血管床破壞 炎性細(xì)胞 ET-1、 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 成纖維生長(zhǎng)因子 低氧血癥 2. 癥狀： 慢性咳嗽、咳痰 氣短及呼吸困難（COPD的標(biāo)志性癥狀） 3. 體征：可有呼氣延長(zhǎng)或呼氣干羅音。 胸部過(guò)度膨隆、前后徑增加、橫膈運(yùn)動(dòng)受限、 呼吸音減低、心音遙遠(yuǎn)?？捎懈蓾裥粤_音。 4. 晚期呼吸困難加重，常取身體前傾位，頸、肩部輔助 呼吸肌參加呼吸運(yùn)動(dòng)?？s唇呼吸。 體重下降、食