骨架型緩釋制劑

1、骨架型緩釋制劑提綱概述常用骨架材料骨架型制劑制備技術骨架控釋原理藥物釋放動力學影響藥物釋放的因素一、概述骨架型制劑（matrix preparation）是指藥物和一種或多種惰性骨架材料通過壓制、融合等技術制成的片狀、粒狀、團塊狀或其他形式的制劑，它們在水或生理體液中能夠維持或轉(zhuǎn)變成整體式（monolithic）骨架（matrix）結(jié)構。 一、概述骨架型制劑的類型按骨架材料性質(zhì)：生物溶蝕性、水溶蝕（親水凝膠）、不溶性和離子交換樹脂骨架制劑等。按給藥途徑：口服、腔道用、植入型、口腔用、眼用及透皮用骨架型制劑等。按骨架的結(jié)構：多孔和無孔骨架型制劑。按制劑類型：片劑、顆粒劑、小丸劑、混懸劑、膠囊劑、

2、膜劑、栓劑、植入劑等 一、概述骨架型制劑的應用特點 減少給藥次數(shù) 維持平穩(wěn)的血藥濃度 減少刺激性 制成定位給藥系統(tǒng) 提高某些藥物的生物利用度 二、常用骨架材料不溶性骨架材料 乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸樹脂生物降解骨架材料 硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟親水凝膠骨架材料 羥丙甲纖維素、海藻酸鹽、瓜耳膠、殼聚糖羥丙甲纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)HPMC的化學組成USP名稱羥丙基含量/%甲氧基含量/%商品名HPMC1828233216.520 HPMC22087121924Methocel KHPMC290647.52730Methoce

3、l FHPMC29107122830Methocel E商品名商品名等級外觀，粘度等級外觀，粘度/109PasMethocel E3 Premium優(yōu)級粉狀羥丙甲纖維素，3Methocel E5 Premium優(yōu)級粉狀羥丙甲纖維素，5Methocel E6 Premium優(yōu)級粉狀羥丙甲纖維素，6Methocel E15-LV Premium優(yōu)級粉狀羥丙甲纖維素，15Methocel E50-LV Premium優(yōu)級粉狀羥丙甲纖維素，50Methocel E4 CR Premium特級（控釋用）粉狀羥丙甲纖維素，4000Methocel E10M CR Premium特級（控釋用）粉狀羥丙甲纖維

4、素，10000Methocel K100-LV Premium優(yōu)級粉狀羥丙甲纖維素，100Methocel K100-LV CR Premium特級（控釋用）粉狀羥丙甲纖維素，100Methocel K4M Premium優(yōu)級粉狀羥丙甲纖維素，4000Methocel K4M CR Premium特級（控釋用）粉狀羥丙甲纖維素，4000Methocel K15M Premium優(yōu)級粉狀羥丙甲纖維素，15000Methocel K15M CR Premium特級（控釋用）粉狀羥丙甲纖維素，15000Methocel K100M Premium優(yōu)級粉狀羥丙甲纖維素，100000Methocel K

5、100M CR Premium特級（控釋用）粉狀羥丙甲纖維素，100000瓜耳膠（guar gum）又稱愈創(chuàng)木膠，是由印度、巴基斯坦的干燥地帶栽培的一年生豆科植物瓜耳豆種子的胚乳部分經(jīng)干燥研磨加壓水解后用20%乙醇沉淀，離心分離后經(jīng)干燥、粉碎而制得的一種天然膠 瓜耳膠的組成組成含量/%半乳甘露聚糖7882粗蛋白質(zhì)45粗纖維1.52.0灰分0.50.9醚萃取物0.50.75水分1013鐵微量各種高分子的粘度（1%水溶液）種類粘度/cPas （25）刺槐豆膠100甲基纖維素150西黃蓍膠200角叉膠300羧甲纖維素（高粘度型）1200皂皮膠1500瓜耳膠4200第三節(jié)骨架型制劑制備技術片狀骨架顆粒

6、狀骨架模鑄骨架其它第四節(jié)骨架控釋原理擴散原理 不溶性骨架在遇水后，水向骨架滲透，溶解后藥物通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴散至骨架表面而釋放。藥物的釋放符合Higuchi方程，即釋放量與時間的平方根呈正比。 溶蝕原理 釋藥是外層表面的磨蝕分散溶出過程。 親水凝膠骨架的控釋原理 親水凝膠骨架遇水性介質(zhì)（消化液）后，表面藥物很快溶解，然后在骨架與水性介質(zhì)交界處，由于水合作用形成凝膠，在骨架周圍形成一道稠厚的凝膠屏障，內(nèi)部藥物緩慢擴散至表面而溶于介質(zhì)中。 凝膠層 骨架膨脹與“前沿” 膨脹“前沿”(swelling front)，分隔骨架的玻璃態(tài)區(qū)域和高彈態(tài)區(qū)域；溶蝕“前沿”(erosion front

7、)，分隔骨架與溶出介質(zhì)；擴散“前沿”(diffusion front)，介于膨脹“前沿”和溶蝕“前沿”之間，構成分隔溶解與未溶解藥物的界面。 第五節(jié)藥物釋放動力學Higuchi方程 tcccDAMsst)2(0tKMMtPeppas方程，又稱指數(shù)方程（power law）是綜合擴散和溶蝕作用的半經(jīng)驗方程。 ntktMM不同幾何形狀骨架藥物釋放指數(shù)n及釋放機制薄膜圓柱體球體釋放機理0.50.450.43Fickian擴散0.5n1.00.45n0.890.43n1.0Mt/MtHiguchiZero-orderSigmoidal基于果膠/鈣在體交聯(lián)的“S”釋放024681012020406080

8、100120n=1.20n=1.20n=0.89Percent indomethacin released (%)Time (h) 75/75 (pectin/CaCl2) 75/75 (pectin/NaCl) 75/0 (pectin)Int J Pharm 2006,318:132-138 水飛薊素/GMS緩釋給藥系統(tǒng)CH2OHOCH3OOOOOHOHOHOHCH2OHOCH3OHOOOOHOHOHOHOCH3OHOOOOOHOHOHOHOOOHOHOHOHOHCH2OHOCH3OOOOOHOHOHOHSilybin (SB)Isoilybin (ISB)Silychristin (SC)Silydianin (SD)Taxifolin (TF)Eur J Pharm Biopharm, in press (on line)0102030405002468101214Time (h)Percent released (%)taxifolinsilydianinsilycristinisosilybinsilybin水飛薊素HPMC骨架緩釋片中多組分的釋放基于溶蝕機制的同步釋放組成：GMS、PEG6000（Poloxamer 188)、S