《抗真菌藥》演示PPT

1、 抗真菌藥物 -Antifungals AgentsAntifungals Agents 一班十組一班十組 主講人：王航主講人：王航 PPT制作：王航制作：王航 小組成員：馮予希、戴琪玲、趙小組成員：馮予希、戴琪玲、趙 婧婷、李慧明婧婷、李慧明 抗真菌藥物的概述 真菌感染是一種常見病，特別是居住環(huán)境較差，衛(wèi) 生條件不好，所處氣候潮濕，生活質(zhì)量低下的人群更易 發(fā)生。 真菌感染性疾病根據(jù)真菌侵犯人體的部位分為4類： 淺表真菌病、皮膚真菌病、皮下組織真菌病和系統(tǒng)性真 菌??；前二者合稱為淺部真菌病，后二者又稱為深部真 菌病。一般生活中常見的就是前二者，淺部真菌病。后 二者深部真菌病則常出現(xiàn)于醫(yī)院，為院

2、內(nèi)感染類型，不 過目前由于抗生素的大量使用或?yàn)E用，皮質(zhì)激素的大量 應(yīng)用，也使得深部真菌感染越來越多見。 能抑制或殺滅真菌的藥物稱為抗真菌藥（能抑制或殺滅真菌的藥物稱為抗真菌藥（Antifungal Antifungal drugsdrugs）。）。 淺部真菌感染淺部真菌感染：多由淺部真菌（表皮癬菌、毛 癬菌、小孢子菌等）引起，主 要侵害皮膚、毛發(fā)、趾（指） 甲等。 深部真菌感染深部真菌感染：多由深部真菌（念珠菌、新隱 球菌、莢膜組織胞漿菌等）引 起，主要侵害皮膚深層、粘膜、 內(nèi)臟、腦、骨等部位。 真菌感染的分類 按照結(jié)構(gòu)分類可分為一下三類 抗真菌抗生素 2 唑類抗真菌藥物 3 其他抗真菌藥物

3、抗真菌抗生素 抗真菌抗生素分為多烯類和非 多烯類，非多烯類抗生素主要對淺 表真菌有效，其代表藥物有灰黃霉 素和西卡寧，這兩種藥物都主要用 于淺表真菌感染且有一定毒性，一 般只可外用。 灰黃霉素 作用機(jī)理：干擾真菌核酸合 成，破壞細(xì)胞有絲分裂的紡 錘體結(jié)構(gòu)，阻止細(xì)胞中期分 裂，從而抑制真菌的生長。 適應(yīng)癥：對毛發(fā)癬菌、小孢 子菌、表皮癬菌等淺部真菌 有良好抗菌作用。主要為外 用藥，用于治療頭癬、體癬、 股癬和甲癬等。 多烯類抗真菌抗生素 多烯類抗真菌抗生素是20世紀(jì)50年 代發(fā)現(xiàn)的由放線菌產(chǎn)生的一大類抗生素， 至今已約有60余種，主要代表藥物有制 霉菌素、兩性霉素B、甲帕霉素、曲古 霉素等，主要

4、用于治療深部真菌感染。 兩性霉素B為治療深部真菌感染的首選 藥物。 多烯類抗真菌抗生素和真菌細(xì)胞膜上的麥角 甾醇結(jié)合，損傷細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞 內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等無機(jī)物或有機(jī)物外 漏，破壞真菌細(xì)胞的正常代謝，從而起到抑菌作 用。在哺乳類動物的細(xì)胞膜上主要存在著膽甾醇， 而不是麥角甾醇。而多烯類抗真菌藥物對麥角甾 醇的結(jié)合能力比對膽甾醇的強(qiáng)10倍，因此多烯類 抗真菌藥物對哺乳類動物的細(xì)胞膜損傷作用比較 小。而對細(xì)菌來講，除了支原體以外，在細(xì)菌細(xì) 胞膜上沒有甾醇存在，因而多烯類抗真菌抗生素 對細(xì)菌沒有用。 臨床上多烯類抗真菌抗生素主要用于治療深 部真菌感染性疾病。 兩性霉素B（am

5、photericin B) 抗菌譜：僅對多種深部真菌有強(qiáng)大抑制作用。 機(jī)理：與真菌胞膜麥角固醇結(jié)合 胞膜透性 增加 耐藥性：少見。 應(yīng)用：靜滴全身性深部真菌感染（首選） 鞘內(nèi)注射真菌性腦膜炎 口服消化道感染 劑型改進(jìn)：近年來通過對其劑型的改進(jìn)減輕了毒性，如 兩性霉素B脂質(zhì)體劑型、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物兩性霉 素B膠體分散劑等。 唑類抗真菌藥唑類抗真菌藥 唑類抗真菌藥為近年發(fā)展起來的一類合 成抗真菌藥，于20世紀(jì)60年代末問世，克霉 唑和咪康唑?yàn)檫@類藥物的先驅(qū)。隨后，大量 的唑類藥物被開發(fā)，不僅可以治療淺表性真 菌感染，而且可以口服治療全身性真菌感染。 唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是分子中有含 有兩個

6、或三個氮原子的一個五元芳香環(huán)。并 通過N1連接到一個側(cè)鏈上，在側(cè)鏈至少含有 一個芳香環(huán)。依據(jù)分子中含有兩個或三個氮 原子，將該類藥物分為咪唑類和三唑類。 其作用機(jī)制是通過競爭性抑制真菌羊毛甾 醇14-去甲基化酶，使羊毛甾醇蓄積，細(xì)胞結(jié) 構(gòu)功能組成成分麥角甾醇的生物合成缺乏，導(dǎo) 致膜通透性和膜上許多酶活性改變，從而抑制 真菌生長。由于人體內(nèi)普遍存在P-450酶系， 該類藥物也可與人體內(nèi)其它P-450酶系的血紅 蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物普遍 存在一定肝腎毒性的重要原因。 克霉唑、咪康唑、益康唑是唑類抗真菌藥物中最 早用于臨床的廣譜抗真菌藥物，對白色念珠菌、曲菌、 新生隱球菌、芽生菌、

7、擬酵母菌等深部真菌和一些表 皮真菌及酵母菌等都有良好的抗菌作用，但這些藥物 只能局部用藥。 酮康唑（ketoconazole）是第一個可口服的咪唑類 抗真菌藥。即可治療皮膚真菌病，又可治療內(nèi)臟真菌 病，既可口服又可外用。但其副作用較大，主要是肝 臟毒性和對激素合成的抑制作用，使其臨床應(yīng)用受到 了限制。 氟康唑 氟康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，體內(nèi)抗真菌活性比酮康唑 強(qiáng)5-20倍，副作用與酮康唑類似，其肝損傷低于酮康唑。 對人和動物的真菌感染均有治療作用，目前市場上有片 劑、膠囊、粉針劑和注射液幾種劑型。該品的體外抗菌 活性明顯低于酮康唑，但該品的體內(nèi)抗菌活性明顯高于 體外作用。該品的作用機(jī)制主要為高度選

8、擇性干擾真菌 的細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜上麥角 固醇的生物合成。 其他抗真菌藥物 烯丙胺類抗真菌藥 與唑類抗真菌藥物的作用機(jī)制不同，烯丙胺類抗 真菌藥為角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑，通過阻止角鯊烯的 環(huán)氧化反應(yīng)影響真菌細(xì)胞膜的合成，從而抑制真菌生 長。對哺乳動物的角鯊烯環(huán)氧化酶作用較低，有良好 的選擇性。 其代表藥物為萘替芬，是1981年發(fā)現(xiàn)第一個上市 的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑，對皮膚真菌（毛癬菌屬、 小孢子菌屬、表皮癬菌屬）有殺菌作用，對馬拉色菌 屬、念珠菌屬及其他酵母菌有抑制作用，對革蘭氏陽 性及陰性菌也具有局部殺菌作用。臨床用于治療淺表 性真菌效果優(yōu)于克霉唑。通過對其結(jié)構(gòu)修飾又

9、相繼得 到抗真菌活性和性質(zhì)更優(yōu)的特比萘芬（terbinafine）和 布替萘芬（butenafine） 阿莫羅芬 原為農(nóng)業(yè)使用的殺菌藥物，它是一種新型的抗真菌藥， 主要抑制次麥角類固醇轉(zhuǎn)化成麥角甾醇所需的還原酶和異 構(gòu)酶，造成次麥角類醇蓄積，麥角類固醇大量減少，導(dǎo)致 胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，從而殺傷真菌。同時阿莫羅芬還造 成異常幾丁質(zhì)沉積導(dǎo)致真菌生長障礙，還抑制NADH氧化 酶和琥珀細(xì)胞色素C還原酶等活性，有極高的體外藥理活 性。它不僅能根治皮膚真菌感染，而且在涂抹指甲后很容 易想指甲擴(kuò)散，并保持長時間的抗真菌作用，為理想的抗 淺表真菌藥物。 硫代氨基甲酸類 其代表藥物為托萘酯（tolnaftat

10、e）,為局 部抗淺表真菌感染藥，用于淺表皮膚真菌感 染，包括體癬、股癬、手足癬、藥斑癬，但 對毛發(fā)部及指甲的真菌感染無效。對其進(jìn)行 結(jié)構(gòu)改造，有托西拉酯（tolciclate）,對皮膚 絲狀菌體有很強(qiáng)的抗菌作用。另一個結(jié)構(gòu)改 造的產(chǎn)物是利拉萘酯（liranaftate）,其抗真菌 譜廣，對包括須發(fā)癬在內(nèi)的皮膚菌具有強(qiáng)大 的抗真菌活性，且口服時不誘導(dǎo)膽固醇的生 物合成。 藥 物 作用及機(jī)制 t1/2 (小時) 適應(yīng)證 不良反應(yīng)與注意事項(xiàng) 兩性霉 素B 氟胞嘧 啶 酮康唑 咪康唑 損傷菌體細(xì)胞 膜通透性。 阻斷核酸合成， 與兩性霉素B 合用有協(xié)同作 用。 抗真菌作用與 灰黃霉素相似， 對多種深部真

11、 菌病有效。 抗真菌作 用與灰黃霉素 相似，對多種 深部真菌病有 效。 24 36 59 2024 深部真菌病首選 藥。 治療念珠菌病、 隱球菌病等真菌 感染。 用于治療多 種淺部真菌病， 療效比灰黃霉素 和兩性霉素B稍 強(qiáng)或相似。 全身用藥治 療不能耐受兩性 霉素B 的深部真 菌感染患者。 腎毒性發(fā)生率高，循環(huán)及 神經(jīng)系統(tǒng)毒性，變態(tài)反應(yīng)， 臨床應(yīng)慎用。 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨 酶升高，偶發(fā)再生障礙性 貧血。 肝損害,干擾內(nèi)分泌系統(tǒng) 功能,影響雄激素、皮質(zhì) 激素等代謝,引起男性乳 房增生、陽痿、精子減少 或缺乏以及女性月經(jīng)不規(guī) 則, 孕婦禁用。 注射過程中能發(fā)生寒戰(zhàn)、 高熱、過敏反應(yīng)與心律不

12、齊、靜脈滴注有心臟驟停 可能。 氟 康 唑 克 霉 唑 伊 曲 康 唑 抗真菌作用 與酮康唑近 似。 破壞真菌細(xì) 胞膜結(jié)構(gòu)。 作用于真菌 細(xì)胞色素P- 450酶系統(tǒng), 使菌體細(xì)胞 膜通透性增 強(qiáng),抗真菌譜 較寬，作用 比酮康唑強(qiáng)。 2734 4.56 20 16 主要用于念珠 菌病和隱球菌病及 AIDS患者口腔咽部 念珠菌病感染。 局部應(yīng)用，治療皮 膚粘膜的霉菌病， 如白念珠菌性粘膜 感染效果更好。 淺部真菌感染,如體 癬、股癬、花斑癬、 甲真菌??；深部真 菌感染，如孢子菌 絲病、系統(tǒng)性念珠 菌病、曲霉病等。 消化系統(tǒng)癥狀，偶見 肝功異常、精神癥狀、 過敏反應(yīng)、剝脫性皮 炎等。 局部應(yīng)用不良反

13、應(yīng)較 少，僅少數(shù)病人可發(fā) 生皮膚瘙癢、蕁麻疹 等過敏反應(yīng)。 不良反應(yīng)較輕，主要 為胃腸不適，腹瀉腹 痛，頭痛、眩暈，皮 膚瘙癢及蕁麻疹等。 少數(shù)患者（3）可 出現(xiàn)暫時性肝功異常。 個別人有性欲減退。 特比 萘芬 制霉 菌素 灰黃 霉素 選擇性抑 制真菌細(xì)胞膜 角鯊烯環(huán)化酶， 從而抑制麥角 固醇合成，可 致真菌死亡， 抗菌譜廣。 對白念珠 菌及隱球菌等 各種真菌均有 抑制作用。 不直接殺 菌，可滲人皮 膚角質(zhì)層并與 角蛋白結(jié)合， 從而阻止癬菌 繼續(xù)深入。 16 口 服 不 吸 收 1 3 14 適用于治療甲癬 及念珠菌甲周炎、 體癬、股癬、疊 瓦癬及皮膚、淋 巴管型孢子絲菌 病，療效高而療 程短。 局部用藥治療皮 膚、口腔及陰道 念珠菌感染和陰 道滴蟲病?？诜?/p>