血糖波動對血管內(nèi)皮細胞功能影響的研究分析

1、血糖波動對血管內(nèi)皮細胞功能影響的研究分析 糖尿病可引起血管內(nèi)皮功能紊亂和形態(tài)異常，破壞血管結(jié)構(gòu)和血管內(nèi)皮舒張功能，導(dǎo)致糖尿病血管病變。目前認為糖尿病的血糖代謝紊亂包括三要素：空腹血糖升高、餐后血糖升高（側(cè)重慢性持續(xù)性高血糖狀態(tài)）以及血糖波動異常（側(cè)重血糖水平的急性改變）1。 1 血糖波動的評估及監(jiān)測技術(shù) 動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（cgms）是目前評估血糖波動的主要方法，通過葡萄糖感應(yīng)器監(jiān)測皮下組織間液的葡萄糖濃度而間接反映血糖水平的監(jiān)測技術(shù)，可以提供連續(xù)、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波動的趨勢2。 1.1日內(nèi)血糖波動評估指標包括全天血糖水平的標準差（sdbg）、平均血糖波動幅度（mage）、最大

2、血糖波動幅度、血糖值在設(shè)定范圍的時間百分比、曲線下面積或頻數(shù)分布及平均值等。sdbg代表測定值偏離平均血糖的程度，反映血糖的離散程度，sd與其它參數(shù)有良好相關(guān)性，是證實icu患者血糖變異性和死亡率之間關(guān)系的測量數(shù)據(jù)3。mage是統(tǒng)計日內(nèi)波動幅度大于設(shè)定值（一般設(shè)定為1個標準差）的血糖波動，不依賴于血糖的整體水平，但也可能會忽略某些細微的波動，正常參考值 1.2日間血糖波動評估指標包括空腹血糖變異系數(shù)（fpg-cv）和日間血糖平均絕對差（modd）。 1.3餐后血糖波動的評估參數(shù)包括餐后血糖的峰值及達峰時間、餐后血糖波動的幅度、時間及曲線下面積增值等。嚴重低血糖風(fēng)險包括低血糖指數(shù)、最低血糖值、低

3、血糖發(fā)生頻率與持續(xù)時間百分比等。 2 血糖波動對血管內(nèi)皮細胞的影響 2.1基礎(chǔ)實驗研究 schisano等5研究發(fā)現(xiàn)相比于正常組，恒定性高糖組磷酸化組蛋白h2ax抗體（反映dna損害）和pkc的表達上調(diào)，而波動性高糖組的表達更顯著，提示恒定性高糖和波動性高糖均可導(dǎo)致代謝記憶效應(yīng)，而此效應(yīng)在波動性高血糖更明顯。 2.2臨床研究 ceriello等通過葡萄糖鉗夾對正常受試者和2型糖尿病患者給以5、10、15mmol/l，以及（515）mmol/l每間隔6h的血糖濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖波動組血漿硝基酪氨酸-3及24h尿前列腺素（pgf2）（兩指標均反映機體氧化應(yīng)激水平）較恒定高血糖組明顯增多。 3 血糖

4、波動使血管內(nèi)皮受損的機制 3.1氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激被認為是參與內(nèi)皮損傷的重要統(tǒng)一機制，可引起的復(fù)雜的細胞代謝和細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡失調(diào)。波動性血糖可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達促進血管平滑肌細胞增殖及遷移等加速血管內(nèi)皮損傷；通過依賴pkc活化的還原型輔酶i/iinad（p）h氧化酶途徑促進活性氧ros的過度生成使no失活，導(dǎo)致內(nèi)皮舒張功能障礙。波動性高葡萄糖比持續(xù)高糖更顯著增加細胞及線粒體的氧化應(yīng)激，進而促進內(nèi)皮細胞凋亡。內(nèi)皮因子及其可溶性形式（seng）、krppel樣因子6（klf-6）和缺氧誘導(dǎo)因子-1（hif-1）在波動性高糖環(huán)境中均顯著增加，dna氧化應(yīng)激標志物8-羥基脫氧鳥苷（8-ohdg）

5、和h2ax也升高。 3.2炎癥反應(yīng) 與糖尿病血管并發(fā)癥有關(guān)的炎癥介質(zhì)的主要包括促炎性細胞因子、趨化因子、粘附分子和轉(zhuǎn)錄因子等，炎性細胞的激活及炎性介質(zhì)的釋放可以促使糖尿病血管內(nèi)皮細胞功能障礙的發(fā)生。 3.3蛋白激酶c 蛋白激酶c（pkc）可激活細胞質(zhì)中的酶參與生化反應(yīng)的調(diào)控，作用于細胞核中的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因表達。蛋白激酶c（pkc）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的內(nèi)皮型，是導(dǎo)致糖尿病內(nèi)皮功能障礙的重要因素。pkc被甘油二酯（dag）激活后使配體-受體結(jié)合?；罨痯kc可誘導(dǎo)細胞內(nèi)反應(yīng)，使內(nèi)皮素、血管細胞粘附分子和細胞間粘附分子表達和擴增，促進細胞粘附于血管內(nèi)皮；pkc激活血管nadph氧化酶，產(chǎn)生

6、過氧化物并引起血管內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低no的生物利用度。 4 減少血糖波動對血管內(nèi)皮損傷的治療策略 4.1抗氧化治療 目前針對減少活性氧有害影響的抗氧化治療仍存在爭議。體內(nèi)糖尿病血管研究表明抗氧化劑如超氧化物歧化酶（sod）可以改善no介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)。 4.2 ampk作為改善內(nèi)皮功能的新興療法 ampk即腺苷酸活化蛋白激酶，活化ampk可抑制脂肪和糖異生，并增強脂肪酸氧化和葡萄糖攝取。也可以抑制ros及炎癥反應(yīng)，增加內(nèi)皮細胞線粒體生物合成。 綜上，糖尿病患者血管內(nèi)皮細胞功能障礙與血糖波動密切相關(guān)，因此對于糖尿病患者的治療既要使hba1c、空腹及餐后血糖達標，同時盡量減少血糖波動幅

7、度，以延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量和生存率。 參考文獻： 1colette c，monnier l，acute glucose fluctuations and chronic sustained hyperglycemia as risk factors for cardiovascular diseases in patients with type 2 diabetesj.horm metab res，2007，39（9）：683-686. 2中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會，中國動態(tài)血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南（2012年版）j.中華糖尿病雜志，2012，4（10）：582-590. 3jung h s，clinical implications of glucose variability：chronic complications of diabetesj.endocrinol metab，2015，30（2）：167-174. 4莫一菲，周健，賈偉平，血糖波動的評價指標-平均血糖波動幅度的臨床意義及研究進展j.中華糖尿病雜志，2011，3（3）：259-263. 5schisano b，tripathi g，mcgee k，et al，glucose oscillations，more than constant high g