2009-11-16-COPD合并曲霉菌感染的診治

1、真菌的概念真菌的概念 v真菌屬真核細(xì)胞型微生物真菌屬真核細(xì)胞型微生物 具有具有真正細(xì)胞核真正細(xì)胞核、產(chǎn)生孢子、產(chǎn)生孢子、不含葉綠素不含葉綠素 以寄生或腐生方式吸取養(yǎng)料以寄生或腐生方式吸取養(yǎng)料 能進(jìn)行有性和能進(jìn)行有性和( (或或) )無性繁殖無性繁殖 具有纖維素具有纖維素( (或其他葡聚糖或其他葡聚糖) )或幾丁質(zhì)的微纖維或兩者兼有的細(xì)胞或幾丁質(zhì)的微纖維或兩者兼有的細(xì)胞 壁的有機(jī)體壁的有機(jī)體 v有記載的真菌達(dá)有記載的真菌達(dá)1010萬種萬種 v與人類有關(guān)的與人類有關(guān)的 400400種種 真菌的概念真菌的概念 v臨床分類臨床分類 淺部真菌淺部真菌：侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲：侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲( (癬癬

2、) ) 深部真菌深部真菌：侵犯皮膚深層和內(nèi)臟：侵犯皮膚深層和內(nèi)臟 v深部真菌病的條件致病菌和致病菌深部真菌病的條件致病菌和致病菌 條件致病性真菌條件致病性真菌 隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉 致病性真菌致病性真菌 組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌 皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌 真菌的概念真菌的概念 v根據(jù)深部真菌的生物學(xué)性狀，分為：根據(jù)深部真菌的生物學(xué)性狀，分為： 單細(xì)胞真菌單細(xì)胞真菌 酵母菌酵母菌：菌落與一般細(xì)菌相似，以出芽方式繁殖，如：菌落與一般細(xì)菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隱球菌新型隱球菌 類酵母菌類酵母

3、菌：外觀似酵母菌落，但可見伸入培養(yǎng)基中的假菌絲，它是由：外觀似酵母菌落，但可見伸入培養(yǎng)基中的假菌絲，它是由 伸長的芽生孢子形成，如伸長的芽生孢子形成，如念珠菌念珠菌 多細(xì)胞真菌多細(xì)胞真菌 由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交織成團(tuán)形成菌絲體由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交織成團(tuán)形成菌絲體(mycelium)(mycelium)，并長，并長 有各種孢子，這類真菌即一般稱為有各種孢子，這類真菌即一般稱為絲狀真菌絲狀真菌(filamentous fungus)(filamentous fungus) 或或霉菌霉菌(mold)(mold) 雙相菌雙相菌：酵母型：酵母型(37)(37)或絲狀型或絲狀型(25)(25

4、) ( (副副) )球孢子菌，組織胞漿菌，芽生菌球孢子菌，組織胞漿菌，芽生菌 一般形態(tài)模式圖一般形態(tài)模式圖 酵母菌酵母菌- -新型隱球菌新型隱球菌 類酵母樣菌類酵母樣菌- -模式圖模式圖 類酵母樣菌類酵母樣菌- -白色念珠菌白色念珠菌 雙相真菌雙相真菌- -模式圖模式圖 雙相真菌雙相真菌- -組織胞漿菌組織胞漿菌 絲狀真菌絲狀真菌( (霉菌霉菌)-)-模式圖模式圖 絲狀真菌絲狀真菌( (霉菌霉菌)-)-煙曲霉菌煙曲霉菌 真菌的致病性真菌的致病性 v致病性：致病性： 外毒素外毒素 產(chǎn)酶產(chǎn)酶/ /酸性代謝產(chǎn)物酸性代謝產(chǎn)物 在機(jī)體內(nèi)大量繁殖和侵襲，造成的機(jī)械性損傷在機(jī)體內(nèi)大量繁殖和侵襲，造成的機(jī)械性

5、損傷 菌體菌體/ /代謝產(chǎn)物的抗原性代謝產(chǎn)物的抗原性變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)組織損傷組織損傷 v宿主易感性：危險因素宿主易感性：危險因素 廣譜抗生素使用廣譜抗生素使用 免疫抑制免疫抑制(DM(DM，血液病，器官移植，血液病，器官移植，AIDS)AIDS) 侵入性操作侵入性操作 肺曲霉菌病肺曲霉菌病 v過敏性支氣管肺曲霉菌病（過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPAABPA） v侵襲性肺曲霉菌?。ㄇ忠u性肺曲霉菌?。↖PAIPA） v曲霉球曲霉球( (瘤瘤) ) 各型肺曲霉菌病與免疫功能的關(guān)系各型肺曲霉菌病與免疫功能的關(guān)系 IPFIIPFI的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)的分級診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷級別診斷級別危險因素危險因素臨床特征臨床

6、特征微生物學(xué)微生物學(xué)組織病理學(xué)組織病理學(xué) 確診確診 (Proven)(Proven) + + + + + 臨床診斷臨床診斷 (Probable)(Probable) + + + +- - 擬診擬診 (Possible)(Possible) + + +- - - IPFIIPFI發(fā)病危險因素發(fā)病危險因素 v外周血白細(xì)胞外周血白細(xì)胞(WBC) 0.5 (WBC) 10 d /L 10 d vHSCTHSCT患者患者 v長期激素治療長期激素治療 3 3周以上周以上 v過去過去9090天內(nèi)接受天內(nèi)接受T T細(xì)胞免疫抑制劑治療細(xì)胞免疫抑制劑治療 v嚴(yán)重先天免疫缺陷疾病嚴(yán)重先天免疫缺陷疾病 臨床特征臨床特

7、征 v影像學(xué)影像學(xué)檢查檢查 v局限的單發(fā)或多發(fā)局限的單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)狀或斑片狀陰影結(jié)節(jié)狀或斑片狀陰影 v數(shù)天后病灶周圍出現(xiàn)數(shù)天后病灶周圍出現(xiàn)暈輪征暈輪征(halo sign)(halo sign) v101015 d15 d肺實(shí)變區(qū)周圍壞死、液化出現(xiàn)肺實(shí)變區(qū)周圍壞死、液化出現(xiàn)新月征新月征 (crescent sign)(crescent sign)或或空洞空洞 v這是這是IPAIPA較為特征的征象，有診斷意義。較為特征的征象，有診斷意義。 由于影像學(xué)特征在一定程度總是相對性的，且受讀片者個人因素由于影像學(xué)特征在一定程度總是相對性的，且受讀片者個人因素 等的影響，故在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)注意排除其他可能。

8、等的影響，故在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)注意排除其他可能。 CTCT影像學(xué)改變影像學(xué)改變 氣管鏡氣管鏡 v氣管支氣管炎表現(xiàn)氣管支氣管炎表現(xiàn) 潰瘍潰瘍 結(jié)節(jié)結(jié)節(jié) 偽膜偽膜 斑塊斑塊 PMATBPMATB鏡下表現(xiàn)鏡下表現(xiàn) 微生物學(xué)和組織病理學(xué)檢查微生物學(xué)和組織病理學(xué)檢查 v1. 1. 合格的深部咳痰標(biāo)本培養(yǎng)合格的深部咳痰標(biāo)本培養(yǎng)連續(xù)連續(xù)2 2次次分離到霉菌。分離到霉菌。 v2. 2. 氣管內(nèi)吸引物、支氣管肺泡灌洗液氣管內(nèi)吸引物、支氣管肺泡灌洗液(BALF)(BALF)或胸或胸 液分離到霉菌。液分離到霉菌。 v3. BALF 3. BALF 和和( (或或) ) 血液血液G-testG-test或曲霉半乳甘露聚糖

9、或曲霉半乳甘露聚糖 抗原抗原(galactomannan, (galactomannan, GMGM) )連續(xù)連續(xù)2 2次陽性次陽性。 v4. 4. 肺組織標(biāo)本病理學(xué)檢查在肉芽腫病變中見粗細(xì)肺組織標(biāo)本病理學(xué)檢查在肉芽腫病變中見粗細(xì) 較均勻、呈較均勻、呈4545分叉、放射狀分布分叉、放射狀分布的典型霉菌菌絲的典型霉菌菌絲 和和( (或或) )組織研碎培養(yǎng)分離到霉菌。組織研碎培養(yǎng)分離到霉菌。 鏡下曲霉菌（痰涂片）鏡下曲霉菌（痰涂片） G-Test(1,3-G-Test(1,3- -D-D葡聚糖葡聚糖) ) v1,3-1,3- -D-D葡聚糖葡聚糖(1,3-(1,3- -D-glucan)-D-gl

10、ucan) v存在于大部分真菌，除外隱球菌和接存在于大部分真菌，除外隱球菌和接 合菌合菌 v是真菌細(xì)胞壁的成分是真菌細(xì)胞壁的成分 v缺乏特異性，假陽性率高缺乏特異性，假陽性率高 v受多因素影響受多因素影響 GM-Test(GM-Test(半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖) ) v 半乳甘露聚糖（半乳甘露聚糖（galactomannangalactomannan，GMGM） v GMGM大部分存在于曲霉，是曲霉生長過程中釋放的細(xì)胞壁多大部分存在于曲霉，是曲霉生長過程中釋放的細(xì)胞壁多 糖成分，還存在于青霉糖成分，還存在于青霉 vGMGM抗原檢測（抗原檢測（ELISAELISA法）的陽性敏感預(yù)計值為法）的陽

11、性敏感預(yù)計值為1ng/mL1ng/mL v可在臨床征象出現(xiàn)之前提示診斷可在臨床征象出現(xiàn)之前提示診斷 v抗原血癥在發(fā)熱、胸片陽性、抗原血癥在發(fā)熱、胸片陽性、HRCTHRCT陽性和首次痰培養(yǎng)陽性之前出現(xiàn)，中位時間分別為陽性和首次痰培養(yǎng)陽性之前出現(xiàn)，中位時間分別為3.53.5天、天、8 8天、天、 6 6天和天和9 9天天 v每周至少需進(jìn)行兩次檢測每周至少需進(jìn)行兩次檢測 v然而，其他研究并不支持這一結(jié)論然而，其他研究并不支持這一結(jié)論 v甚至有作者報道其敏感度低達(dá)甚至有作者報道其敏感度低達(dá)29.4%29.4% v抗原血癥超過基線值的升高幅度與單一測定值超過臨界值的幅度相比，可能更有意義抗原血癥超過基線

12、值的升高幅度與單一測定值超過臨界值的幅度相比，可能更有意義 v哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦或阿莫西林他唑巴坦或阿莫西林/ /克拉維酸的患者可出現(xiàn)假陽性結(jié)果克拉維酸的患者可出現(xiàn)假陽性結(jié)果 確診標(biāo)準(zhǔn)確診標(biāo)準(zhǔn) 鏡下曲霉菌（病理片）鏡下曲霉菌（病理片） 防治原則防治原則 v1.1.一般預(yù)防一般預(yù)防 v2.2.靶向預(yù)防靶向預(yù)防( (預(yù)防性預(yù)防性治療治療) ) v3.3.擬診治療擬診治療( (經(jīng)驗(yàn)性經(jīng)驗(yàn)性治療治療) ) v4.4.臨床診斷治療臨床診斷治療( (先發(fā)先發(fā)/ /搶先搶先治療治療) ) v5.5.確診治療確診治療( (靶向靶向治療治療) ) 抗真菌治療的藥物種類抗真菌治療的藥物種類 細(xì)胞膜功能

13、細(xì)胞膜功能 v 多烯類多烯類 v兩性霉素兩性霉素B B 細(xì)胞壁合成細(xì)胞壁合成 v 棘白菌素類棘白菌素類 v卡泊芬凈卡泊芬凈 麥角固醇合成麥角固醇合成 v 唑類唑類 v氟康唑氟康唑 v伊曲康唑伊曲康唑 v伏立康唑伏立康唑 核酸合成核酸合成 v 5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 COPDCOPD合并合并IPAIPA的流行病學(xué)的流行病學(xué) v曲霉菌導(dǎo)致死亡的患者中曲霉菌導(dǎo)致死亡的患者中COPDCOPD占占1.3%1.3% vCOPDCOPD合并合并IPAIPA的死亡率的死亡率72%-95%72%-95% v我們的研究：我們的研究：69%69% 高危因素高危因素 v激素激素( (靜脈與吸入靜脈與吸入) ) v廣

14、譜抗生素廣譜抗生素 v氣道結(jié)構(gòu)破壞，防御力下降氣道結(jié)構(gòu)破壞，防御力下降 v曲霉菌定植曲霉菌定植 v營養(yǎng)不良營養(yǎng)不良 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) v高熱、氣道分泌物增加高熱、氣道分泌物增加 v靜息狀態(tài)下喘息（激素?zé)o效）、干羅音靜息狀態(tài)下喘息（激素?zé)o效）、干羅音 v呼吸衰竭（呼吸衰竭（IIII型）型） v血象持續(xù)升高血象持續(xù)升高 v腎功能急劇惡化腎功能急劇惡化 v雙肺影像學(xué)進(jìn)展迅速（廣譜抗生素治療無效）雙肺影像學(xué)進(jìn)展迅速（廣譜抗生素治療無效） v多臟器功能衰竭：休克、消化道出血多臟器功能衰竭：休克、消化道出血 胸片滲出影是胸片滲出影是IPAIPA嚴(yán)重的標(biāo)志嚴(yán)重的標(biāo)志 v2004-12-29入RICU，200

15、5-1-5死亡 2004-12-292005-1-4 胸片滲出影出現(xiàn)前后比較胸片滲出影出現(xiàn)前后比較 胸片滲出影前48-72 hr（12）后48-72 hr（12）P 值 T, 37.00.837.90.90.023 WBC，109/L13.78.717.88.00.251 N, %8999150.376 pH7.340.117.310.100.592 PaCO2, mmHg542159170.590 PaO2/FiO2, mmHg264205181850.230 Cr, mol/L 11640139610.288 MOF0/127/120.035 aspergillus (+)2/1210/1

16、20.003 COPDCOPD合并合并IPAIPA的診治的診治 治療治療 v 早期積極治療極為重要早期積極治療極為重要 v Amphotericin BAmphotericin B 1.01.5 mg/kg/day. 1.01.5 mg/kg/day. v Amphocil (Amphotec)Amphocil (Amphotec) 34 mg/kg/day 6 mg/kg/day 34 mg/kg/day 6 mg/kg/day v ItraconazoleItraconazole 400600 mg/day(2 days) 200 mg/day 400600 mg/day(2 days) 200 mg/day v CaspofunginCaspofungin 70 mg BID (1 day)50 mg BID 70 mg BID (1 day)50 mg BID v VoriconazoleVoricona