ALK抑制劑比較

1、a l k抑制劑比較1、基本信息藥物名稱(chēng) crizotinib/ 克唑替尼研發(fā)公司輝瑞骨架核心 單氨基吡碇分子量450劑量（每天） 250mg*2臨床/上市 上市ap26113ariad二氨基吡碇52990-180mg*1 2 期臨床ceritinib/ldk378/ 色 瑞 替尼alectinib/ch5424802pf-06463922諾華羅氏輝瑞二氨基吡碇四環(huán)吲哚 苯并（b）咔唑558483406750mg*1300mg*275mg*1上市上市1/2 期臨床2、有效率比較藥物名稱(chēng) crizotinib/ 克唑替尼入組病人alk 陽(yáng)性orr50% （n=136）61% （n=190）pfs

2、9.8 月11.2 月入腦能力無(wú)ap26113 crizotinib 耐藥69% （n=51）10.9 月很強(qiáng)ceritinib/ldk378/ 色 瑞 替尼crizotinib 耐藥54.5% （n=163） 7.4 月強(qiáng)alectinib/ch5424802alk 陽(yáng)性crizotinib 耐93.5% （n=46）54.5% （n=47）12 月4 月藥59.5% （n=37）5 月強(qiáng)crizotinib 耐藥pf-06463922 crizotinib 耐藥缺數(shù)據(jù)，注缺數(shù)據(jù)很強(qiáng)注：一位克藥耐藥病人服用 6 天的 pf-06463922（75mg 每天）后，8*7cm 的肺部腫 瘤縮小到

3、 2*1*3.2cm。3、副作用比較（1）crizotinib/克唑替尼在研究 a 和 b 中，有局部晚期或轉(zhuǎn)移 alk-陽(yáng)性 nsclc 患者連續(xù)接受 crizotinib250mg 口服每天 2 次。其 中 255 例患者可得到 1-4 級(jí)不良反應(yīng)資料，在研中斷，和在研究 a 和 b 中分別 13%和 19%患者持續(xù)長(zhǎng)于 2 周。在研究 a 和 b 中分別 44%和 29%患者減低劑量。在研究 a 中導(dǎo)致永遠(yuǎn)終止治療-相關(guān)不良事件發(fā)生率為 6%和在研究 b 中為 3%?？缭絻身?xiàng)研究最常見(jiàn)不良反應(yīng)(25%) 為視力障礙,惡心，腹瀉，嘔吐，水腫，和便 秘。在兩項(xiàng)研究中 3-4 級(jí)不良反應(yīng)包括

4、alt 增加和中性粒細(xì)胞減少至少 4%患者。在 397 例患者中可得到關(guān)于死亡和嚴(yán)重不良反應(yīng)資料中，45 例患者死亡發(fā)生在研究藥物末次劑量 28 天內(nèi)。10 例(2.5%) 患者死于研究藥物首次劑量的 28 天內(nèi)。死亡原因包括疾病進(jìn)展(32 例患者)，呼吸事件(9) ， 和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2) ，ards(1)，呼吸困難(1) ，肺炎(1)，膿胸(1) ，和肺出血(1)。 其它死亡原因包括膿毒性休克，dic,心血管事件，和由于未知原因死亡(各 1) 。大于或等于 2% 患者中嚴(yán)重不 良事件包括肺炎，呼吸困難，和肺栓塞。臨床試驗(yàn)中 xalkori 曾伴有嚴(yán)重，危及生

5、命，或致命性治療-相關(guān)肺炎跨越研究 a 和 b 頻數(shù) 4/255(1.6%) 患者。所有這些病例發(fā)生在開(kāi)始治療后 2 個(gè)月內(nèi)。（2）ap26113一 期臨床中最常見(jiàn)的 12 級(jí)副作用是腹瀉（20%）、乏力（22%）和惡心（33%），最常見(jiàn)的 34 級(jí)副作用是肺炎（7%），咳嗽（4% ），呼吸困難（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。二 期臨床中主要的副作用是惡心(38%), 乏力(34%)和腹瀉(32%)，3 級(jí)以上副作用少見(jiàn)，主要是呼吸困難 (4%), 乏力(3%),腹瀉(2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。26 名服用 180mgap26113 的病人有 3 名在第一個(gè)療程出現(xiàn)早發(fā)性肺部

6、癥狀，之前在 120mg 組發(fā)生過(guò)， 但概率更低，在 90mg 及以下劑量沒(méi)有發(fā)生。鑒于此副作用，ap26113 的劑量暫時(shí)調(diào)整到 90mg 每天（一周）。 如果病人吃 180mg 每天，出現(xiàn)發(fā)燒，呼吸急促，缺氧，胸悶，就激素治療并減量到 90mg 每天一周時(shí)間， 再回到 180mg 每天的劑量。（3）ceritinib/ldk378/色瑞替尼用 zykadia 治療患者中可能發(fā)生嚴(yán)重，危及生命，或致命性 ild/肺炎。在研究 1 中，255 例用 zykadia 治療患者 4% 中報(bào)道肺炎。在研究 1 中 3% 患者中報(bào)道 ctcae3 或 4 級(jí) ild/ 肺炎，和 1 例患者(0.4%)

7、報(bào)道致命 性 ild/ 肺炎。在研究 1 中 1%患者由于 ild/ 肺炎終止 zykadia。在 59% 用 zykadia 治療患者由于不良反應(yīng)發(fā)生劑量減低。至少 10%患者報(bào)道最頻繁不良反應(yīng)，導(dǎo)致劑 量減低或中斷為：alt 增加(29%)，惡心(20%) ，ast 增加(16%)，腹瀉(16%) ，和嘔吐(16%) 。在研究 1 中報(bào)道 2%或更多患者嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)為抽搐，肺炎，ild/ 肺炎，呼吸困難，脫水，高血糖，和惡心。用zykadia 治療患者中 5% 患者發(fā)生致命性不良反應(yīng)，包括：肺炎(4 例患者)，呼吸衰竭，ild/ 肺炎，氣胸，胃出血，一 般身體健康狀況惡化，肺結(jié)核，心包

8、填塞，和膿毒血癥(各 1 例患者)。用 zykadia 治療患者 10%發(fā)生由于不 良反應(yīng)終止治療。在研究 1 中 1% 或更多患者導(dǎo)致終止最頻繁不良藥物反應(yīng)為肺炎，ild/肺炎，和食欲減退。用 zykadia 治療患者發(fā)生 2% 或更多另外臨床意義不良反應(yīng)包括神經(jīng)病變(17% ；包括感覺(jué)異常，肌肉 無(wú)力，步態(tài)障礙，周?chē)窠?jīng)病變，感覺(jué)遲鈍，周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變，感覺(jué)障礙，神經(jīng)痛，周?chē)\(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變， 肌張力低下，或多發(fā)性神經(jīng)病變)，視力障礙(9% ；包括視力受損，視力模糊，閃光幻覺(jué)，適應(yīng)性障礙 accommodationdisorder，老花眼，或視力下降)，qt 間期延長(zhǎng)(4%) ，和心動(dòng)過(guò)緩(3

9、%)。（4）alectinib/ch5424802致命性間質(zhì)性肺炎（ild ）：1.7%，血中膽紅素增加（36.2% ），味覺(jué)異常、皮疹（34.5% ）,血肌酐增 加（31.0%），ast 增加（32.8% ），中性粒細(xì)胞減少（25.9%），白細(xì)胞減少（20.7% ），消化道穿孔（頻 次未明），其它常見(jiàn)副作用（20% 以上）：便秘、光過(guò)敏；（10-20%）：惡心、腹瀉、口腔潰瘍、上呼吸 道感染、乏力、alt 增加、堿性磷酸酶（alp）增加；（小于 10%）：頭痛、失眠、末梢神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、 手足綜合癥、腹痛、牙周病、貧血、硬化性膽管炎、肺炎、咳嗽、氣胸、腎功能損傷、眼干燥、結(jié)膜炎、 麥粒腫、黃

10、斑癥、浮腫、發(fā)熱、食欲減退、細(xì)菌性前列腺炎、尿血、高血糖、qt 間期延長(zhǎng)、心動(dòng)過(guò)緩等。 （5）pf-06463922缺數(shù)據(jù)。據(jù)少數(shù)入組病人反映耐受性良好。4、 alk 耐藥情況5、 靶點(diǎn)比較alk 耐藥crizotinib ap26113 ceritinib alectinib pf-06463922l1196m（最常見(jiàn)） g1269a（較常見(jiàn)） s1206yg1202r1151tinsl1152rc1156yf1174li1171t缺數(shù)據(jù)v1180lros1 耐藥 缺數(shù)據(jù)g2032r 6、使用順序（僅供參考）alk 陽(yáng)性初治病人，無(wú)腦轉(zhuǎn)或者腦轉(zhuǎn)經(jīng)放療后可選用 crizotinib ，腦轉(zhuǎn)或者腦 轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)病人可選用 alectinib，耐藥后可以用培美曲賽（聯(lián)合鉑類(lèi)或者聯(lián)合阿瓦斯 汀）化療，或者選用 ap26113 或者 ceritinib ，最后考慮使用 pf-06463922 。pd-1 免疫治療也值得考慮。已經(jīng)有少量數(shù)據(jù)顯示：ap26113（體外數(shù)據(jù)）和 ceritinib（人體臨床數(shù)據(jù)）可 以對(duì)付 alectinib 耐藥；ap26113 的臨床組里有 2 名 ceritinib 耐藥并腦轉(zhuǎn)病人，腦 部轉(zhuǎn)移縮小，肺部穩(wěn)定。ros1 陽(yáng)性病人，crizotinib 耐