硝酸酯類藥物的應(yīng)用

1、硝酸酯類藥物的應(yīng)用有機(jī)硝酸酯（organicnitrates，以下簡稱硝酸酯）是現(xiàn)代使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物之一，盡管臨床應(yīng)用已長達(dá)百余年，但目前仍存在用藥方法不正確、劑型選擇不合理、適應(yīng)證掌握不嚴(yán)格以及對耐藥性重視程度不夠等問題。為進(jìn)一步規(guī)范硝酸酯在臨床實踐中的應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會共同制定此共識。 一、硝酸酯的藥理學(xué)特性 （一）作用機(jī)制 硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑，無論內(nèi)皮細(xì)胞功能是否正常，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。硝酸酯進(jìn)入血液循環(huán)后，通過特異性的代謝酶轉(zhuǎn)化為活性的一氧化氮分子（NO），與血管平滑肌細(xì)胞膜上NO受體結(jié)合后，激活

2、細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，Ca2+水平下降，引起血管平滑肌舒張。 硝酸酯的主要作用機(jī)制與以下環(huán)節(jié)相關(guān)：（1）降低心肌氧耗量：擴(kuò)張靜脈血管，使血液貯存于外周靜脈血管床，從而減少回心血量，降低心臟前負(fù)荷和室壁張力；擴(kuò)張外周阻力小動脈，使動脈血壓和心臟后負(fù)荷下降，從而降低心肌氧耗量。（2）擴(kuò)張心外膜狹窄的冠狀動脈和側(cè)枝循環(huán)血管，使冠脈血流重新分布，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血流供應(yīng)。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動脈擴(kuò)張，可避免“冠脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。（3）降低肺靜脈壓力和肺毛細(xì)血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。（4）抗血小板聚集、

3、抗栓、抗增殖、改善冠脈內(nèi)皮功能和主動脈順應(yīng)性、降低主動脈收縮壓等機(jī)制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。 （二）硝酸酯的藥代動力學(xué)特點 目前臨床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）和長效的硝酸異山梨酯（Isosorbidedinitrate，ISDN）以及5-單硝酸異山梨酯（Isosorbide5-mononitrate，ISMN）等，短效制劑主要用于終止缺血發(fā)作，而長效制劑則主要用于預(yù)防缺血發(fā)生，其藥代動力學(xué)特點區(qū)別顯著。 1.硝酸甘油 硝酸甘油是硝酸酯的代表藥物，易從口腔粘膜、胃腸道和皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑和透皮貼片等多

4、種劑型。舌下含服該藥吸收迅速完全，生物利用度可達(dá)80，約2-3分鐘起效，5分鐘達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)20-30分鐘，半衰期僅數(shù)分鐘。若口服給藥，肝臟的首關(guān)清除效應(yīng)強(qiáng)烈，生物利用度不足10。硝酸甘油在肝臟迅速代謝為幾乎無活性的兩個中間產(chǎn)物1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油經(jīng)腎臟排出，血液透析清除率低。 硝酸甘油含片性質(zhì)不穩(wěn)定，有效期約3個月，需避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中，每三個月更換一瓶新藥。如舌下粘膜明顯干燥需用水或鹽水濕潤，否則含化無效。含服時應(yīng)盡可能取坐位，以免加重低血壓反應(yīng)。對心絞痛發(fā)作頻繁者，可在大便或用力勞動前5-10分鐘預(yù)防性含服。 硝酸甘油注射液須用5的葡萄糖注射液或生理鹽

5、水稀釋混勻后靜脈滴注，不得直接靜脈注射，且不能與其它藥物混合。由于普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失達(dá)40-50，因而應(yīng)選用玻璃瓶或其它非吸附型的特殊輸液器，否則需明顯增大藥物劑量。靜脈給藥時須同時避光。靜脈滴注硝酸甘油起效迅速，清除代謝快，劑量易于控制和調(diào)整，加之直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免了肝臟首關(guān)清除效應(yīng)等優(yōu)點，因此在急性心肌缺血發(fā)作，急性心力衰竭和肺水腫等治療中占據(jù)重要地位，但大量或連續(xù)使用可導(dǎo)致耐藥，因而需小劑量、間斷給藥。長期使用后需停藥時，應(yīng)逐漸減量，以免發(fā)生反跳性心絞痛等。因藥物過量而導(dǎo)致低血壓時，應(yīng)抬高雙下肢，增加靜脈回流，必要時可補(bǔ)充血容量和/或加用a-腎

6、上腺素受體激動藥等。 2.硝酸異山梨酯 硝酸異山梨酯的常用劑型包括口服平片、緩釋片，舌下含片以及靜脈制劑等?？诜胀耆?，肝臟的首關(guān)清除效應(yīng)明顯，生物利用度約為20-25，平片15-40分鐘起效，作用持續(xù)2-6小時；緩釋片約60分鐘起效，作用可持續(xù)12小時。舌下含服生物利用度約60，2-5分鐘起效，15分鐘達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)1-2小時。硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1小時，活性弱，主要的藥理學(xué)作用源于肝臟的活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期4-5小時，而另一個代謝產(chǎn)物2-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床意義。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20分鐘、

7、1小時和4小時。 3.5-單硝酸異山梨酯 5-單硝酸異山梨酯是晚近研制的新一代硝酸酯藥物，臨床的合理劑型應(yīng)只有口服平片和緩釋片，在胃腸道吸收完全，無肝臟首關(guān)清除效應(yīng)，生物利用度近乎100。母藥無需經(jīng)肝臟代謝，直接發(fā)揮藥理學(xué)作用，平片約30-60分鐘起效，作用持續(xù)3-6小時，緩釋片約60-90分鐘起效，作用可持續(xù)約12小時，半衰期為4-5小時。在肝臟經(jīng)脫硝基為無活性產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。肝病患者無藥物蓄積現(xiàn)象，腎功能受損對本藥清除亦無影響，可由血液透析清除。 由于5-單硝酸異山梨酯口服無肝臟首關(guān)清除效應(yīng)，靜脈滴注的起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)的時間亦明顯延遲于同等劑量的口服片，彈丸式靜脈推

8、注雖可明顯加快起效時間，但可造成血液動力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計的后期藥物蓄積效應(yīng)，因此5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應(yīng)予以擯棄。歐美國家亦無該劑型用于臨床。 二、硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用推薦 （一）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 1.急性冠狀動脈綜合征 硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不穩(wěn)定性心絞痛中的使用方法相似。對無禁忌證者應(yīng)立即舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg，每5分鐘重復(fù)1次，總量不超過1.5mg，同時評估靜脈用藥的必要性。在最初24-48小時內(nèi)，進(jìn)行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量5-10mg/min（普通聚氯乙烯輸液器25m

9、g/min），每3-5分鐘以5-10mg/min遞增劑量，劑量上限一般不超過200mg/min。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。缺血癥狀或體征一旦減輕，則無須增加劑量，否則逐漸遞增劑量至血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至110mmHg以下，基礎(chǔ)為高血壓者，平均動脈壓的下降幅度不應(yīng)超過25。連續(xù)靜脈滴注24小時，即可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長時間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過渡。在應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時，應(yīng)盡可能加用改善預(yù)后的b-受體阻滯劑和/或ACEI。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應(yīng)首先停用硝酸酯，為b-受

10、體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。 在溶栓未成為急性心肌梗死常規(guī)治療前，匯總了2042名受試者的10個隨機(jī)臨床試驗結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35。而GISSI-3和ISIS-4兩項大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，在溶栓的基礎(chǔ)上，加用硝酸酯沒有進(jìn)一步顯著降低急性心肌梗死的病死率。但由于這兩項研究院前和對照組中非研究的活性硝酸酯使用比率高達(dá)60，因此研究結(jié)果受到質(zhì)疑。而樣本量超過80000名的22個急性心肌梗死的臨床試驗匯總分析顯示，對照組病死率為7.7，硝酸酯組7.4，因此，在溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患者可減少3-4個死亡，加之其抗缺血

11、、改善心功能等作用明確，因此硝酸酯仍是目前急性心肌梗死抗缺血治療不可或缺的藥物之一。 2.慢性穩(wěn)定性心絞痛 在慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選b-受體阻滯劑，在其存在禁忌證， 或單藥療效欠佳時，可使用硝酸酯及或鈣通道阻滯劑。臨床實踐中，通常采用聯(lián)合用藥進(jìn)行抗心絞痛治療。b-受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補(bǔ)短。硝酸酯降低血壓和心臟后負(fù)荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強(qiáng)、心率增快，消弱其降低心肌耗氧量的作用，而b-受體阻滯劑可抵消這一副作用；b-受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心率減慢，伴隨舒張期延長，回心血量增加，使左室舒張末期容積和室

12、壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴(kuò)張靜脈血管，使回心血量減少，可克服b-受體阻滯劑的這一不利因素。因此，兩者合用較單獨使用其中的任何一種可發(fā)揮更大的抗缺血效應(yīng)。表1列出了用于心絞痛治療的常用硝酸酯藥物及劑量。 3.無癥狀性心肌缺血 無癥狀性心肌缺血（silentmyocardialischemia，SMI），亦稱 隱匿性心肌缺血，是指患者存在明確的缺血客觀依據(jù)而無相應(yīng)的臨床癥狀，廣泛存在于各類冠心病中，如研究表明，接近80-100的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血，因此，有典型心絞痛癥狀的心肌缺血僅是臨床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均為隱匿性的，尤以老年

13、、糖尿病、女性和合并心力衰竭時多見。大量研究證明，頻繁發(fā)作的一過性缺血（大部分為隱匿性）是急性冠脈綜合征近期和遠(yuǎn)期不良預(yù)后的一個顯著獨立預(yù)測因素，可使死亡、再梗和再次血管重建術(shù)的危險增加3-5倍。因而，在臨床實踐中，尤其針對高?；颊咧贫ㄔ\斷和治療策略時，應(yīng)重點考慮患者是否存在缺血的客觀依據(jù)而非臨床癥狀以及背景治療情況，如即使患者已實施了溶栓或經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)（PCI）等血管重建術(shù)，但只要缺血存在，無論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應(yīng)使用b-受體阻滯劑、硝酸酯和或鈣通道阻滯劑等進(jìn)行長期的抗缺血治療。 預(yù)防和控制缺血發(fā)作是各類冠心病治療的重要目標(biāo)，硝酸酯是其中的重要組成部分，與改善生活方式，積極控

14、制危險因素，合并使用抗血小板藥、他汀、b-受體阻滯劑和ACEI或ARB等藥物，以及在高危患者中實施血管重建手術(shù)等綜合措施聯(lián)合應(yīng)用，可明確改善冠心病患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。表1.常用硝酸酯的抗心絞痛劑量藥物名稱常用劑量(mg)起效時間(min)作用持續(xù)時間硝酸甘油 舌下含服 噴劑 透皮貼片硝酸異山梨酯 舌下含服 口服平片 口服緩釋制劑5-單硝酸異山梨酯 口服平片 口服緩釋制劑0.3-0.6mg0.4mg5-10mg2.5-15mg 5-40mg, 2-3 次/日 40-80mg, 1-2次/日10-20mg, 2次/日60-120mg, 1次/日或50-100 mg, 1次/日2-32-330-6

15、02-515-4060-9030-6060-90同上20-30 min20-30 min 8-12h1-2h4-6 h10-14 h3-6 h10-14 h同上（二）心力衰竭 1.慢性心力衰竭 在b-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量。 大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗業(yè)已證實了硝酸異山梨酯與肼苯噠嗪聯(lián)合應(yīng)用（H-ISDN）可降低非洲裔美國慢性收縮性心力衰竭患者的病死率。因而目前指南推薦，左心室射血分?jǐn)?shù)40的中重度非洲裔美國心力衰竭患者，在b-受體阻滯劑、ACEI或ARB和利尿劑等標(biāo)

16、準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，如仍然存在明顯臨床癥狀，可加用H-ISDN可改善預(yù)后。對于因低血壓或腎功能不全無法耐受ACEI或ARB的有癥狀性心力衰竭患者，可選用H-ISDN作為替代治療。但對于既往未使用過ACEI或ARB，或?qū)ζ淇闪己媚褪苷?，不?yīng)以H-ISDN取而代之。 硝酸酯亦可減輕左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性心功能不全患者的呼吸困難癥狀等。 2.急性心力衰竭 靜脈硝酸甘油主要通過擴(kuò)張靜脈血管，降低心臟前負(fù)荷而迅速減輕肺瘀血，是治 療急性心力衰竭最為廣泛的血管擴(kuò)張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠狀動脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者。常以10-20g/min作為起始劑量，最高可增至200g/min。 （三）高

17、血壓危象和圍手術(shù)期高血壓 靜脈硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5g/min起始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，逐漸遞增劑量，上限一般為100g/min，尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者，切忌使血壓急劇過度下降。靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實施冠狀動脈旁路移植術(shù)者。 二、硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機(jī)制和預(yù)防方法 （一）定義、分類和發(fā)生機(jī)制 硝酸酯的耐藥性是困擾臨床使用的最主要問題。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導(dǎo)致耐藥，如連續(xù)24小時靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，以非耐藥方式口服幾個劑量的硝酸異山梨酯或5-單硝酸異山梨酯等。早在1888年這

18、一現(xiàn)象即被報告，隨著硝酸酯的廣泛應(yīng)用，這一問題日益突出，但確切機(jī)理目前仍未明確。 硝酸酯的耐藥性（tolerance）是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象?？煞譃榧傩阅退帲╬seudotolerance）、真性耐藥亦稱血管性耐藥（vasculartolerance）以及交叉性耐藥（cross-tolerance）三類。假性耐藥發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長期（3天以上）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或

19、NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等的作用，兩者發(fā)生機(jī)制相似，可能與血管內(nèi)過氧化物生成過多以及生物活化/轉(zhuǎn)化過程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而引發(fā)耐藥。 硝酸酯一旦發(fā)生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內(nèi)皮功能損害，對預(yù)后產(chǎn)生不利影響，因此長期使用硝酸酯時必須采用非耐藥方法給藥。 （二）預(yù)防耐藥性的常用方法 預(yù)防硝酸酯耐藥性的常用方法包括：（1）小劑量、間斷使用靜脈硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供10-12小時的無藥期。（2）每天使用12小時硝酸甘油透皮貼劑后及時撤除。（3）偏心方法口服硝酸酯，保證10-12小時的無硝酸酯濃度期（nitratefreeinterval

20、）或低硝酸酯濃度期（nitratelowinterval），給藥方法可參考表2。上述方法療效確切，在臨床中使用最為廣泛。（4）有研究表明，巰基供體類藥物、b-受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB以及肼苯噠嗪等藥物可能對預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益，同時這些又多是改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物，因此提倡合并使用。 在無硝酸酯覆蓋的時段可加用b-受體阻滯劑，Ca2+拮抗劑等預(yù)防心絞痛和血管效應(yīng)，心絞痛一旦發(fā)作可臨時舌下含服硝酸甘油等終止發(fā)作。 表2.避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法 藥物名稱給藥方法硝酸甘油靜脈點滴連續(xù)點滴10-12小時后停藥，空出10-12小時的無藥期透皮貼片帖敷10-12小時后撤除，

21、空出10-12小時的無藥期硝酸異山梨酯靜脈點滴連續(xù)點滴10-12小時后停藥，空出10-12小時的無藥期口服平片一天三次給藥，每次給藥間隔5小時：如8AM，1PM，6PM*一天四次給藥，每次給藥間隔4小時：如8AM，12AM， 4PM，8PM口服緩釋制劑一天二次給藥：8AM，2PM5-單硝酸異山梨酯口服平片一天兩次給藥間隔7-8小時：如8AM，3PM口服緩釋制劑一天一次給藥：如8AM*AM：上午，PM：下午四、硝酸酯的不良反應(yīng) （1）頭痛：是硝酸酯最常見的不良反應(yīng)，呈劑量和時間依賴性，減小初始劑量，如將緩釋5-單硝酸異山梨酯片沿刻痕掰開，劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。（2）面部潮紅。（3）低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心、心悸等。（4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。（5）少見皮疹。（6）長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。 五、硝酸酯的禁忌癥 （1）對硝酸酯過敏。（2）急性下壁合并