藥理學課件 第二十四章 抗慢性心功能不全藥

1、慢性心功能不全慢性心功能不全 充血性心力衰竭（慢性心功能不全，充血性心力衰竭（慢性心功能不全，chfchf）是多種病因所致心臟泵血功能降）是多種病因所致心臟泵血功能降低，不能排出足夠的血液以滿足全身組低，不能排出足夠的血液以滿足全身組織代謝需要的一種臨床綜合征。又是一織代謝需要的一種臨床綜合征。又是一種超負荷心肌病。表現(xiàn)為呼吸急促，疲種超負荷心肌病。表現(xiàn)為呼吸急促，疲乏，外周水腫或肺水腫等。乏，外周水腫或肺水腫等。一、一、chf的基本病理生理學的基本病理生理學（一）（一）chf時心肌功能和結構變化時心肌功能和結構變化1. 心縮舒功能障礙心縮舒功能障礙2. 心肌細胞調亡心肌細胞調亡3. 心肌肥厚

2、與重構心肌肥厚與重構（二）（二）chf時神經內分泌變化時神經內分泌變化1. 交感神經系統(tǒng)激活交感神經系統(tǒng)激活 2. raas2. raas激活激活3. 精氨酸加壓素（精氨酸加壓素（avpavp）和內皮素（）和內皮素（etet）增多使血管收縮。增多使血管收縮。4. 4. 腫瘤壞死因子增多腫瘤壞死因子增多 使心衰惡化。使心衰惡化。5. 內皮細胞松弛因子（內皮細胞松弛因子（nono）釋出減少）釋出減少二、常用抗二、常用抗chf藥物藥物1. 強心苷類：地高辛強心苷類：地高辛、毛花苷、毛花苷c（西地蘭）、毒毛花苷（西地蘭）、毒毛花苷k（毒毛旋（毒毛旋花子苷花子苷k）、）、洋地黃毒苷洋地黃毒苷2. r-a

3、-a系統(tǒng)抑制藥：系統(tǒng)抑制藥： ace抑制藥：卡托普利抑制藥：卡托普利at1受體阻斷藥：氯沙坦受體阻斷藥：氯沙坦醛固酮拮抗藥：螺內酯醛固酮拮抗藥：螺內酯3. 利尿藥：利尿藥：氫氯噻嗪氫氯噻嗪4. 受體阻斷藥：受體阻斷藥：美托洛爾美托洛爾5.其他其他血管擴張藥：硝普鈉、哌唑嗪、血管擴張藥：硝普鈉、哌唑嗪、硝酸異山梨醇酯等硝酸異山梨醇酯等鈣拮抗藥：氨氯地平鈣拮抗藥：氨氯地平非苷類正性肌力藥：米力農、維非苷類正性肌力藥：米力農、維司力農司力農1. 1. 定義：定義：是具有強心作用，選擇性作是具有強心作用，選擇性作用于心肌，加強心肌收縮力的苷類化合用于心肌，加強心肌收縮力的苷類化合物。物。2. 來源：來

4、源：從植物中提取，如洋地黃從植物中提取，如洋地黃 毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，來源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花來源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花洋地等；洋地等；動物動物 化學結構化學結構 由糖與甙元兩部分組成由糖與甙元兩部分組成3.3.結結構構苷類苷類甙元甙元糖糖 加強甙元的作用，延長作用時間。加強甙元的作用，延長作用時間。甾體甾體不飽和內酯環(huán)不飽和內酯環(huán)強心活性基團強心活性基團分類分類 慢效慢效 中效中效 短效短效 藥物藥物 洋地黃毒洋地黃毒苷苷 地高辛地高辛 毒毒- -k k popo吸收率吸收率% % 9090-100 50-90 3-30-100 50

5、-90 3-30 蛋白結合率蛋白結合率% % 9797 25 25 少少肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)% % 2626 7 7 少少消除方式消除方式 肝代謝肝代謝 腎排泄腎排泄 腎排泄腎排泄 t t1/21/2 5-7d 33-36h 21h5-7d 33-36h 21h1. 1. 對心臟作用對心臟作用（1）加強心肌收縮力（正性肌力作用）加強心肌收縮力（正性肌力作用）特點特點：加強心肌收縮力加強心肌收縮力；降低衰竭心臟的心肌耗氧量；降低衰竭心臟的心肌耗氧量；增加衰竭心臟的心輸出量。增加衰竭心臟的心輸出量。 藥理作用藥理作用 影響心肌耗氧量的因素：影響心肌耗氧量的因素： 衰竭心臟衰竭心臟 用強心苷后用強心苷后

6、 收縮力收縮力 心率心率 心室壁張力心室壁張力 總耗氧量總耗氧量 （2 2）減慢心率（負性頻率作用）減慢心率（負性頻率作用）間接間接 心輸出量心輸出量敏化竇弓壓力感受器敏化竇弓壓力感受器反反射性興奮迷走神經射性興奮迷走神經心率心率；（3 3）對心肌電生理的影響：）對心肌電生理的影響：直接作用和間直接作用和間接通過迷走神經的反射作用。接通過迷走神經的反射作用。 興奮迷走神經：興奮迷走神經：降低竇房結的自律性降低竇房結的自律性；縮短心房肌的有效不應期（；縮短心房肌的有效不應期（erperp）；減慢）；減慢房室傳導，用阿托品可對抗。房室傳導，用阿托品可對抗。 大劑量直接抑制房室傳導，用阿托品大劑量直

7、接抑制房室傳導，用阿托品不能對抗。不能對抗。提高浦肯野纖維的自律性，有效不應提高浦肯野纖維的自律性，有效不應期（期（erperp）縮短，易誘發(fā)心律失常。）縮短，易誘發(fā)心律失常。 4. 4. 對心電圖的影響：對心電圖的影響： t t 波幅度變小、低平甚至倒置波幅度變小、低平甚至倒置( (早期早期) )；s-t s-t 段降低呈魚鉤狀（動作電位復極化段降低呈魚鉤狀（動作電位復極化2 2 相相縮短）；縮短）；q-t q-t 間期縮短（心室動作電位時程間期縮短（心室動作電位時程縮短）；縮短）； p-r p-r 間期延長（間期延長（a-ra-r傳導減慢）；傳導減慢）； p-p p-p 間期延長（心率減慢

8、）。間期延長（心率減慢）。2. 2. 利尿作用利尿作用通過正性肌力作用，心排出量通過正性肌力作用，心排出量，腎血流量腎血流量利尿。利尿。抑制腎小管抑制腎小管nana+ +、k k+ +-atp-atp酶，抑制腎酶，抑制腎小管對小管對nana+ +的重吸收，排的重吸收，排nana+ +利尿。利尿。3. 對神經系統(tǒng)的作用對神經系統(tǒng)的作用 興奮迷走神經中樞、敏化竇弓壓力感興奮迷走神經中樞、敏化竇弓壓力感受器，減慢心率和房室傳導。受器，減慢心率和房室傳導。中毒量可興奮中毒量可興奮ctzctz而引起嘔吐。而引起嘔吐。4. raasraas：降低血漿腎素活性，抑制降低血漿腎素活性，抑制raasraas形成

9、而保護心臟。形成而保護心臟。 強心苷強心作用與抑制心肌細強心苷強心作用與抑制心肌細胞膜上胞膜上nana+ +-k-k+ +-atp-atp酶，使心肌酶，使心肌細胞內細胞內caca2+2+濃度濃度增加有關。增加有關。 抑制抑制na+ -k+ - atp酶，胞內酶，胞內na+ ，促進，促進na+ - ca2+ 交換機制，使交換機制，使ca2+ 內流內流，導致胞內，導致胞內ca2+ 濃度增濃度增加及肌漿網攝加及肌漿網攝ca2+ 增多而產生強心增多而產生強心作用。作用。強心苷為什么能使心強心苷為什么能使心肌胞內肌胞內caca2+2+增加呢增加呢? ? 中毒量則增強交感神經活性，中毒量則增強交感神經活性

10、，同時重度抑制同時重度抑制na+ -k+ -atp酶，使酶，使胞內胞內na+ 、ca2+ 大量增加，大量增加，k+ 減減少而致各種心律失常。少而致各種心律失常。1. 慢性心功能不全（慢性心功能不全（充血性心力衰竭，充血性心力衰竭，chf）：）：2. 某些心律失常：某些心律失常：（1）心房顫動）心房顫動 ：350-600次次/分，不規(guī)則。分，不規(guī)則。（2）心房撲動：）心房撲動：250-300次次/分，規(guī)則分，規(guī)則 cg通過抑制房室傳導，使較多的心房通過抑制房室傳導，使較多的心房沖動不能下傳到心室，從而減慢心室率，沖動不能下傳到心室，從而減慢心室率，增加心輸出量，改善循環(huán)障礙。增加心輸出量，改善循

11、環(huán)障礙。（3）陣發(fā)性室上性心動過速）陣發(fā)性室上性心動過速 cg可縮短心房的有效不應期，折返沖動可縮短心房的有效不應期，折返沖動 ，使撲，使撲動變成顫動，進而通過治療房顫的機制產生療效。動變成顫動，進而通過治療房顫的機制產生療效。(1)(1)對對心房顫動、心房顫動、高血壓、高血壓、心心瓣膜病、先瓣膜病、先天性心臟病等所引起天性心臟病等所引起chfchf療效較好療效較好。(2)(2)對繼發(fā)于嚴重貧血、甲亢及維生素對繼發(fā)于嚴重貧血、甲亢及維生素b b1 1缺乏癥的缺乏癥的chfchf療效較差。治療宜根除病因療效較差。治療宜根除病因為主。易出現(xiàn)中毒。為主。易出現(xiàn)中毒。(3)(3)對機械因素所致者，如縮

12、窄性心包炎、對機械因素所致者，如縮窄性心包炎、嚴重二尖瓣狹窄等，無效。嚴重二尖瓣狹窄等，無效。心收縮力心收縮力心輸出量心輸出量心排空能力心排空能力左心瘀血左心瘀血 肺循環(huán)瘀血肺循環(huán)瘀血 回心血量回心血量靜脈壓靜脈壓腎血流量腎血流量尿量尿量醛固酮分泌醛固酮分泌水鈉潴留水鈉潴留水鈉潴留水鈉潴留（咳嗽、咳血、（咳嗽、咳血、 呼吸困難）呼吸困難）右心瘀血右心瘀血 體循環(huán)瘀血體循環(huán)瘀血 （靜脈怒張、肝脾腫大、（靜脈怒張、肝脾腫大、 下肢水腫、腹水）下肢水腫、腹水）心衰（心衰（強心苷強心苷）安全范圍小。安全范圍小。1. 1. 中毒癥狀中毒癥狀（1）心臟毒性）心臟毒性（各型心律失常）：（各型心律失常）：是是

13、cg中毒最嚴重的反應。中毒最嚴重的反應?？焖傩托穆墒СＨ缡倚栽绮豢焖傩托穆墒СＨ缡倚栽绮?；房房室傳導阻滯；室傳導阻滯；竇性心動過緩等。竇性心動過緩等。（2 2）胃腸道反應：）胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹惡心、嘔吐、腹瀉瀉是是cgcg早期中毒表現(xiàn)。早期中毒表現(xiàn)。（3 3）cnscns反應：反應：頭痛、失眠、乏力、頭痛、失眠、乏力、眩暈。眩暈。 視覺障礙：視覺障礙：黃色、綠色視、視物黃色、綠色視、視物模糊模糊是是cg中毒的重要標志。中毒的重要標志。2. 預防：預防：（1）避免誘發(fā)中毒因素；用藥期間，）避免誘發(fā)中毒因素；用藥期間，應禁鈣補鉀；應禁鈣補鉀； （2）觀察中毒先兆和心電圖變化觀察中毒先兆和

14、心電圖變化 ；（3）監(jiān)測血藥濃度監(jiān)測血藥濃度，劑量個體化。，劑量個體化。3. 3. 治療：治療： （1 1）一旦中毒立即停用強心苷及排鉀利）一旦中毒立即停用強心苷及排鉀利尿藥；尿藥； （2 2）快速型心律失常，）快速型心律失常，除補鉀外，并可除補鉀外，并可選用苯妥英鈉、利多卡因治療；選用苯妥英鈉、利多卡因治療； (3)(3)緩慢型心律失常，緩慢型心律失常，可選用阿托可選用阿托品或異丙腎上腺素治療。品或異丙腎上腺素治療。(4)極嚴重者地高辛抗體極嚴重者地高辛抗體fab片段片段i.v，能結合并中和地高辛。能結合并中和地高辛。1. 1. 全效量法全效量法（洋地黃化量）：（洋地黃化量）：指在短時間內指

15、在短時間內給病人足夠的藥量，以達到有效血藥濃度。然給病人足夠的藥量，以達到有效血藥濃度。然后逐日補充體內消除的藥量，也就是維持量。后逐日補充體內消除的藥量，也就是維持量。 （1 1）速給法：）速給法：24h24h內達到全效量，適內達到全效量，適用于病情危急，用于病情危急，2w2w內沒用過內沒用過cgcg者。者。（2 2）緩給法：）緩給法：3-4d3-4d達到全效量，適用達到全效量，適用于輕癥，于輕癥，2w2w內用過內用過cgcg者。者。2 2每日維持量法：每日維持量法：地地高辛逐日恒量給高辛逐日恒量給藥法藥法: :根據根據t1/2 (36h) (36h) 給藥，給藥，經經67 天天可獲治療效果

16、?？色@治療效果。 藥物相互作用藥物相互作用 1. 1. 奎尼丁、胺碘酮、維拉帕米、鈣拮抗藥、奎尼丁、胺碘酮、維拉帕米、鈣拮抗藥、 普羅帕酮均能提高地高辛的血藥濃度。（置換普羅帕酮均能提高地高辛的血藥濃度。（置換組織中的地高辛）組織中的地高辛） 2. 2. 苯妥英鈉則可降低。苯妥英鈉則可降低。3. 3. 擬擬adradr藥和排鉀利尿藥可誘發(fā)強心苷毒性。藥和排鉀利尿藥可誘發(fā)強心苷毒性。4. 4. 與與受體阻滯藥和利舍平合用，可導致房受體阻滯藥和利舍平合用，可導致房室傳導阻滯。室傳導阻滯。 第二節(jié)第二節(jié) acei和和at1 acei和和at1 通過降低代償性升高的通過降低代償性升高的raasraas

17、的的活性，擴張血管，減輕心臟負荷，改善血流動活性，擴張血管，減輕心臟負荷，改善血流動力學。力學。抑制抑制chfchf時的心肌重構，改善心肌的順時的心肌重構，改善心肌的順應性和舒張功能，緩解或消除癥狀。應性和舒張功能，緩解或消除癥狀。一、血管緊張素一、血管緊張素轉化酶抑制藥（轉化酶抑制藥（ acei）常用的有：常用的有：卡托普利卡托普利（captoprilcaptopril）、依那普）、依那普利（利（enalaprilenalapril）、雷米普利（）、雷米普利（ramiprilramipril）等。）等?！舅幚碜饔盟幚碜饔谩?抑制抑制acei的活性：的活性：降低降低ang含量；減少緩含量；減少

18、緩激肽的降解，提高緩激肽在血中的含量，進而促激肽的降解，提高緩激肽在血中的含量，進而促進進no、pgi2的生成。的生成。2 2改善血流動力學：改善血流動力學： 降低血管阻力，增加心降低血管阻力，增加心排出量；降低腎血管阻力，增加腎血流量。排出量；降低腎血管阻力，增加腎血流量。3抑制抑制心室重構心室重構及血管壁增生，及血管壁增生， 提高心肌提高心肌及血管的順應性。及血管的順應性。 4 4抗糖尿病作用：抗糖尿病作用：增加對胰島素的敏感性增加對胰島素的敏感性（通過（通過增加緩激肽在血中的含量增加緩激肽在血中的含量）。【臨床應用】 1充血性心力衰竭：充血性心力衰竭： 抑制抑制angang的形成，干的形成，干預交感神經和預交感神經和raasraas，阻止心肌重構。還可通，阻止心肌重構。還可通過抑制緩激肽的降解而改善左室重塑。過抑制緩激肽的降解而改善左室重塑。2高血壓和糖尿病腎?。焊哐獕汉吞悄虿∧I?。?acei是治療高血是治療高血壓的首選藥物之一。對于糖尿病，無論有無壓的首選藥物之一。對于糖尿病，無論有無高血壓均能阻止腎功能惡化。高血壓均能阻止腎功能惡化。 第三節(jié)第三節(jié)受體阻滯藥受體阻滯藥 美托洛爾（美托洛爾（metoprolol） 【藥理作用藥理作用】 1 1逆轉心肌重構：逆轉心肌重構： 長期使