中國(guó)兩大固網(wǎng)運(yùn)營(yíng)商謀求轉(zhuǎn)型應(yīng)對(duì)移動(dòng)替代效應(yīng)

1、1 無菌藥品無菌藥品 制造過程控制制造過程控制 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教授國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教授 上海禾豐制藥有限公司上海禾豐制藥有限公司 孫克剛孫克剛 國(guó)家藥品國(guó)家藥品GMPGMP檢查員培訓(xùn)班檢查員培訓(xùn)班 2 無菌生產(chǎn) 目的 評(píng)價(jià)無菌生產(chǎn)中最基本的關(guān)鍵要素 回顧 GMP 對(duì)無菌藥品生產(chǎn)的基本要求 回顧與無菌生產(chǎn)相關(guān)活動(dòng)的HVAC系統(tǒng) 回顧不同的滅菌方法的選擇 回顧無菌生產(chǎn)和控制過程中的質(zhì)量保證 探討當(dāng)前我國(guó)無菌生產(chǎn)的現(xiàn)狀 3 無菌生產(chǎn) 原則 為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)， 無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在 很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接 受的培訓(xùn)及

2、其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重 要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制 訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。產(chǎn)品的無 菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形 式的最終操作或成品檢驗(yàn)。 4 無菌生產(chǎn) 無菌產(chǎn)品的種類 最終滅菌 配制 , 灌裝和滅菌 除菌過濾 無菌工藝制備 5 無菌生產(chǎn) 最終滅菌產(chǎn)品： 最終滅菌產(chǎn)品是指能在最終容器中 經(jīng)受滅菌的產(chǎn)品。此類產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)工藝 的承受能力強(qiáng) , 比如 : 它們受熱或輻射時(shí) 是穩(wěn)定的 , 因此它們可在潔凈而非無菌條 件下進(jìn)行配制和灌裝。生產(chǎn)時(shí)最關(guān)鍵的 是要將滅菌前產(chǎn)品中的微生物含量減至 最低 , 以使產(chǎn)品對(duì)滅菌工藝的挑戰(zhàn)性減至 最低。這就要求選擇可行的無菌生產(chǎn)方 法。 6

3、無菌生產(chǎn) 除菌過濾 ： 除菌過濾產(chǎn)品不能承受最終滅菌 。 如：熱敏性產(chǎn)品。此類產(chǎn)品在潔凈條 件下生產(chǎn) , 在灌裝前 , 產(chǎn)品經(jīng)除菌過濾至 容器里 , 灌裝操作在無菌條件下進(jìn)行。所 有內(nèi)包裝材料,如：西林瓶 , 在進(jìn)入無菌 灌裝區(qū)前都必須經(jīng)過滅菌。只有在所有 的最終滅菌方法都不可行的情況下才能 考慮采用除菌過濾工藝。 7 無菌生產(chǎn) 無菌工藝制備 ： 無菌工藝制備是指既不能除菌過濾 又不能最終滅菌 , 因而必須采用無菌原料 并使用無菌作業(yè)技術(shù)生產(chǎn)無菌藥品。必 須通過驗(yàn)證 ( 如 : 無菌培養(yǎng)基灌封試驗(yàn) ) 選擇下述的空氣潔凈等級(jí)。 采用無菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品。所有內(nèi)包裝 材料在使用前均必須經(jīng)過滅菌 ,

4、 生產(chǎn)和灌 / 分裝都必須在無菌條件下進(jìn)行。 8 無菌生產(chǎn) 對(duì)無菌產(chǎn)品的GMP要求 是額外增加而不是取代 盡可能減少污染風(fēng)險(xiǎn)的具體要素 微生物的 空氣懸浮物 熱源 9 無菌生產(chǎn) 對(duì)無菌產(chǎn)品的GMP要求 無菌藥品的生產(chǎn)必須在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行， 人員和/或設(shè)備以及物料必須通過緩沖進(jìn) 入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)臐崈?度，潔凈區(qū)的送風(fēng)須經(jīng)具有一定過濾效 率過濾器的過濾。 原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作 必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開的單獨(dú)區(qū)域內(nèi) 進(jìn)行。 10 無菌生產(chǎn) 對(duì)無菌產(chǎn)品的GMP要求 應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無菌產(chǎn)品的潔凈級(jí)別。 每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度， 以盡可能降低產(chǎn)品（或原料）被

5、微?；蛭⑸?所污染。 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)， 以達(dá)到“動(dòng)態(tài)”的潔凈要求?！办o態(tài)”是指安 裝已經(jīng)完成并已運(yùn)行，但沒有操作人員在場(chǎng)的 狀態(tài)。“動(dòng)態(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模 式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作 的狀態(tài)。 應(yīng)確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動(dòng)態(tài)”及 “靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。 11 無菌生產(chǎn) 對(duì)無菌產(chǎn)品的GMP要求 在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn) 通過緩沖間進(jìn)入 人流 物流 操作隔離區(qū) 內(nèi)包裝材料的準(zhǔn)備 產(chǎn)品制備 灌裝 潔凈級(jí)別 過濾過的空氣 12 無菌生產(chǎn) 13 無菌生產(chǎn) （98GMP）無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度 級(jí)別要求： （1）最終滅菌藥品： 10,000級(jí):注射劑的稀配、濾過

6、；小容 量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材 料的最終處理。 100,000級(jí)：注射劑濃配或采用密閉系 統(tǒng)的稀配。 14 無菌生產(chǎn) （2）非最終滅菌藥品： 100級(jí)或10,000級(jí)背景下局部100級(jí)： 灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑；注射劑 的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包 裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 10,000級(jí)：灌裝前需除菌濾過的藥液配 制。 100,000級(jí)：軋蓋，直接接觸藥品的包 裝材料最后一次精洗的最低要求 15 無菌生產(chǎn) （3）其它無菌藥品： 10,000級(jí)：供角臘創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑 的配制和灌裝。 16 潔凈級(jí)別 空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度 0.5-5m 5m

7、CFU/m3 A(層流臺(tái))350005.0m0.5-5.0m5.0m A3 500 1* 3500 1* B3 500 1* 350 0002 000 C350 0002 0003 500 00020 000 D3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定 無菌生產(chǎn) 29 無菌生產(chǎn) 指根據(jù)光散射懸浮粒子測(cè)試法，在指定 點(diǎn)測(cè)得等于和/或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)空氣微粒 的濃度。應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù) 測(cè)定，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測(cè)定。 A級(jí)區(qū)和B級(jí)區(qū)空氣總的采樣量不得少于 1米3 ，C級(jí)區(qū)最好也能達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。 30 無菌生產(chǎn) 生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn) 場(chǎng)并經(jīng)1520分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，

8、 潔凈區(qū)的應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。 藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境微粒動(dòng)態(tài) 測(cè)試結(jié)果，應(yīng)達(dá)到表中A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。灌裝 時(shí)，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或微小液珠會(huì) 使灌裝點(diǎn)測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)， 這種狀況是允許的。 31 無菌生產(chǎn) 為了達(dá)到B、C、D級(jí)區(qū)的要求，空氣換 氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備 和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng) 配有適當(dāng)?shù)倪^濾器，如：A、B和C級(jí)區(qū) 應(yīng)采用高效（HEPA）過濾器。 32 無菌生產(chǎn) 溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品 及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的 潔凈度造成不良影響。 為了控制不同潔凈區(qū)微粒的潔凈度，應(yīng) 當(dāng)對(duì)微粒進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。 33 各種表示方法的比較 無菌

9、生產(chǎn) 34 國(guó)家文件 U.S. FS 209E U.S. USP EU (試車、靜態(tài)) EU (運(yùn)行、動(dòng)態(tài)) EU (運(yùn)行、動(dòng)態(tài)) ISO146441 等級(jí)分類M 3.5 (100)M 3.5A 和 B AB5 頻率未說明每個(gè)操作班次未說明經(jīng)常性，使用 多種方法 經(jīng)常性， 使用多種方法 未說明 總粒子計(jì)數(shù) 3，500/m3 (0.5m) 100/cu.ft. 100/cu.ft. (0.5m) 3，500/m3 (0.5m) 0/ m3 (5m) 3，500/m3 (0.5m) 0/ m3 (5m) 3，500/m3 (0.5m) 2,000/ m3 (5m) 3,520/m3 (0.5m)

10、29/ m3 (5.0m) 浮游菌未說明0.1CFU/ ft3未說明 1 CFU/ m3 沉降盤=90mm 1 CFU/4H 10 CFU/ m3 沉降盤=90mm 5CFU/4H 未說明 沉降菌 （地板外） 未說明每個(gè)接觸盤 3 CFU 未說明 1 CFU/接觸盤 （墻壁和地板沒 有區(qū)別） 5CFU/接觸盤 （墻壁和地板沒 有區(qū)別） 未說明 沉降菌 （地板） 未說明每個(gè)接觸盤 3 CFU 未說明 1 CFU/接觸盤 （墻壁和地板沒 有區(qū)別） 5CFU/接觸盤 （墻壁和地板沒 有區(qū)別） 未說明 工作服未說明每個(gè)接觸盤 5 CFU 未說明未說明未說明未說明 工作手套未說明每個(gè)接觸盤 3 CFU

11、未說明手套印 5個(gè)手指 1 CFU/手套 手套印 5個(gè)手指 5 CFU/手套 未說明 單向氣流流速未說明未說明0.45m/s 20 0.45m/s 20 不適當(dāng)未說明 壓差監(jiān)控頻率未說明每個(gè)班次未說明持續(xù)性持續(xù)性未說明 接觸盤面積為2430cm2 注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英制單位。隨著ISO 146441和146442的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。 100級(jí)監(jiān)控（列出最大數(shù)值） 35 國(guó)家文件 U.S. FS 209E U.S. USP EU (試車、靜態(tài)) EU (運(yùn)行、動(dòng)態(tài)) ISO146441 等級(jí)分類M 5.5 (10，000)M

12、5.5C C7 頻率未說明每個(gè) 操作班次 未說明未說明未說明 總粒子計(jì)數(shù) 353,000/m3 (0.5m) 10,000/cu.ft. 10,000/ ft3 (0.5m) 350,000/m3 (0.5m) 2,000/ m3 (5m) 3,500,000/m3 (0.5m) 20,000/ m3 (5m) 352,000/m3 (0.5m) 930/ m3 (5.0m) 浮游菌未說明0.5CFU/ ft3未說明 100CFU/ m3 沉降盤=90mm 50 CFU/4H 未說明 沉降菌 （地板外） 未說明每個(gè)接觸盤 5CFU 未說明25CFU/接觸盤 未說明 沉降菌 （地板） 未說明每個(gè)

13、接觸盤 10CFU 未說明未說明未說明 工作服未說明每個(gè)接觸盤 20 CFU 未說明未說明未說明 工作手套未說明每個(gè)接觸盤 10CFU 未說明未說明未說明 壓差監(jiān)控頻率未說明每個(gè)班次 2/week2 未說明未說明未說明 10，000級(jí)監(jiān)控（列出最大數(shù)值） 接觸盤面積為2430cm2 注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英國(guó)單位。隨著ISO 146441和146442的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。 36 國(guó)家文件 U.S. FS 209E U.S. USP EU (試車、靜態(tài)) EU (運(yùn)行、動(dòng)態(tài)) ISO146441 等級(jí)分類M 6.5 (100，00

14、0)M 6.5D D8 頻率未說明2次/周未說明未說明未說明 總粒子計(jì)數(shù)3,530,000/m3 (0.5m) 100,000/ ft3 100,000/ ft3 (0.5m) 3,500,000/m3 (0.5m) 20,000/m3(5m) 未規(guī)定3,520,000/m3 (0.5m) 29,300/m3 (5.0m) 浮游菌未說明2.5CFU/ ft3未說明200CFU/ m3 沉降盤=90mm 100 CFU/4H 未說明 沉降菌 （地板外） 未說明未說明未說明50CFU/接觸盤 未說明 沉降菌 （地板） 未說明未說明未說明未說明未說明 壓差監(jiān)控頻率未說明每周未說明未說明未說明 100

15、,000級(jí)監(jiān)控（列出最大數(shù)值） 接觸盤面積為2430cm2 注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英國(guó)單位。隨著ISO 146441和146442的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底 停止使用。 37 無菌生產(chǎn) 人員 戶外便裝 與級(jí)區(qū)相適應(yīng) D級(jí)區(qū) -頭發(fā)、胡須和鞋子 C級(jí)區(qū) -頭發(fā)、胡須 -能包住手腕和脖子和外套 -無纖維脫落 B級(jí)區(qū) -口罩、手套 衣服的清洗和更換 38 無菌生產(chǎn) 人員 潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)應(yīng)盡可能少 無菌工藝 檢查和控制 常規(guī)培訓(xùn) 生產(chǎn) 衛(wèi)生 微生物 潔凈區(qū)以外的員工 動(dòng)物組織和微生物培養(yǎng) 39 無菌生產(chǎn) 人員 衛(wèi)生和潔凈度 污染物 健康檢查 SOPs

16、: 更衣和清洗 首飾和化妝品 40 無菌生產(chǎn) 公用設(shè)備設(shè)施 送風(fēng)： 空調(diào)系統(tǒng)（HVAC） 在正壓狀態(tài)下過濾空氣的產(chǎn)生和供應(yīng) 氣流型式 送風(fēng)失常 壓差的監(jiān)測(cè)和記錄 傳送帶 設(shè)備的有效滅菌 保養(yǎng)與維修 有計(jì)劃的保養(yǎng)、驗(yàn)證和監(jiān)測(cè) 水處理系統(tǒng) 41 廠房HVAC系統(tǒng) 有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi) (或有效地防止室內(nèi)污染逸至室外) （主要涉及到空氣凈化的方法，室內(nèi)的壓力等） 迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染 （主要涉及到室內(nèi)的氣流組織） 控制污染源，減少污染發(fā)生量 （主要涉及到發(fā)生污染的設(shè)備和進(jìn)入的人與物的凈化） 無菌生產(chǎn) 42 無菌生產(chǎn) 環(huán)境監(jiān)測(cè) 微生物方面 空氣 表面 人員 43 微生物污染限度參考

17、標(biāo)準(zhǔn)(a) 級(jí)別空氣樣 cfu/m3 沉降碟 (90mm) cfu/4小時(shí)(b) 接觸碟 (55mm) cfu/碟 5指手套 cfu/手套 A1111 B10555 C1005025 D20010050 EU列出了潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動(dòng)態(tài)參考標(biāo)準(zhǔn)： (a)表中各數(shù)值均為平均值。 無菌生產(chǎn) 44 無菌生產(chǎn) 為了控制無菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生 物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降碟法、定量 空氣采樣法和表面取樣法（如：藥簽擦拭法和 接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣須避免對(duì)潔凈區(qū)造成 不良影響。在成品批檔案審核，應(yīng)同時(shí)考慮環(huán) 境監(jiān)測(cè)的結(jié)果，決定是否放行。表面和操作人 員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。 應(yīng)當(dāng)對(duì)微

18、粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m 偏標(biāo)準(zhǔn)。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)應(yīng) 采取的糾偏措施。 45 無菌生產(chǎn) 環(huán)境監(jiān)測(cè) 物理要素 懸浮粒子 壓差 換氣次數(shù) 過濾器的完好性 溫度/濕度 46 無菌生產(chǎn) 生產(chǎn)加工 將污染風(fēng)險(xiǎn)降至最低 無不當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)存在，如：活的微生物 盡量減少活動(dòng) 操作人員的活動(dòng) 溫度/濕度 水源和制水系統(tǒng) 監(jiān)測(cè) 記錄 糾偏措施 47 無菌生產(chǎn) 生產(chǎn)加工 含菌量的測(cè)定 原材料 中間物料 -LVP：滅菌前夕過濾 -密閉容器：壓力解除出口 內(nèi)包裝材料、材料和容器 產(chǎn)生纖維 清潔后無再次污染 標(biāo)明狀態(tài) 在無菌區(qū)域內(nèi)使用的物料都經(jīng)過滅菌 氣體經(jīng)除菌過濾器過濾 48 無菌生產(chǎn) 生產(chǎn)加工 驗(yàn)證

19、 新工藝 再驗(yàn)證：定期和變更之后 無菌工藝：無菌培養(yǎng)基灌封 模擬實(shí)際操作過程 適宜的培養(yǎng)基 足夠數(shù)量的灌裝單位 -合格標(biāo)準(zhǔn) -調(diào)查 再驗(yàn)證：定期和變更之后 49 無菌生產(chǎn) 生產(chǎn)加工 時(shí)間間隔：內(nèi)包裝材料、容器、設(shè)備 清洗、干燥和滅菌 滅菌和使用 -時(shí)間限度和經(jīng)驗(yàn)證的儲(chǔ)存條件 時(shí)間間隔：產(chǎn)品制備 配制和滅菌 時(shí)間應(yīng)盡可能短 每一種產(chǎn)品的最長(zhǎng)制備時(shí)間 50 無菌生產(chǎn) 生產(chǎn)最后階段 已驗(yàn)證的密封工藝 完整性檢查 受控的真空檢查（適用時(shí)） 腸外用藥品：逐個(gè)檢查 照明和背景 視力檢查 休息 驗(yàn)證 51 無菌生產(chǎn) 討論-可能出現(xiàn)的問題 不合理的廠房設(shè)計(jì) 不合理的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，如：制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng) 人流 物流

20、 無驗(yàn)證或資質(zhì) 不能滿足當(dāng)前要求的舊廠房 52 無菌生產(chǎn) 討論-可能出現(xiàn)的問題 空氣懸浮粒子水平/微生物 壓差 換氣次數(shù) 溫度/濕度 53 無菌生產(chǎn) 滅菌 滅菌方法 熱力滅菌：方法選擇 驗(yàn)證 所有的工藝 非藥典方法 非水性或油性溶液 適宜性和有效性 裝載部位 裝載方式 再驗(yàn)證：每年或變更之后 54 無菌生產(chǎn) 滅菌 生物指示劑 已滅菌和沒有滅菌產(chǎn)品之間的區(qū)分 標(biāo)記 滅菌指示帶 55 無菌生產(chǎn) 熱力滅菌 記錄每一滅菌過程，如：時(shí)間和溫度 最冷點(diǎn)經(jīng)過驗(yàn)證 另一支獨(dú)立探立 指示劑 加熱階段 每次裝載測(cè)定 冷卻階段 無污染 容器泄漏 56 無菌生產(chǎn) 濕熱滅菌 可被水潤(rùn)濕的材料 監(jiān)測(cè)溫度、時(shí)間和壓力 記錄

21、儀表和控制裝置彼此獨(dú)立 獨(dú)立的指示劑 排水和泄漏試驗(yàn) 空氣排除 蒸汽的質(zhì)量以及空透性 裝載的所有部位：接觸、時(shí)間、溫度 57 無菌生產(chǎn) 干熱滅菌 腔室內(nèi)保持空氣循環(huán)和正壓 過濾過的空氣 必須記錄溫度和時(shí)間 去熱原 驗(yàn)證（用內(nèi)毒素來做挑戰(zhàn)試驗(yàn)） 58 無菌生產(chǎn) 滅菌-過度殺滅 過度殺滅滅菌可以很好地確保無菌保 證值超過10-6的概率。 例如，F(xiàn)H的過度殺滅程序可導(dǎo)致生物 指示劑含菌量下降12個(gè)對(duì)數(shù)值，顯示 了干熱滅菌的高抵抗力。 59 無菌生產(chǎn) 輻射滅菌 適用于對(duì)熱敏感的原料和產(chǎn)品的滅菌 確認(rèn)方法對(duì)物料的適合性 不得采用紫外滅菌 委托滅菌服務(wù) 劑量測(cè)定 放射劑量測(cè)定儀 定量測(cè)定 數(shù)量、位置和校驗(yàn) 生物指示劑 變色指示片 60 無菌生產(chǎn) 輻射滅菌 批記錄 驗(yàn)證 包裝的密度 混料：已滅菌與未滅菌的物料 劑量：預(yù)定的時(shí)間段 61 無菌生產(chǎn) 環(huán)氧乙烷氣體滅菌 僅適用于無其它可行的滅菌方法時(shí) 氣體對(duì)產(chǎn)品的影響 排氣（規(guī)定的限度） 直接作用于微生物細(xì)胞 包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量 濕度和溫度的平衡 對(duì)每一滅菌過程都應(yīng)監(jiān)控 時(shí)間、壓力 溫度、濕度 氣體濃度 62 無菌生產(chǎn) 環(huán)氧乙烷氣體滅菌 滅菌后貯存 通風(fēng) 殘留氣體的規(guī)定限度 驗(yàn)證過的工藝 安全和毒性事宜 63 無菌生產(chǎn) 過濾滅菌 已滅過菌的容器 （名義）孔徑0.22m或小于該值 去除細(xì)菌和霉素 不能濾除病毒和支原體 雙層